CZ2001933A3 - Použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu při výrobě léčiva pro intraspinální, intratekální nebo epidermální podávání - Google Patents
Použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu při výrobě léčiva pro intraspinální, intratekální nebo epidermální podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001933A3 CZ2001933A3 CZ2001933A CZ2001933A CZ2001933A3 CZ 2001933 A3 CZ2001933 A3 CZ 2001933A3 CZ 2001933 A CZ2001933 A CZ 2001933A CZ 2001933 A CZ2001933 A CZ 2001933A CZ 2001933 A3 CZ2001933 A3 CZ 2001933A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- indan
- ylmethyl
- imidazol
- salt
- administered
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 title description 13
- VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical group Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940124534 adjunct to anesthesia Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 6
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- -1 alkaline earth metal esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 150000000215 1-octanols Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CCC1CC1=CNC=N1 LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940073153 duraclon Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 210000000701 subdural space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu podání 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Předkládaný vynález se týká intraspinálního podání 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan5-olu, jeho enantiomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru k získání analgézie. Intraspinální podání zahrnuje epidurální, intratekální a intrarrhachidiánní podání. Podle toho předkládaný vynález zahrnuje způsob získání analgézie u savce intraspinálním podáním 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Zejména se předkládaný vynález týká intraspinálního podání 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k získání analgézie bez sedativa. Dále se předkládaný vynález způsobu použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jako doplňku k anastézii podáním léčiva intraspinálně. Předkládaný vynález se také týká způsobu léčby savce podáním 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli intraspinálně. Dále se předkládaný vynález týká použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli k přípravě léčiva pro intraspinální podání.
3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol má následující vzorec:
Dosavadní stav techniky
3-(1H-lmidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol je popsán ve WO 97/12874 jako agonist a2-receptoru použitelný při léčbě glaukomu, migrény, průjmu, ischémie, návyku na
9 99 9 9 99 9999 9 9φ ·· · ··· 9 9 9 9
9 9999999 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9· ···· 99 99 999 «·999 chemické látky, úzkosti, zejména předoperativní úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a kognitivních nemocí a rovněž jako sedativní a analgetické činidlo, nazální dekongestant a jako doplněk anestézie. Enterální, topické, a parenterální cesty podání a způsob jejich přípravy jsou popsány ve WO 97/12874.
K získání analgézie jsou pro intraspinální a epidurální podání běžně používané opiáty, zejména morfin. Nicméně podle Eisenach-a J. E. (Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 1005-1010), hlavní faktor limitující použití morfinu intraspinálně spočívá v tom, že při 0,1 až 0,2 % dochází k vážné respirační depresi, která nastává šest až 12 hodin po injekci.
Agonisty a2-receptoru jsou hodnoceny k získání analgézie jejich intratekálním nebo epidurálním podáním. V současné době jediný agonist a2-receptoru, schválený FDA k získání analgézie epidurálním podáním je klonidin (DURACLON®). Podle Latin-a S. a Wallac-e M. („cc2-agonists for analgesia“, Emerging Drugs 1996, kapitola 18, 377-399, Ashley Publications Ltd.) rozpustnost klonidinu v tucích vede při epidurálním podání v podstatnou systémovou absorpci. Tato skutečnost vede k podstatným systémovým vedlejším účinkům, jako je uklidnění a hypotenze. Uvádí se, že činidla s nižší rozpustností lipidu mohou být výhodné. Dále Eisenach J. C. v Exp. Opin. Invest. Drugs 3 (10), 1994, 1005-1010 uvádí, že vývoj injektovatelného léčiva a.2-agonistu by měl být logicky zaměřen na sloučeniny s nízkou lipofilitou. Zvýšení lipofilility je spojeno s rychlejší a širší absorpcí do vaskulatury a redistribucí v těle, což by mohlo u a2-agonistů vést k větší pravděpodobnosti nebo intenzitě sedativních a hemodynamických vedlejších účinků.
Dále, Staats P. S. a Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1977, 367-382) uvádí, že ačkoliv klonidin se demonstruje jako silné analgetické činidlo, klinické použití klonidinu intratekálně je omezeno vedlejšími účinky, zejména hypotenzí a bradykardií.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé objevili, že 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo jeho sůl jsou ideálním činidlem k intraspinálnímu podání savci pro získání analgézie. Podle toho je ·· ···· »· ···· ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · • ···· · · · « předmětem vynálezu poskytnutí metody pro získání analgézie, intraspinálním podáním 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli v množství dostatečném k získání žádaného terapeutického účinku. Přihlašovatelé s překvapením objevili, že 3-(1Himidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl mohou být podány savci intraspinálně k získání analgézie bez vedlejších účinků jako je uklidnění. Toto je překvapující, jelikož 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol má při fyziologickém pH podstatně vyšší lipofilitu ve srovnání s klonidinem. Vzhledem k vyšší lipofilitě lze očekávat, že 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol bude také při intraspinálním podání způsobovat nepříznivé účinky jako klonidin.
Mělo by být uvedeno, že způsob získání analgézie u savců zahrnuje všechny možné stavy, které vyžadují léčbu bolesti, například intraoperativní bolesti; postoperativní bolesti; porodní bolesti; chronické bolesti a neuropatické bolesti; a spastické paraplegie. Dále by mělo být uvedeno, že intraspinální podání zahrnuje epidurální, intratekální (například ve spinálním subarachnoidním nebo subdurálním prostoru) a intrarrhachidiánní podání.
Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobu pro léčení savce podáním 3(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho soli intraspinálně po dobu, která je dostatečná k získání terapeutického účinku.
Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobu použití 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho soli jako doplňku k anestézii.
Dalším předmětem vynálezu je použití 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho soli pro přípravu léčiva pro intraspinální podání.
Dalším předmětem vynálezu je také použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5olu, jeho enantiomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelného esteru nebo jeho soli v intraspinálním podání savci k získání analgézie.
Další předměty a výhody vynálezu budou uvedeny v popisu, který následuje a částečně vyplynou z popisu nebo mohou být získány při praktickém využívání vynálezu. Prostředky a výhody vynálezu budou realizovány a dosaženy prvky a kombinacemi uvedenými v přiložených nárocích.
• · · · • · • · · · · · · ·· · • · · ···· · «« * · · · · · · · «9 • · · · ···«· /| ···· ·· ·· ··· ·· ···
Je třeba vzít v úvahu, obecný a následující podrobný popis jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Stručný popis výkresů
Obrázek 1 ukazuje účinek 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) na analgézii švihnutí ocasem.
Obrázek 2 ukazuje účinek 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) na pohybovou aktivitu.
Přihlašovatelé s překvapením objevili, že 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo jeho sůl jsou účinné k získání analgézie, když jsou podány savci intraspinálně. Zejména bylo nalezeno, že 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo jeho sůl mohou být podány savci intraspinálně k získání selektivní analgézie.
Způsob získání analgézie u savců zahrnuje všechny možné stavy, které vyžadují léčbu bolesti, například intraoperativní bolesti; postoperativní bolesti; porodní bolesti; chronické bolesti, jako jsou bolesti spojené s rakovinou a neuropatické bolesti; a spastické paraplegie.
Přihlašovatelé s překvapením zjistili, že navzdory vyšší lipofilitidě 3-(1 Himidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu ve srovnání s klonidinem při fyziologickém pH, léčivo po intraspinálním podání vykazuje neočekávaně omezenou schopnost procházet krevní mozkovou bariérou nebo do periférie. Vzhledem k vyššímu rozdělovacímu koeficientu, tj. logD, hodnot ve srovnání s klonidinem, dalo by se předpokládat, že 3(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol způsobí při intraspinálním podání nežádoucí vedlejší účinky, obdobně jako klonidin. Na rozdíl od toho, přihlašovatelé objevili, že při intraspinálním podání savci je 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol bezpečnější a životaschopné léčivo než klonidin. Proto například při podání 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-olu intratekálně v analgetické dávce nebylo nalezeno, na rozdíl od klonidinu, u krys uklidnění (viz příklad 2, tabulku 2). Dále, pokud se týká ostatních obecných nežádoucích účinků známých pro a2-agonisty, přihlašovatelé nalezli například zhoršení pohybové koordinace, hypothermie, a inhibice gastrointestinální φ · φ φφφ ·· · φ · · · · φ φ φ φ φ Φ·· • · · · φ φ · φφ • φφφ* φ φ φ · motility byly indukovány intratekálním podáním 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu nebo jeho enantiomerů při vyšších dávkách než je potřeba pro analgézii. Toto je opravdu výjimka ve srovnání s výsledky získanými z odpovídajících testů s klonidinem.
Přihlašovatelé také objevili, že při intraspinálním podání jsou 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol nebo jeho enantiomery selektivně analgetické ve srovnání k ostatním cestám podání. Proto je nutné k dosažení uklidnění podat 3-(1H-imidazol4-ylmethyl)indan-5-ol v přibližně ve stejném množství při subkutánním podání nebo intratekálním podání, ale téměř 142 krát méně je potřeba při intratekálním podání k dosažení analgézie (viz příklad 3, tabulku 3).
Vzhledem k tomu, že 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl jsou selektivně analgetické při intraspinálním podání, jsou velmi užitečné jako doplňky k anestézii. Anestézie je ztráta smyslového vnímání vyplývající z farmakologické deprese nervové funkce, kde došlo ke ztrátě schopnosti vnímat bolest a/nebo ostatních funkcí. Na druhé straně, při analgézii jsou bolestivé stimuly tak mírné, že ačkoliv jsou ještě vnímány, nejsou již bolestivé. Jestliže je léčivo použito jako doplněk k anestézii, je potřeba menší množství anestetika, čímž se vyhneme problémům spojeným s dávkováním. 3-(1Himidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl se mohou podat do páteřního prostoru například injekcí nebo kontinuální infuzí. Přesné množství léčiva, které má být podáno savci intraspinálně nebo epidurálně je závislé na řadě faktorů, které jsou odborníkům známé, jako je typ savce, obecný stav pacienta, stav, který má být léčen a požadovaná doba trvání použití. Dávka pro člověka může být od okolo 30 do 500 pg/pacienta, výhodně okolo 50 až 200 pg/pacienta. Dávka pro menší savce, například psy a kočky může být okolo 1 až 100 pg/pacienta, výhodně 3 až 30 pg/pacienta.
Odborník pozná dávkové formy vhodné v metodách podle vynálezu. Injekce nebo infuze mohou obsahovat jedno nebo více ředidel nebo nosičů.
3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol se může připravit například jak je popsáno ve WO 97/12874. Může se připravit zahříváním míchané směsi 4-(6methoxyindan-1-ylmethyl)-1H-imidazolhydrochloridu (140 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (7 ml) při zpětném toku po dobu 45 minut; reakční směs se ochladí, vlije se do vody a alkalizuje se hydroxidem amonným; produkt se extrahuje do ·· φ φφφ • · · · · ·· · « • · · «· φ · φ · ΦΦ··· φ ·· • «φφφ φφφφ φ • ΦΦΦΦ φφφφ ···· ·· ·· ··· ·· ··· ethylacetátu; ethylacetátová fáze se promyje vodou; následuje sušení síranem sodným a odpaření do sucha. Surový produkt se může převést například na hydrochloridovou sůl v ethylacetátu za použití suché kyseliny chlorovodíkové. Teplota tání hydrochloridové soli je 206 až 208 °C. Další kyselé adiční soli mohou být tvořeny s anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyselé adiční soli vedle chloridů jsou bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, .sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty a askorbáty. Dále, hydroxyskupina může tvořit estery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Typické estery zahrnují nižší alkylestery, jako jsou methyl, ethyl a propylestery.
Vynález bude objasněn následujícími příklady, které mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Experimentální rozdělovači koeficient pro 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (sloučenina A) a klonidin (sloučenina B) se stanoví v třepačce. Hydrochloridové sůl shora uvedených sloučenin se třepe po dobu 90 minut v dělící nálevce při teplotě místnosti se stejnými objemy (1:1, objem/objem) organické fáze (vodou nasycený 1oktanol) a vodným roztokem (0,1 M HCI nebo 67 mM fosfátový pufr pH 7,4), a oddělí se dvě fáze. Stanovení množství zkoumaných sloučenin se provede RP-HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie s reverzní fází). Detekce vlnové délky byla 282 nm pro 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol a 272 nm pro klonidin. Jako mobilní fáze se použije methanol: 15 mM fosfátovému pufru pH 2 v poměru 50:50 (objem/objem).
Rozdělovači koeficient (P) je poměr rovnovážných koncentrací solutu v lipofilním prostředí (1-oktanol) a vody (P = COkt/CvOdy)· Logaritmus rozdělovacího koeficientu (logP) se použije jako lipofilní parametr pro neutrální molekulu. D je rozdělovači koeficient měřený při pH, kde jsou molekuly částečně nebo úplně ionizovány. Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol je lipofilnější než klonidin, zejména při fyziologickém pH (pH 7,4).
9
Tabulka 1
Experimentální rozdělovači koeficient pro 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol (sloučenina A) a klonidin (sloučenina B) . .
| Sloučenina | logD (pH 1) | logD (pH 7,4) |
| A | -0,69 | 1,91 |
| B | -1,02 | 0,73 |
Příklad 2
Analgetické síla 3-(1H-ímidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu a klonidinu se stanoví in vivo u krys po podání vodného roztoku hydrochloridových solí intratekálně (i.t.). V každé skupině bylo testováno 8 krys. V testu na analgézii se podal 3-(1H-imidazol4-ylmethyl)indan-5-ol hydrochlorid v dávkách 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 a 10 pg/zvíře i.t. a klonidin hydrochlorid se podal v dávkách 0,1, 0,3, 1,3, 10 a 30 pg/zvíře i.t. V testu měřícím sedativní účinky se podal 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol hydrochlorid v dávkách 1,3, 10 a 30 pg/zvíře i.t. a klonidin hydrochlorid se podal v dávkách 0,3, 1, 3 a 10 pg/zvíře i.t. Dávky obou sloučenin v testu gastrointestinální motility byly 1, 3, 10, 30 a 10 pg/zvíře i.t. Jako kontrola se použila voda.
Intratekální kateterizace zvířat
Krysy (Sprague-Dawley, B&K, Sollentuna, Švédsko) se anestetizují midazolamovou a fentanyl-fluonasinovou kombinační anestezií a potom se chronicky kateterizují podle metody, kterou popsal Yaksh a Rudy (Physiology &Behaviour 17, 1031-1036, 1976). Krátce, atlanto-okcipitální membrána páteře (přímo pod lebkou) se incizuje. Potom se naplní polyethylenový katétr (PE10 Intramedic, USA) sterilním fyziologickým roztokem a pomalu se natlačí 8 cm do páteřní dutiny. Je známo, že konec katétru se dostane do blízkosti lumbálního rozšíření páteře. Lokace konce katétru se testuje podáním 0,5 mg lidokainu přibližně 3 dny po kateterizaci. Jestliže byly obě zadní nohy paralyzovány, krysa se použije ke zkoušce léčiva.
• 9 9999 99 99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • ···· e 9 · ·
Měření analgetických a ostatních farmakologických aktivit
Analgetická aktivita a ostatní farmakologické účinky (sedativní účinek, zhoršení pohybové koordinace, hypotermický účinek a inhibice.gastrointestinální motility) 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu a klonidinu po intratekálním podání se u krys provádí následovně:
Analgetická účinnost
Analgézie švihnutí ocasem se testuje měřičem analgézie švihnutí ocasem (Ugo Basile, Itálie). Testování analgézie se neprovádí dříve než čtyři dny po kateterizaci. Krysy se vždy nechají navyknout na imobilizační komoru, která se použije v měření analgézie. Ocas krysy byl mimo komoru a umístil se na vyhřívané místo aparatury. Tudíž horký svazek infračervených paprsků zasahoval ocas. Jakmile krysa reagovala přesunula ocas mimo svazek paprsků a měřič analgézie automaticky měřil latenci stáhnutí se ocasu. Měření se vždy třikrát opakuje, aby se minimalizoval účinek možné nespecifické reakce. Vyhřívané místo se pomalu přemísťuje ke konci ocasu, takže svazek paprsků nezasahuje stejné místo v rámci jednoho měření. Maximální latence (přerušení času) se nastaví na 5 vteřin, aby se zabránilo popálení ocasu. Nejprve se měří latence před podáním léčiva a poté se krysám podá Hamiltonovou injekční stříkačkou 10 μί roztoku léčiva. Bezprostředně poté se katétr promyje 10 μΙ sterilního roztoku a konec se utěsní pomocí zapalovače. Analgézie se testuje 30 minut po podání léčiva měřením analgézie švihnutí ocasem, jak je popsáno shora.
Data analgézie švihnutí ocasem jsou představovány jako hodnoty % MPE (% maximálního možného účinku). Latence švihnutí ocasem (průměr ze tří měření) se vypočítají jako hodnoty % MPE následovně:
(latence po podání léčiva - latence před podáním léčiva)/(maximální použitý čas latence před podáním léčiva ) x 100 %
Křivky dávka - odezva jsou zaznamenány v hodnotách % MPE a dávka se zaznamenává na logaritmické škále (viz obr. 1). Hodnoty EDso (dávka indukující 50% ♦ 4 4444 44 ···· *· • 4 · · · 4 · · 4 Φ · · 4 >4 • 4Φ4Φ ΦΦΦΦ maximální účinek) na grafu dávka - odezva se určí pomocí software Graph Pad Prism v. 1.03 (San Diego, USA).
Hodnocení nežádoucího účinku
Účinek na pohybovou koordinaci se měřil na otáčivém šlapacím mlýně pro krysy (Ugo Basile, Itálie). Skládá se čtyř bubnů (průměr 70 mm) oddělených pěti přírubami. Válce se upraví tak, aby se otáčely čtyřikrát za minutu. Tyč se otáčí proti směru krysy, takže krysa musí jít vpřed, aby se udržela na tyči. Krysy se nejprve cvičí, aby zůstaly na tyči alespoň dvě minuty. Jestliže krysa nesplní toto kritérium, nepoužije se ve zkoušce. Vybraná zvířata se kateterizují pro testování účinků léčiv na dobu, po kterou jsou krysy schopné se udržet na válci.
Sedativní účinky (účinky na pohybovou aktivitu) se měří v polypropylenové kleci pro zvířata (38 x 22 x 15 cm) s polypropylenovým průhledným víčkem pomocí Photobeam Activity Systém (PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, USA). Systém se skládá ze 16 oddělených ohrazení spojených s počítačovou kontrolní jednotkou. V každém ohrazení jsou tři svazky paprsků. Ohrazení obklopuje klec ve výší 5 cm. Přerušení paprsků se počítá jako pohybová aktivita.
Účinek na tělesnou teplotu se měří digitálním teploměrem (Ellab, Dánsko) s rektální sondou.
Patnáct minut po injekci léčiva se krysa umístí na rotační aparaturu a měří se čas, kdy spadne. Po rotačním měření se krysa umístí do klece pro měření pohybové aktivity obklopené ohrazeními svazky paprsků a aktivita se měří 10 minut. Ihned po měření pohybové aktivity (přibližně 30 minut po podání) se měří teplota. Účinek 3(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu a klonidinu na pohybovou aktivitu je ukázán jako sloupcový graf na obr. 2. Hodnoty p se počítají pro 10 pg a 30 pg dávky; označuje statistickou významnost p Z 0,05 a „**“ označuje statistickou významnost pZ0,01 (Wilcoxon Signed Rank Test pro kontrolu odezvy). Křivky dávka-odezva se kreslí na logaritmické škále a hodnoty ED50 se z nich určí graficky.
Účinky na gastrointestinální motilitu se měří u jednotlivých zvířat následovně (test na propulzi aktivního uhlí). Krysy (8/skupinu) se nechají bez potravy přes noc a byly vybrány náhodně. 30 minut po podání léčiva se podá perorálně 10% suspenze aktivního uhlí v 0,25% Na-karboxymethylcelulóze žaludeční sondou. Krysy se usmrtí po dalších 30 minutách plynným CO2, jejich žaludek se otevře a jejich střeva se • · · · · · « • · · · · · · · • · · · * « « · opatrně vyjmou. Měří se vzdálenost suspenze aktivního uhlí od vrátníku. Křivka dávka - odezva se vyjádří jako vzdálenost (cm) proti logaritmu použité dávky.
Hodnota ED50 se na grafu dávka - odezva určí pomocí Software Graph Pad Prism v.
1,03 (San Diego, USA).
Výsledky
Výsledky z farmakologických experimentů jsou uvedeny v tabulce 2. Výsledky ukazují, že 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol je klinicky účinný, když se podá intratekálně. Může být pozorováno, že 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol a rovněž klonidin mají po intratekálním podání silný analgetický účinek. S překvapením bylo zjištěno, že 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol indukoval jak suprasinálně (uklidnění, zhoršení pohybové koordinace, hypotermie) nebo periferálně (inhibice gastrointestinální motility) zprostředkované vedlejší účinky pouze po mnohem vyšších dávkách, než jsou dávky potřebné k dostatečné analgézii. Toto je v kontrastu s klonidinem, který indukuje všechny tyto účinky již při dávkách, které jsou v rozsahu dávek pro analgézii.
Tyto výsledky ukazují, že nehledě na vysokou rozpustnost v lipidech (viz hodnoty logD v příkladu 1), 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol má překvapivě omezenou schopnost pohybovat se vzhůru přes krevní mozkovou bariéru do mozku nebo do periférie. S ohledem na tyto výsledky, intraspinální 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol bude mít specifický analgetický účinek bez podstatných supraspinálních nebo periferních vedlejších účinků u lidí nebo jiných savců.
Tabulka 2
Síla analgézie a ostatních in vivo farmakologických účinků intratekálního 3(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) u krysy.
ED5o, g/krysu sloučenina B
Index sloučenina A
| A | Analgézie1} | 0,7 | 6,4 | ||
| B | Uklidnění20 | 30 | 5 | ||
| C | Ztráta pohybové koordinace3) | >30 | >10 | ||
| D | Hypotermie4’ | 10 | 4 | ||
| E | Inhibice Gl motility | 5,7 | 3,5 | ||
| Poměr B/A | 42,9 | 0,8 | |||
| C/A | >42,9 | >1,6 | |||
| D/A | 14,3 | 0,6 | |||
| E/A | 8,1 | 0,5 |
1) test na švihnutí ocasem
2) snížení ve spontánní pohybové aktivitě
3) snížení výkonu na rotační tyčce
4) -1°C v tělesné teplotě
Příklad 3
Analgetická síla a sedativní účinky 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu se zkoušel in vivo u krys po podání vodného roztoku hydrochloridové soli intravenózně nebo subkutánně. Výsledky jsou porovnány s výsledky analgézie a uklidnění získané v příkladu 2.
Analgetická aktivita a sedativní účinek po intravenózním podání (do ocasní vény) a subkutánním podání byly zkoumány metodou popsanou v příkladu 2. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3. Výsledky ukazují, že 3-(1H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol vyžaduje alespoň 14-krát větší dávku při intravenózním podání a alespoň 142-krát větší dávku při subkutánním podání než množství léčiva potřebného při intratekálním podání k dosažení analgetického účinku. Na druhé ♦ · ···· ·· · • « · · · 9 • · · ·9 · 9
9 9 9*· ····· ···· ·<♦· ·♦ ·· ··· «·m straně, nejsou značné rozdíly v množství potřebném k dosažení sedativního účinku při podání subkutánním nebo intratekálním.
Tabulka 3
Síla analgetických a sedativních účinků intravenózního (iv), subkutánního (sc) a intratekálního (it) 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu u krys.
ED50, pk/kg
Index iv scit
A Analgézie >30 >3002,1
B Uklidnění 8090* * odpovídající výsledek pg/krysu z tabulky 2 násobený 3 dává pg/kg
Odborník pozná, že i když jsou popsána specifická provedení předkládaného vynálezu, může být provedena řada modifikací, aniž by došlo k narušení myšlenky a rozsahu vynálezu.
Další provedení vynálezu bude pro odborníka zřejmé z popisů a z praktického využívání vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že popis a příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, který je určen následujícími nároky.
Odkazy, které jsou zde diskutovány jsou uváděny jako celek.
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli pro přípravu léčiva pro intraspinální podání.
- 2. Použití podle nároku 1, kde léčivo je 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol - hydrochlorid.
- 3. Použití podle nároku 1, kde léčivo se podá intratekálně.
- 4. Použití podle nároku 1, kde léčivo se podá epidurálně.
- 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde léčivo se podá člověku v množství od okolo 30 do 500 pg/pacienta.
- 6. Použití podle nároku 5 k získání analgézie.
- 7. Použití podle nároku 5 jako doplňku k anestézii.
- 8. Způsob získání analgézie, .vyznačující se t í m, že se podá intraspinálně savci v případě potřeby, účinné množství 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli.
- 9. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podá 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol - hydrochlorid.
- 10. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podá intratekálně 3- (1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.
- 11. Způsob podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podá epidurálně 3- (1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.
- 12. Způsob podle nároku 8 až 11,vyznačující se t í m, že savec je člověk.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že účinné množství je od okolo 30 do 500 pg/pacienta.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se t í m, že účinné množství je od okolo 50 do 200 pg/pacienta.
- 15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že savec je malý savec.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se t í m, že účinné množství je od okolo 1 do 100 pg/pacienta.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m, že malý savec je pes nebo kočka.
- 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m, že účinné množství je od okolo 3 do 30 pg/pacienta.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se t í m, že malý savec je pes nebo kočka.
- 20. Způsob použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomeru nebo farmaceuticky přijatelného esteru nebo soli jako doplňku analgézie, vyznačující se t í m, že se podá savci v případě potřeby intraspinálně účinné množství léčiva.
- 21. Způsob podle nároku 20, v y z n a č uj í c í se t í m, že se podá 3-(1Himidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol.• Φ φφφφ φ φ φφφφ
- 22. Způsob podle nároku 20, v y z η a č u j ί c ί se t í m, že se 3-(1 H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl podají intratekálně.
- 23. Způsob podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že se 3-(1 H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl podají epidurálně.
- 24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 20 až 23, v y z n a č u j í c í se t í m, že savec je člověk.
- 25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že účinné množství je 30 až 500 pg/pacienta.
- 26. Způsob podle nároku 25, v y z n a č u j í c í se t i m, že účinné množství je 50 až 200 pg/pacienta.
- 27. Způsob léčení savce 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olem, jeho enantiomerem nebo jeho farmaceuticky přijatelným esterem nebo solí, vyznačující se tím, že se léčivo podá savci intraspinálně po dobu, která je dostatečná k získání terapeutického účinku.
- 28. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že savec je člověk.
- 29. Způsob podle nároku 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že se 3-(1 H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl podá intratekálně.
- 30. Způsob podle nároku 27, v y z n a Č u j í c í se t í m, že se 3-(1 H-imidazol-4ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl podá epidurálně.
- 31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 27 až 30, v y z n a č u j í c í se t í m, že se podá 3-(1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol - hydrochlorid.·· ·«·· ·· ····
- 32. Způsob podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že se léčí intraoperativní bolest.
- 33. Způsob podle nároku 31,vyznačující se t í m, že se léčí postoperativní bolest.
- 34. Způsob podle nároku 31,vyznačující se t í m, že se léčí porodní bolest.
- 35. Způsob podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že se léčí chronická bolest.
- 36. Způsob podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že se léčí paraplegie.
44 • ••4 • 4 444· • 4 • 9 • • 4 4 • • 9 • • 4 • 44 4 4 • 4 4 • 4 • · 4 • 4 ·' 4 • • 4 • 4444 ·· 44 ··· • r
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10198698P | 1998-09-28 | 1998-09-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001933A3 true CZ2001933A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ299918B6 CZ299918B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=22287519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010933A CZ299918B6 (cs) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Lécivo pro dosahování analgézie nebo asistenci pri dosahování anestézie u savcu intraspinálním podáváním |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495584B1 (cs) |
| EP (1) | EP1117399B1 (cs) |
| JP (1) | JP4647785B2 (cs) |
| KR (1) | KR100646811B1 (cs) |
| CN (1) | CN1320034A (cs) |
| AT (1) | ATE288753T1 (cs) |
| AU (1) | AU756104B2 (cs) |
| BG (1) | BG105469A (cs) |
| CA (1) | CA2345521C (cs) |
| CZ (1) | CZ299918B6 (cs) |
| DE (1) | DE69923698T2 (cs) |
| DK (1) | DK1117399T3 (cs) |
| EA (1) | EA003216B1 (cs) |
| EE (1) | EE200100193A (cs) |
| ES (1) | ES2237205T3 (cs) |
| HK (1) | HK1039751A1 (cs) |
| HU (1) | HU227634B1 (cs) |
| IL (2) | IL141680A0 (cs) |
| NO (1) | NO330436B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510233A (cs) |
| PL (1) | PL346908A1 (cs) |
| SK (1) | SK3812001A3 (cs) |
| UA (1) | UA61152C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018400A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1196168A2 (en) * | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Orion Corporation | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia |
| FI20022159A0 (fi) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Orion Corp | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI894911A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Farmos Oy | En terapeutiskt vaerdefull foerening. |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
-
1999
- 1999-09-27 KR KR1020017003511A patent/KR100646811B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-27 PL PL99346908A patent/PL346908A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 EA EA200100405A patent/EA003216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 NZ NZ510233A patent/NZ510233A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 US US09/787,886 patent/US6495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 SK SK381-2001A patent/SK3812001A3/sk unknown
- 1999-09-27 DK DK99969677T patent/DK1117399T3/da active
- 1999-09-27 IL IL14168099A patent/IL141680A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-27 DE DE69923698T patent/DE69923698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CN CN99811480A patent/CN1320034A/zh active Pending
- 1999-09-27 EE EEP200100193A patent/EE200100193A/xx unknown
- 1999-09-27 HU HU0103864A patent/HU227634B1/hu unknown
- 1999-09-27 AT AT99969677T patent/ATE288753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 EP EP99969677A patent/EP1117399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 JP JP2000571918A patent/JP4647785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CZ CZ20010933A patent/CZ299918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 AU AU59860/99A patent/AU756104B2/en not_active Expired
- 1999-09-27 WO PCT/FI1999/000793 patent/WO2000018400A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-27 CA CA002345521A patent/CA2345521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 UA UA2001042926A patent/UA61152C2/uk unknown
- 1999-09-27 ES ES99969677T patent/ES2237205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 IL IL141680A patent/IL141680A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 NO NO20011545A patent/NO330436B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BG BG105469A patent/BG105469A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101329.8A patent/HK1039751A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6455537B1 (en) | Methods for treating opiate intolerance | |
| BRPI0716227A2 (pt) | Formulações de composto seco em pó e uso das mesmas | |
| US11166945B2 (en) | Animal treatments | |
| JP2006502190A (ja) | デルタ−オピオイド受容体に選択的なオピエート類似物 | |
| CN106478502B (zh) | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
| US7064204B2 (en) | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use | |
| ES2649492T3 (es) | (S)-pirlindol o sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| JP6832336B2 (ja) | アルコール乱用の治療におけるγ−ヒドロキシ酪酸の選択されたアミドおよびその使用 | |
| ES2649491T3 (es) | (R)-pirlindol y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| CN107011313B (zh) | 取代桂皮酰胺衍生物在制备抗焦虑药物中的应用 | |
| JP2014505113A (ja) | 末梢作用性μオピオイドアンタゴニスト | |
| CZ2001933A3 (cs) | Použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu při výrobě léčiva pro intraspinální, intratekální nebo epidermální podávání | |
| WO2017218518A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for treatment of pain | |
| CN102993186B (zh) | 一种新型的哌嗪衍生物 | |
| MXPA01003201A (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| BR112021004661A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para tratamento de dor neuropática e/ou prurido, e, uso do composto | |
| RU2812294C2 (ru) | Фармацевтические композиции Тиохроменола на основе гексагидро-гетероциклического соединения, обладающие анальгезирующим действием, и методы их использования у домашних и сельскохозяйственных животных | |
| WO2001000192A2 (en) | Method of administering an imidazole derivative to obtain analgesia | |
| JPH06271578A (ja) | 鎮痛剤ナルブフィン前薬の誘導体 | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм | |
| JPWO2007043518A1 (ja) | 嘔気および／または嘔吐治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190927 |