UA61152C2 - Drug for intraspinal administration comprising 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol, method for obtaining analgesia, method for treatment of mammals (variants) - Google Patents
Drug for intraspinal administration comprising 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol, method for obtaining analgesia, method for treatment of mammals (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA61152C2 UA61152C2 UA2001042926A UA2001042926A UA61152C2 UA 61152 C2 UA61152 C2 UA 61152C2 UA 2001042926 A UA2001042926 A UA 2001042926A UA 2001042926 A UA2001042926 A UA 2001042926A UA 61152 C2 UA61152 C2 UA 61152C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- indan
- ylmethyl
- imidazol
- analgesia
- drug
- Prior art date
Links
- VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 37
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 title abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 12
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 6
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 19
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 13
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical class C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124534 adjunct to anesthesia Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002817 coal dust Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N indan-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCCC2=C1 PEHSSTUGJUBZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 210000000701 subdural space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
вимагають лікування болю, наприклад, безпосередньо операційний біль; післяопераційний біль; родовий біль; хронічний біль, такий як біль, що відноситься до рака, та невропатичний біль; і спастична параплегія.
Крім того, потрібно зазначити, що інтраспінальне введення передбачає включення епідурального, підоболонкового (тобто у спінальний, субарахноїдальний або субдуральний простір) та інтрарахідіального введення.
Метою даного винаходу є також забезпечення способу лікування ссавця веденням 3-(1Н-імідазол-4- ілметил)індан-5-олу, його енантіомеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі інтраспінально протягом часу, досіаіньйіо для досягнення терапевтичної дії.
Аспектом даного винаходу є також пропозиція способу застосування 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5- олу, його енантіомеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі інтраспінально як допоміжного засобу для анестезії.
Наступний аспект винаходу відноситься до застосування 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу, його енантіомеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі при виготовленні лікарського засобу для інтраспінального введення.
У ще одному аспекті винахід відноситься до застосування 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу, його енантіомеру або його фармацевтично прийнятного складного ефіру або солі при інтраспінальному введенні ссавцеві для індукування аналгезії
Додаткові цілі та переваги винаходу будуть викладені частково в описі, який слідує за цим, і частково будуть очевидні з опису або можуть бути вивчені при практичному використанні винаходу. Цілі та переваги винаходу можуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою елементів та комбінацій, зокрема наведених у прикладеній формулі внаходу. Повинно бути зрозуміло, що як попередній загальний опис, так і подальший докладний опис, є тільки зразковими та пояснювальними і не є обмежувальними для винаходу, як заявлено.
Короткий опис креслень
На фігурі 1 показаний вплив 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)-індан-5-олу (сполука А) та клонідину (сполука В) на аналгезію при точковому ударі по хвосту.
На фігурі 2 показаний вплив 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)-індан-5-олу (сполука А) та клонідину (сполука В) на рухову активність.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Несподівано було виявлено, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол, його енантіомер або його фармацевтично прийнятний складний ефір або сіль ефективна для індукування аналгезії при введенні інтраспінально ссавцеві. Зокрема, було виявлено, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол, його енантіомер або його фармацевтичне прийнятний складний ефір або сіль можна ввести інтраспінально ссавцеві для досягнення селективної аналгезії.
Спосіб досягнення аналгезії у ссавця включає всі потенційні умови, які вимагають лікування болю, наприклад, безпосередньо операційний біль; післяопераційний біль; родовий біль; хронічний біль, такий як біль, що відноситься до рака та невропаїичийи біль; і спастична параплегія.
Було також несподівано виявлено, що незважаючи на значно більш високу ліпофільність 3-(1Н- імідазол-4-ілметил)індан-5-олу у порівнянні з клонідином при фізіологічному значенні рН, даний лікарський засіб, мабуть, має несподівано обмежену здатність рухатися через гематоенцефалічний бар'єр або у напрямку до периферії після введення інтраспінально. Унаслідок більш високих величин коефіцієнта розподілу, тобто Іодо, у порівнянні з клонідином, можна було б чекати, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5- ол може викликати системну побічну дію при введенні інтраспінально, як це буває у разі введення клонідину. У протилежність цьому, було виявлено, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол безпечний та є більш «життєздатним» лікарським способом ніж клонідин, для того, щоб вводити його ссавцеві інтраспінально. Відповідно до цього, було виявлено, що, наприклад, введення 3-(1Н-імідазол-4- ілметил)індан-5-олу підоболонковим способом при аналгезуючій дозі не індукує седативний ефект у пацюка, як це робить клонідин (див. приклад 2, таблицю 2). Крім того, що стосується інших звичайних побічних дій, відомих для а2-агоністів, було виявлено, що, наприклад, ослаблення рухомого узгодженого руху, гіпотермія та інгібування скорочувальної здатності шлунково-кишкового тракту були індуковані підоболонковим введеннями 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу або його енантіомеру при значно більш високій дозі, ніж необхідно для аналгезії. Це дійсно є незвичайним при порівнянні з результатами, отриманими з відповідних випробувань з клонідином.
Було виявлено також, що інтраспінально введений 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол або його енантіомер є селективним аналгезуючим засобом у порівнянні з іншими шляхами введення. Відповідно до цього, 3-(1Н-імідазол-4-ілмегил)індан-5-ол необхідний приблизно в однаковій кількості при введенні підшкірним або підоболонковим способами для досягнення седативного ефекту, але, його необхідно, щонайменше, у 142 рази менше при введенні підоболонковим способом для досягнення аналгезії (див. приклад 3, таблиця 3).
Оскільки 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол, його енантіомер або фармацевтичтю прийнятний складний ефір або сіль, є також селективним аналгезуючим засобом при введенні інтраспінально, він дуже корисний як допоміжний засіб для анестезії. Анестезія являє собою втрату чутливості, що є результатом фармакологічної депресії нервової функції, де втрачається здатність відчувати біль і/або здійснювати інші функції. З іншого боку, при аналгезії болючі стимули так стримуються, що. хоча все ж відчуваються вони більше не є болючими. Коли даний лікарський засіб використовують як допоміжний засіб для анестезії, потрібно менше анестезії, Її можна уникнути можливого виникнення проблем дозування. 3-(1Н-Імідазол-4- ілметил)індан-5-ол, його енантіомер або його фармацевтичне прийнятний складний ефір або сіль можна вводити у спінальний простір, наприклад, шляхом ін'єкції або безперервної інфузії. Точна кількість лікарського засобу, яку треба ввести ссавцеві інтраспінально або епідурально, залежить від різних факторів, відомих фахівцеві у даній області, таких як тип ссавця, загальний стан пацієнта, стан, що підлягає лікуванню, необхідна тривалість застосування та ін. Доза для людини може складати приблизно від 30 до 5б0Омкг/пацієнта, переважно, приблизно 50-200мкг/пацієнта. Доза для менших ссавців, наприклад, собак та кішок, може бути приблизно 1-100мкг/пацієнта, переважно, 3-ЗОмкг/пацієнта.
Фахівцеві у даній області повинні бути відомі лікарські форми, відповідні для способу даного винаходу.
Ін'єкції або інфузії можуть містити один або декілька розріджувачів або носіїв. 3-(1Н-Імідазол-4-ілметил)індан-5-ол можна отримати, наприклад, як описано у УЮ 97/12874. Відповідно до цього, його можна отримати нагріванням суміші гідрохлориду. що перемішується 4-(6б-метоксиіндан-1- ілметил)-1Н-імідазолу (140мг) та 4895 бромисто-водневої кислоти (7мл) при кип'ячет-тні із зворотним холодильником протягом 45 хвилин: охолоджуванням реакційної суміші; вилиттям реакційної суміші у воду та підлуженням й розчином гідроксиду амонію; екстракцією продукту в етилацетат; промиванням фази етилацетату водою; сушкою її сульфатом натрію та, нарешті, упарюванням досуху. Сирий продукт можна перетворити, наприклад, в його гідрохлоридну сіль в етилацетаті з використанням сухої хлористоводневої кислоти. Точка плавлення гідрохлоридної солі 206-208"С. Можна отримати інші кислотно-адитивні солі з неорганічними та органічними кислотами. Типовими кислотно-адитивними солями, крім хлоридів, є броміди, сульфати, нітрат, фосфати, сульфонати, форміати, тартрати, малеати, цитрати, бензоати, саліцилати та аскорбати. Крім того, гідроксигрупа може утворювати складні ефіри та солі з лужними та лужноземельними металами. Типовий складний ефір включає нижчі алкілові ефіри, такі як метиловий, етиловий та пропіловий ефір.
Даний винахід буде далі пояснений за допомогою наступних прикладів, які призначаються виключно для ілюстрації винаходу.
Приклад 1
Експериментальний коефіцієнт розподілу для 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу (сполука А) та клонідину (сполука В) визначали способом різкого струшування. Гідрохлоридні солі вищезгаданих сполук струшували проїяюм 90 хвилин у ділильній воронці при кімнатній температурі з рівними об'ємами (1:21, об./06.) органічної фази (насичений водою 1-октанол) та водного розчину (0,1М НСІ або 67мМ фосфатного буфера, рН 7,4), що розділяються на дві фази. Визначення кількостей сполук, які вивчаються, проводили способом ОФ-ВЕРХ (високо-ефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою). Довжина хвилі детектування була 282нм для 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу та 272нм для клонідину. Як рухому фазу використали суміш метанол: -15ММ фосфатний буфер з рН 2, при відношенні 50:50 (об./об.).
Коефіцієнт розподілу (Р) є відношенням рівноважних концентрацій розчиненої речовини у ліпофільному навколишньому середовищі (1-октанолі) та воді (Р - Сокг//Свода). Логарифм коефіцієнта розподілу (ІсдР) використовують як параметр ліпофільності для нейтральної молекули. О являє собою коефіцієнт розподілу, виміряний при рН, коли молекули частково або повністю іонізовані. Результати, які надані у таблиці 1, показують, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5--ол більше ліпофілен, ніж клонідин, особливо при фізіологічному значенні рН (рн 7,4).
Таблиця 1
Експериментальні коефіцієнти розподілу для 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу (сполука А) та клонідину (сполука В) при рН 1 тарн 7,4
А 0691111111111111т шипшини шинншсснишнн ших: пиши
Приклад 2
Аналгезуючу ефективність 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)-індан-5-олу та клонідину випробовували іп мімо на пацюках після введення водних розчинів гідрохлоридних солей вказаних лікарських засобів підоболонковим способом (і.). У кожній випробуваній групі було по 8 пацюків. Гідрохлорид 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5- олу вводили у дозуванні 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 та 1Омкг/тварина ії. та гідрохлорид клонідину вводили у дозуванні 0,1, 0,3, 1,3, 10 та ЗОмкг/тварина ії. у випробуваннях на аналгезію. У випробуванні, яке вимірює седативну дію, гідрохлорид 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу вводили у дозуванні 1,3, 10 та 30 мкг/тварина. і.ї. і гідрохлорид клонідину вводили у дозуванні 0,3, 1, З та 1О0мкг/тварина ії. Дози обох сполук, введених у випробуваннях скорочувальної здатності шлунково-кишкового тракту, становили 1, 3, 10, 30 та 10Омкг/тварина і. Воду використали як контроль.
Підоболонкова катетеризація тварин
Пацюків (Зргадие-Оамеу, ВЯК, БоПепішпа, бмедеп) анестезували мідазоламом та комбінаційною анестезією фентаніл-флуанізон і потім постійно катетеризували за способом, описаним Макзп апа Виду (Рпузіоіоду 5 Вепаміоцг 17, 1031-1036, 1976). Кажучи стисло, розтинали атлантопотилочну оболонку хребта (безпосередньо нижче черепу). Поліетиленовий катетер (РЕ10 Іпіга-тедіс, ОБА), заповнений стерильним фізіологічним розчином, обережно і повільно проштовхували на відстань 8см у порожнину хребта. Відомо, що кінець катетера досягає безпосередньої близькості поперекового потовщення хребта. Положення кінця катетера перевіряли введенням 0,5мг лідокаїну приблизно через З дні після катетеризації. Якщо обидві задні лапи и»ли паралізовані, пацюка використали для випробування даного лікарського засобу.
Вимірювання аналгезуючої та іншої фармакологічної активності
Аналгезуюча та інша фармакологічна активність (седативний ефект, ослаблення рухової координації), гіпотермічна дія та інгібування моторики шлунково-кишковою тракту) 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу та клонідину після підоболонкового введення вивчали на пацюках таким чином:
Аналгезуюча активність
Аналгезію при точковому ударі по хвосту досліджували приладом для вимірювання аналгезії при точковому ударі по хвосту (до Вавіїє, Маму). Випробування на аналгезію проводили не раніше, ніж через чотири дні після катетеризації. Пацюків завжди витримувяли для звикання у камерах знерухомлювання. які використовували у вимірюваннях аналгезії. Хвіст пацюка був виведений за межі камери і його вміщували на точку нагріву апаратури. Таким чином, гарячий інфрачервоний промінь повинен «ударити» по хвосту. Коли пацюк реагував і висмикувала хвіст від променя, прилад для вимірювання аналгезії автоматично вимірював затримку висмикування хвоста. Вимірювання «удару» по хвосту завжди повторювали три рази, один за одним, щоб знизити ефект можливої неспецифічної реакції. Точку нагріву хвоста просували повільно у напрямку до кінця хвоста, так щоб промінь не нагрівав ту ж саму площу хвоста у межах одного вимірювання. Максимальна затримка (границя часу) була встановлена до 5 секунд, щоб запобігти опіку хвоста. Спочатку вимірювали час затримки реакції хвоста на вплив променя до введення лікарського засобу і потім пацюкам вводили 1О0мкл розчин) лікарського засобу шприцом Гамільтона. Безпосередньо після того, як катетер був промитий 10 мкл стерильного фізіологічного розчину, кінець був герметизованим запальничкою. Аналгезію тестували через 30 хвилин після введення лікарського засобу шляхом вимірювання аналгезії при «ударі» по хвосту, як описано вище.
Дані аналгезії при точковому ударі по хвосту були представлені у вигляді величин 9МРЕ (90 максимального можливого впливу). Затримки при точковому «ударі» по хвосту (середнє значення трьох вимірювань) були обчислені як величини 9МРЕ таким чином: (затримка після введення лікарського засобу - затримка до введення лікарського засобу)/ (час відключення - затримка до введення лікарського засобу) х 10095. Криві залежності доза-відповідна реакція були побудовані на основі величин 90МРЕ. і дози були показані на логарифмічній шкалі (див. фігуру 1). Величини ЕбСзо (доза, яка індукує 5095 максимальної дії) графіків доза-відповідна реакція були визначені за допомогою програмного забезпечення Старі Рай Ріїзт м. 1.03 (Зап Оієдо, О5А).
Оцінка побічного ефекту
Вплив на рухому узгоджену дію оцінювали на випробувальному стенді з обертовим ступінчастим валиком для пацюків (до Вавіїє, Пам). Він складається з чотирьох барабанів (діаметр 7Омм), розділених п'ятьма фланцями. Швидкість обертання барабан і и регулювали до 4 обертів за хвилину. Валик обертали проти напрямку руху пацюка, тому він повинен був рухатися вперед, щоб залишитися на валику. Пацюків спочатку тренували, щоб вони залишалися на валику протягом, щонайменше, двох хвилин. Якщо пацюк був не здатний задовольняти цьому критерію, його не використовували у дайом) дослідженні. Вибраних тварин катетеризували для випробування впливу лікарських засобів на час, протягом якого вони були здатні залишатися на барабані.
Седативний ефект (дії на моторну активність) вимірювали у поліпропіленовій клітці (38 х 22 х 15 см) для тварин з прозорою поліпропіленового кришкою за допомогою системи активності з фотопромінем (РАБ,
Саде Наск, бап Оієдо Іпзігитепієх, Запубієдо, ОА). Система складається з 16 окремих порожнин (відділень), сполучених з контрольним блоком комп'ютера. У кожному відділенні було три фотопроменя,
Відділення оточували клітку на висоті 5 см. Переривання променів підраховували як рухову активність.
Вплив температури тіла вимірювали пальчиковим термометром (ЕїІар, Оептаїк) з ректальним зондом.
Через п'ятнадцять хвилин після ін'єкції лікарського засобу пацюка вміщували на прилад з обертовим валиком та вимірювали час падіння. Після вимірювання на обертовому валику пацюка вміщували у клітку для вимірювання рухова активності, оточену відділеннями з фотопроменями, і вказану активність вимірювали протягом 10 хвилин. Відразу після вимірювання рухова активність (тобто приблизно через ЗОхв. після введення) вимірювали внутрішню температуру. Вплив 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу та клонідину на рухову активність показано у вигляді гістограми на фігурі 2. Величини р обчислювали для доз 10мкг та ЗОмкг, «"» означає статистичну значущість р « 0,05 і «7» означає статистичну значущість р «0,01 у ранговому критерії знаків Уїлкоксона для контрольної відповідної реакції. Криві залежності доза-відповідна реакція були побудовані на логарифмічній шкалі і з них були графічно визначені величини ЕЮзо.
Впливи на моторику шлунково-кишкового тракту вимірювали у окремих тварин таким чином (випробування на пропульсію вугільний пил). Пацюків (8/групу) фіксували на ніч та розподіляли. у випадковому порядку відповідно до плану на латинському квадраті. Через 30 хвилин після введення лікарських засобів перорально через шлунковий зонд вводили 1095 суспензію вугілля у 2595 Ма- карбоксиметилцелюлозі. Пацюків умертвляли після додаткових 30 хвилин при допомозі газоподібного СО», їх шлунки розкривали і обережно витягували їх кишечники. Вимірювали відстань суспензії вугілля від пілоруса у кишечнику. Криві залежності доза-відповідна реакція будували на основі даних відстані (см) і доза була на логарифмічній шкалі. Величину ЕОзо графіка доза-відповідна реакція визначали за допомогою програмного забезпечення Старі Рай Р'ізт у. 1.03 (Зап Оієдо, О5А).
Результати
Результати цих фармакологічних експериментів наводяться у таблиці 2. Вони показують, що 3-(1Н- імідазол-4-ілметил)індан-5-ол клінічне ефективний при введенні підоболонковим способом. Можна було бачити, що 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол, так само як клонідин мав сильну аналгезуючу дію після підоболонкового введення. Несподіваним був той факт, що3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол індукував як надостно (седативна дія, ослаблення рухової координації, гіпотермія), так і перифернчтю (інгібування моторики шлунково-кишечного тракту) медіїровані побічні дії тільки після значно більш високих доз, ніж необхідні для індукування значної аналгезії. Це явите відзначається у протилежність клонідину, який індукував всі ці дії вже при діапазоні аналізуючих доз.
Ці результати показують, що незважаючи на свою високу ліпідну розчинність, у порівнянні з клонідином (див. величини ІодО у прикладі 1), 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол має несподівано обмежену здатність рухатися вгору через гематоенцефалічний бар'єр до головного мозку або до периферії. На основі цих результатів інтраспінальний 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-ол повинен мати специфічну аналгезуючу дію без значної надостної або периферичної побічної дії у людини та іншого ссавця.
Таблиця 2
Потенція аналгезуючих та інших Іп мімо фармакологічних дій підоболонкового 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу (сполука А) та клонідину (сполука В) у пацюка
Індекс ЕОзо, мкг/лпацюка
Сполука А Сполука В
А Аналгезія") 0,7 6,4 в Седативний зффект?) к.е) 5 (о; Втрата рухової координації) »30 »10 р Гіпотермія? 10 4
Е Інгіб.моторики шлунково-кишкового тракту 5,7 3,5
А/В 42,9 0/8
С/А »42,9 »1,6
Відношення БО/А 14,3 0,6
Е/А 8,1 0,5 1) випробування на точковий удар по хвосту 2) зниження у спонтанній руховій активності 3) зниження у проведенні експерименту на обертовому валику 4) -126 в температурі тіла.
Приклад З
Аналгезуючі активності та седативні ефекти 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу випробовували іп мімо на опацюках опісля введення водного розчину гідрохлоридної солі даного лікарського засобу внутрішньовенно та підшкірно. Ці результати порівнюють з результатами аналгезії та седативного ефекту, отриманими у прикладі 2.
Аналгезуючу активність та седативний ефект після внутрішньовенного (у вену хвоста) та підшкірного введення вивчали у відповідності зі способами, описаними у прикладі 2. Результати наводяться у таблиці 3.
Вони показують, що необхідна доза 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу, щонайменше, у 14 разів більше при введенні внутрішньовенно та, щонайменше, у 142 рази більше при введенні підшкірне, ніж кількість даного лікарського засобу, необхідна при введенні підоболонковим способом для досягнення аналізуючої активності. З іншого боку, не існує великої різниці у кількостях, необхідних для індукування седативного ефекту при введенні підшкірним або підоболонковим способом.
Таблиця З
Потенція аналгезуючих та седативних ефектів 3-(1Н-імідазол-4-ілметил)індан-5-олу у пацюка при внутрішньовенному (і.м.), підшкірному (5.с.) та підобо.юпкивиму введенні (І. ї.)
Індекс ЕОзо, мкг/лпацюка ім. 5.6. не
А Аналгезія 230 »З00 217 в Седативний ефект 80 90" х Відповідний результат мкг/пацюка з таблиці 2, помножений на З для отримання мкг/кг.
Фахівцям у даній області повинно бути зрозуміло, що хоча були показані і описані певні варіанти здійснення винаходу, різні, модифікації та зміна можуть бути зроблені без відхилення від суті та обсягу даного винаходу.
Інші варіанти здійснення винаходу будуть очевидні фахівцям у даній області на основі опису та практичного використання описаного тут винаходу. Припускається, що опис та приклади повинні розглядатися тільки як ілюстративні, причому дійсний обсяг та суть даного винаходу визначаються наступною формулою винаходу.
Посилання, обговорені тут, зокрема вводяться в опис як посилання у всій їх повноті.
100 -0- Сполука А ж, З -4-- Сполука В ра «ї - бо її
Е
В 40 і
В що 20 -29 0 0.03 ЩДЩщ0 0.3 1 З 10 Зо
Доза (мкг/пацюка, і.) І
Фіг.
; 3 й
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10198698P | 1998-09-28 | 1998-09-28 | |
| PCT/FI1999/000793 WO2000018400A1 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61152C2 true UA61152C2 (en) | 2003-11-17 |
Family
ID=22287519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001042926A UA61152C2 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Drug for intraspinal administration comprising 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol, method for obtaining analgesia, method for treatment of mammals (variants) |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495584B1 (uk) |
| EP (1) | EP1117399B1 (uk) |
| JP (1) | JP4647785B2 (uk) |
| KR (1) | KR100646811B1 (uk) |
| CN (1) | CN1320034A (uk) |
| AT (1) | ATE288753T1 (uk) |
| AU (1) | AU756104B2 (uk) |
| BG (1) | BG105469A (uk) |
| CA (1) | CA2345521C (uk) |
| CZ (1) | CZ299918B6 (uk) |
| DE (1) | DE69923698T2 (uk) |
| DK (1) | DK1117399T3 (uk) |
| EA (1) | EA003216B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100193A (uk) |
| ES (1) | ES2237205T3 (uk) |
| HK (1) | HK1039751A1 (uk) |
| HU (1) | HU227634B1 (uk) |
| IL (2) | IL141680A0 (uk) |
| NO (1) | NO330436B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ510233A (uk) |
| PL (1) | PL346908A1 (uk) |
| SK (1) | SK3812001A3 (uk) |
| UA (1) | UA61152C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000018400A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1196168A2 (en) * | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Orion Corporation | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia |
| FI20022159A0 (fi) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Orion Corp | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI894911A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Farmos Oy | En terapeutiskt vaerdefull foerening. |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
-
1999
- 1999-09-27 KR KR1020017003511A patent/KR100646811B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-27 PL PL99346908A patent/PL346908A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 EA EA200100405A patent/EA003216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 NZ NZ510233A patent/NZ510233A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 US US09/787,886 patent/US6495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 SK SK381-2001A patent/SK3812001A3/sk unknown
- 1999-09-27 DK DK99969677T patent/DK1117399T3/da active
- 1999-09-27 IL IL14168099A patent/IL141680A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-27 DE DE69923698T patent/DE69923698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CN CN99811480A patent/CN1320034A/zh active Pending
- 1999-09-27 EE EEP200100193A patent/EE200100193A/xx unknown
- 1999-09-27 HU HU0103864A patent/HU227634B1/hu unknown
- 1999-09-27 AT AT99969677T patent/ATE288753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 EP EP99969677A patent/EP1117399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 JP JP2000571918A patent/JP4647785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CZ CZ20010933A patent/CZ299918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 AU AU59860/99A patent/AU756104B2/en not_active Expired
- 1999-09-27 WO PCT/FI1999/000793 patent/WO2000018400A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-27 CA CA002345521A patent/CA2345521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 UA UA2001042926A patent/UA61152C2/uk unknown
- 1999-09-27 ES ES99969677T patent/ES2237205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 IL IL141680A patent/IL141680A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 NO NO20011545A patent/NO330436B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BG BG105469A patent/BG105469A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101329.8A patent/HK1039751A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Morimoto et al. | Possible involvement of prostaglandins in psychological stress‐induced responses in rats. | |
| Gustafsson et al. | Extradural and parenteral morphine: kinetics and effects in postoperative pain. A controlled clinical study | |
| KR20100105841A (ko) | 니코틴 작용제를 포함하는 조성물 및 이를 이용한 방법 | |
| Weiss et al. | Phase I and clinical pharmacology study of intravenous flavone acetic acid (NSC 347512) | |
| Mathias et al. | Migrating action potential complex of cholera: a possible prostaglandin-induced response. | |
| Amato | Advantage of a micronized flavonoidic fraction (Daflon 500 mg) in comparison with a nonmicronized diosmin. | |
| Letcher | Intracelomic use of tricaine methanesulfonate for anesthesia of bullfrogs (Rana catesbeiana) and leopard frogs (Rana pipiens) | |
| Dohoo et al. | Pharmacokinetics of oral morphine sulfate in dogs: a comparison of sustained release and conventional formulations. | |
| Ferreira et al. | Proceedings: Potentiation by prostaglandins of the nociceptive activity of bradykinin in the dog knee joint. | |
| UA61152C2 (en) | Drug for intraspinal administration comprising 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol, method for obtaining analgesia, method for treatment of mammals (variants) | |
| Kalman et al. | Mepivacaine as an intravenous regional block interferes with reactive hyperemia and decreases steady-state blood flow | |
| US20100190860A1 (en) | Methods for selectively enhancing antinociceptive potency of local anesthetics | |
| Van Hoogmoed et al. | In vitro evaluation of the effect of the opioid antagonist N‐methylnaltrexone on motility of the equine jejunum and pelvic flexure | |
| JPH0651669B2 (ja) | 抗炎症及び鎮痛活性を有する化合物及び組成物 | |
| JP2000026313A (ja) | 消化管運動抑制剤 | |
| MXPA01003201A (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| RU2812294C2 (ru) | Фармацевтические композиции Тиохроменола на основе гексагидро-гетероциклического соединения, обладающие анальгезирующим действием, и методы их использования у домашних и сельскохозяйственных животных | |
| WO2001000192A2 (en) | Method of administering an imidazole derivative to obtain analgesia | |
| EP1104408A2 (en) | Drug targeting | |
| ES2289494T3 (es) | Utilizacion de derivados de piridin-2-il-metilamina para el tratamiento de los sintomas del dolor cronico de origen neuropatico o psicogeno. | |
| JP2017114816A (ja) | 止痒剤 | |
| JP2000514064A (ja) | 敗血症誘導性急性腎不全および腎血管収縮ならびにカテコールアミン誘導性腎および腸管膜血管収縮の治療 | |
| WO2021204751A1 (en) | Pharmaceutical combination for the treatment of liver diseases | |
| CN113015524A (zh) | 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途 | |
| EA041905B1 (ru) | Применение ингибиторов il-8 в лечении и/или профилактике интерстициального цистита/синдрома раздраженного мочевого пузыря и/или сверхактивного мочевого пузыря |