CN1320034A - 3－(1h－咪唑－4－基甲基)－二氢化茚－5－醇在制备用于脊柱内、鞘内或硬膜外给药的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过向哺乳动物脊柱内施用3－(1H－咪唑－4－基甲基)－二氢化茚－5－醇、其对映异构体或其可药用酯或盐、以获得镇痛作用的方法。3－(1H－咪唑－4－基甲基)－二氢化茚－5－醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在哺乳动物中可脊柱内给药,获得镇痛作用而无副作用例如镇静。本发明还涉及通过脊柱内给药利用该药物作为镇痛附加药物的方法。
Description
发明背景
本发明涉及施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐的新方法。相应地，本发明涉及一种脊柱内(intraspinal)给药达到镇痛目的的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐。所述脊柱内给药包括硬膜外、鞘内和脊柱内(intrarrhachidian)给药。因此，本发明涉及一种在哺乳动物中获得镇痛作用的方法，该方法通过脊柱内施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐而实施。特别是，本发明涉及一种脊柱内给药、获得镇痛而无镇静作用的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐。此外，本发明涉及一种通过脊柱内给药、利用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐作为镇痛的附加药物的方法。本发明还涉及一种通过脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐来治疗哺乳动物的方法。此外，本发明涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内施用的药物中的应用。
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇具有下式：
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在WO97/12874中被描述为是一种α2-受体激动剂，适用于高血压、青光眼、偏头痛、腹泻、局部缺血、对化学物质的成瘾性、焦虑(尤其是术前焦虑)和不同的神经病学、肌骨胳、精神病学和认识力病症的治疗；并且是镇静剂和镇痛剂，鼻内减充血剂；而且可作为镇痛的附加药物。在WO97/12874中探讨了该化合物的肠内、局部和非肠道途径给药和制备方法。
阿片类，尤其是吗啡通常用于脊柱内和硬膜外给药，以产生镇痛作用。然而，根据Eisenach J.E.(《药物的实验、推测和研究》(Exp.Opin.Invest.Drug)3(10),1994,1005-1010)所述主要的限制脊柱内使用吗啡的因素是在注射后6-12小时内存在0.1至0.2％严重呼吸窘迫的发生率。
经鞘内或硬膜外给药α2-受体激动剂可获得镇痛作用。同时，唯一一种被FDA批准通过硬膜外给药可获得镇痛作用的α2-受体激动剂是可乐定(DURACLON)。根据Laitin S.&Wallac M.(“镇痛用α2-受体激动剂”，《新药》(Emerging Durgs)1996,18章，377-399,Ashley出版有限公司)所述，当硬膜外给药时，可乐定的脂溶性导致明显的全身性吸收。这会引起严重的全身副作用，例如镇静和低血压。据建议，适宜采用具有低脂溶性的药物。另外，Eisenach J.c.在《药物的实验、推测和研究》3(10),1994,1005-1010中认为，可注射的α2-受体激动剂药物的开发在逻辑上应集中在低脂溶性的化合物。增高脂溶性与更加快速和广泛吸收进入血管中并且在体内再分配有关，α2-受体激动剂将导致更大可能或严重的镇静和血液动力学副作用。
此外，Staats P.S.&Mitchell V.D.(《麻醉学进展》(Progr.Anesthesiol.)11(19),1997,367-382)报导说，虽然已经证明可乐定是强效镇痛剂，临床鞘内应用可乐定受到副作用的限制，主要是低血压和心动过缓。
发明概述
本申请人发现，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐是向哺乳动物脊柱内给药、以获得镇痛作用的理想药物。所以，本发明的一个目的是，提供一种通过向哺乳动物脊柱内给予足以产生预期治疗作用量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐来获得镇痛作用的方法。本申请人惊奇地发现，可以向哺乳动物脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐而不产生副作用、例如镇静作用。令人惊奇是，因为3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在生理pH下具有明显高于可乐定的脂溶性。因其高脂溶性，人们以为3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇也会引起全身性副作用，如同可乐定所致。
应注意，在哺乳动物中获得镇痛作用的方法包括所有需治疗的疼痛可能性情况，例如术中疼痛；术后疼痛；产科疼痛；慢性疼痛，如与癌症有关的疼痛和神经病疼痛；和痉挛性截瘫。而且，应注意脊柱内给药包括硬膜外、鞘内(即在脊髓蛛网膜下或硬膜下腔)和脊柱内给药。
本发明的一个目的还在于，提供一种以足以产生治疗作用的时间通过脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐来治疗哺乳动物的方法。
本发明的另一个方面提供一种脊柱内应用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐作为镇痛附加药物的方法。
本发明的再一个方面还涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内给药的药物中的应用。
在另一方面中，本发明涉及3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在向哺乳动物脊柱内给药获得镇痛作用中的应用。
本发明的其他目的和优越性一部分将在本说明书的下文中给出，而另一部分根据本说明书是显而易见的，或可以通过实施本发明来获知。通过所附权利要求书特别指出的要素和其组合应能够实现和达到本发明的目的和优越性。
应理解，上述概括性描述和下文的具体描述仅仅是举例和解释，而不对本发明构成限定。
附图简述
图1表示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)对尾部轻跳镇痛的影响。
图2表示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)对运动原活性的影响。
发明详述
本申请人惊奇地发现，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在向哺乳动物脊柱内给药时可有效获得镇痛作用。特别是，发现3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐可向哺乳动物脊柱内给药获得选择性镇痛。
在哺乳动物中获得镇痛作用的方法包括所有需治疗的疼痛的可能情况，例如术中疼痛；术后疼痛；产科疼痛；慢性疼痛，如与癌症有关的疼痛和神经病疼痛；和痉挛性截瘫。
本申请人惊奇地发现，尽管在生理pH下3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇的脂溶性显著高于可乐定，但该药物似乎在脊柱内施用后只具有意外地有限的能力来穿透血脑屏障或进入外周。因为与可乐定对比具有较高的分配系数即logD值，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在脊柱内给药时应如同可乐定般引起全身性副作用。相反地，本申请人发现，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在向哺乳动物脊柱内给药时是比可乐定更安全和更加有效的药物。所以譬如，以镇痛剂量脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇时，不会在小鼠中引起如同可乐定所致的镇静作用(参见实施例2，表2)。此外，对于已知α2-受体激动剂的其他常见副作用，本申请人发现，譬如3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体在以非常高于镇痛所需的剂量鞘内给药时可引起运动原协调的损伤、低血压和胃肠道运动性的抑制。当与采用可乐定的相应实验所得结果作比较时确实出乎意料。
本申请人还发现，脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、或其对映异构体比经其他途径给药更有选择地镇痛作用。所以，当为获得镇静作用作皮下或鞘内给药时，需要大致相同量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇，而当脊柱内给药时需要至少小于142倍的量就可获得镇痛作用(参见实施例3，表3)。
当脊柱内给药时，由于3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐具有如此的选择性镇痛作用，所以它们是非常有效的镇痛附加药物。镇痛是一种因药物抑制神经机能导致的感觉丧失，其中失去了感觉疼痛和/或其他功能的能力。另一方面，在镇痛中，疼痛刺激被缓和，尽管仍然能感觉到，但它们不再疼痛。当药物被用作镇痛的附加药物时，需要很小的镇痛作用，并且应避免可能的给药问题。3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐可以给药至脊柱腔内，例如，通过注射或连续输注。脊柱内或硬膜外给予哺乳动物的药物的精确量取决于多种所属领域普通技术人员已知的因素，例如哺乳动物的种类、患者的全身状况、被治疗的病症、预定的使用时间等。对于人体的剂量可以是约30-500μg/患者，优选约50-200μg/患者。对于小型动物如狗和猫的剂量可以是约1-100μg/患者，优选3-30μg/患者。
所属领域技术人员应懂得适合于本发明方法的剂型。注射剂或输注剂可以含有一种或多种稀释剂或载体。
3-(1H-唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇可以按照例如WO97/12874所述方法制备。所以，该化合物可通过下列制备：在回流下将4-(6-甲氧基二氢化茚-1-基甲基)-1H-咪唑盐酸盐(140mg)和48％氢溴酸(7ml)的搅拌混合物加热45分钟；冷却该反应混合物；将反应混合物倾入水中，并且用氢氧化铵溶液调至碱性；将产物提取到乙酸乙酯中；用水洗涤该乙酸乙酯相；用硫酸钠干燥；和最后蒸发至干。粗产物可以转化，例如在乙酸乙酯中利用干燥盐酸转化为其盐酸盐，该盐酸盐的熔点是206-208℃。与无机和有机酸可形成其他酸加成盐。典型的酸加成盐除了氯化物以外是溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水扬酸盐和抗坏血酸盐。另外，羟基可以与碱金属和碱土金属形成酯和盐。典型的酯包括低级烷基酯，如甲酯、乙酯和丙酯。
本发明进一步通过下列实施例说明，这些实施例仅仅举例说明本发明。
实施例1
通过摇瓶法测定3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)的试验分配系数。室温下使上述化合物的盐酸盐在分液漏斗中用等体积(1∶1,v/v)的有机相(水饱和1-辛醇)和水溶液(0.1M HCl或67mM磷酸盐缓冲液pH7.4)摇动90分钟，分离两相。利用RP-HPLC(反相高压液体色谱)技术对被研究化合物的量进行定量。检测波长对于3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇是282nm而对于可乐定是272nm。流动相采用比例为50∶50(v/v)的甲醇∶15mM磷酸盐缓冲液pH2。
分配系数(P)是溶质在亲脂性环境(1-辛醇)和水中的平衡浓度的比例(P=Coct/C水)。分配系数的对数(1ogP)作为中性分子的亲脂性参数使用。D是在分子部分或全部电离的pH下测定的分配系数。如表1所示，结果显示3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇的亲脂性比可乐定强，尤其是在生理pH(pH7.4)下。表1
3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)在pH1和pH7.4下的试验分配系数
实施例2
| 化合物 | logD(pH1) | logD(pH7.4) |
| A | -0.69 | 1.91 |
| B | -1.02 | 0.73 |
在大鼠体内鞘内(i.t.)给予该药物盐酸盐的水溶液后，试验3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇和可乐定的镇痛效能。每个试验组用8只大鼠。镇痛试验中，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐以0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/动物鞘内给药并且可乐定盐酸盐以0.1、0.3、1、3、10和30μg/动物鞘内给药。在试验中测量镇静作用，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐以1、3、10和30μg/动物鞘内给药，并且可乐定盐酸盐以0.3、1、3就10μg/动物鞘内给药。两种化合物的给药剂量在胃肠道运动性试验中是1、3、10、30和100μg/动物鞘内。用水作为对照。动物的鞘内导管插入术
用咪达唑仑和芬太尼-氟阿尼酮联合镇痛剂对大鼠(Sprague-Dawley,B & K,Sollentuna，瑞典)，按照Yaksh &Rudy(《生理学和行为学》(Physiology & Behaviour)17,1031-1036,1976)所述方法慢慢地插入导管。简单来说，切开脊柱的寰枕膜(直接位于头盖骨下方)。将注满灭菌盐水的聚乙烯导管(PE10 Intramedic,USA)仔细且缓慢地推入脊柱腔内8cm。确信导管末端到达脊柱腰部膨大区的闭合近端。在插管后3天给予约0.5mg利多卡因来测试该导管末端的定位。如果使后腿麻痹，该大鼠可用于药物试验。止痛和其他药理学作用的测定
在大鼠中经鞘内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇和可乐定后，研究镇痛作用和其他药理学作用(镇静作用，运动原协调性的损伤、低血压和胃肠道运动性的抑制)：镇痛作用
用尾轻跳止痛仪(Ugo Basile，意大利)试验尾部轻跳止痛。镇痛试验不得早于插管后4天。大鼠一般已习惯于镇痛测定所用的固定室。使大鼠的尾部位于室外并且放置在仪器的加热点。用热红外光束击打尾部。当大鼠反应并且由光束移开尾部时，止痛仪自动测量出抽出尾部的潜伏期。尾部轻跳的测量一般连续重复3次，减小可能非特定反应的影响。将尾部的加热点轻轻向尾部末梢移动，使光束在一个测量试验中不击打同一尾部区域。将最大潜伏期(截止时间)设定为5秒，以便防止灼伤尾部。首先测定用药前尾部轻跳潜伏期，随后用Hamilton注射器给大鼠施用10μl的药物溶液，此后立刻用10μl灭菌盐水冲洗导管，用打火机将导管尖密封。给药后30分钟按照上述测定尾部轻跳镇痛作用的方法进行镇痛试验。
尾部轻跳止痛数据表示为MPE％值(最大可能作用％)。尾部轻跳潜伏期(三个测量值的平均值)计算为MPE％值：(用药后潜伏期-用药前潜伏期)/(截止时间-用药前潜伏期)×100％。绘出MPE％的剂量-反应曲线，剂量为对数标度(参见图1)。利用Graph Pad Prismv.1.03(San Diego,USA)测定剂量-反应图的ED50(引起半数最大功效的剂量)。副作用的评估
用旋转(rotarod)踏车评估对大鼠运动原协调性的影响(UgoBasile，意大利)。踏车是由被5个轮缘分开的4个转筒(直径70mm)组成。轴是以相对于大鼠的方向旋转，使大鼠不得不迎着该方向行走以停留在轴上。首先训练大鼠在轴上停留2分钟。如果无法达到这个标准，该大鼠不能用于研究。将选定的动物插管，用于测试药物对动物停留在转鼓上的时间的影响。
利用光束激活系统(Photobeam Activity System)(PAS,Cagerack,San Diego Instruments,San Diego,USA)在带有透明聚丙烯盖的聚丙烯动物笼中(38×22×15cm)测定镇静作用(对运动原作用的影响)。系统是由16个分立的附件构成，这些附件与微机控制单位相连。各附件中有三个光束。附件位于笼四周高5cm处。光束的遮断作为运动活力记录下来。
用带有直肠针的数字式温度计(Ellab，丹麦)测定对体温的影响。
在药物注射后15分钟时，将大鼠置于旋转装置上，测量跌落时间。在旋转测量后，将大鼠置于运动活力测量笼中，笼的四周是光束附件，并且测定10分钟运动活力。在运动活力测定(给药约30分钟后)后立刻测量核心温度。3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇和可乐定对运动原活性的影响如图2的棒图所示。在Wilcoxon Signed Rank Test中对于对照反应，p值是以10μg和30μg的剂量计算；“*”表示显著性差异P＜0.05和“**”表示显著性差异p＜0.01。剂量-反应曲线在对数标度上绘制，如图所示由这些数据测定ED50。
按照下列方法(炭推进试验)在另外的动物中测定对于胃肠道运动性的影响。令大鼠(8/组)过夜禁食并且按照拉丁方设计随机化。给药后30分钟时，通过饲管经口给予10％木炭在0.25％羧甲基纤维素钠中的混悬液。30分钟后用CO2气体处死大鼠，打开其胃部，小心地扯出肠子。测量肠道中木炭混悬液距幽门的距离。在对数标度上绘制该距离数据(cm)和剂量的剂量-反应曲线。用Graph Pad Prism v.1.03(SanDiego,USA)软件测定剂量-反应的ED50。结果
这些药理学试验的结果如表2所示。它们表明，当鞘内给药时，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇临床上有效。可以看出，在鞘内给药后3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇和可乐定具有有效的止痛作用。令人惊奇的是，只有在给予非常高于诱导显著镇痛所需的剂量后，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇才会引起脊椎上(镇静，损害运动原协调性，低血压)和外周(抑制胃肠道运动)介导的副作用。这与可乐定相反，可乐定在镇痛剂量范围内已经引起上述全部副作用。
这些结果表明，尽管具有比可乐定高的脂溶性(参见实施例1的logD)，但令人惊奇的是，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇具有有限的能力来透过血脑屏障到达脑内或外周。基于这些结果，在人体和其他动物中脊柱内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇应具有特异性镇痛作用而无明显脊椎上或外周性副作用。表2
大鼠中鞘内给予3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇(化合物A)和可乐定(化合物B)的镇痛功效和其他体内药理学作用。
ED50,μg/只大鼠指数 化合物A 化合物BA 镇痛1) 0.7 6.4B 镇静2) 30 5C 运动原协调性的丧失3) ＞30 ＞10D 低血压4) 10 4E 胃肠道运动性的抑制 5.7 3.5比例 B/A 42.9 0.8
C/A ＞42.9 ＞1.6
D/A 14.3 0.6
E/A 8.1 0.51)尾部轻跳试验2)自发性运动活力的减小3)旋转能力的减小4)体温-1℃
实施例3
试验在静脉内和皮下给予药物的盐酸盐水溶液后3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇在大鼠体内的镇痛功效和镇静作用。这些结果与实施例2获得的镇痛和镇静结果进行对比。
按照实施例2所述方法，研究静脉内(尾静脉给药)和皮下给药后的镇痛和镇静作用。结果如表3所示。它们显示，为了获得镇痛作用，与该药物脊柱内给药所需的用量相比，当静脉内给药时，3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇所需的给药量至少比脊柱内给药量高14倍，当皮下给药时，至少比脊椎内给药量高142倍。另-方面，当皮下或鞘内给药时，产生镇静作用所需要的药物用量无明显差异。
ED50,μg/kg指数 iv sc itA镇痛 ＞30 ＞300 2.1*B镇静 80 90**由表2对μg/kg乘以3得到的相应结果μg/只大鼠
所属领域普通技术人员应理解，虽然举例和描述了具体实施方案，但在不脱离本发明的实质和范围下可以进行多种改进和改变。
根据本发明在此公开的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于所属领域普通技术人员来说是显而易见的。应认为说明和实施例仅仅是举例，本发明的范围和实质由下面的权利要求书指出。
在此讨论的参考文献全文引入作为参考。
Claims (36)
1．3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐在制备脊柱内给药的药物中的应用。
2．按照权利要求1的应用，其中所述药物是3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐。
3．按照权利要求1的应用，其中所述药物是经鞘内给药。
4．按照权利要求1的应用，其中所述药物是硬膜外给药。
5．按照权利要求1-4任一项的应用，其中所述药物是以约30-500μg/患者的量向人体给药。
6．按照权利要求5的应用，以获得镇痛作用。
7．按照权利要求5的应用，以用作镇痛的附加药物。
8．一种获得镇痛作用的方法，其中包括给需要的哺乳动物施用有效量的3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐。
9．按照权利要求8的方法，其中施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐。
10．按照权利要求8的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐经鞘内施用。
11．按照权利要求8的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐经硬膜外施用。
12．按照权利要求8-11的方法，其中所述哺乳动物是人体。
13．按照权利要求12的方法，其中有效给药量是约30-500μg/患者。
14．按照权利要求13的方法，其中有效给药量是约50-200μg/患者。
15．按照权利要求8-11任一项的方法，其中所述哺乳动物是小型哺乳动物。
16．按照权利要求15的方法，其中有效给药量是1-100μg/患病动物。
17．按照权利要求16的方法，其中小型动物是狗或猫。
18．按照权利要求17的方法，其中有效给药量是3-30μg/患病动物。
19．按照权利要求18的方法，其中小型动物是狗或猫。
20．一种使用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐作为镇痛附加药物的方法，其中包括给需要的哺乳动物脊柱内施用有效量的药物。
21．按照权利要求20的方法，其中施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐。
22．按照权利要求20的方法，其中鞘内施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇或其可药用酯或盐。
23．按照权利要求20的方法，其中经硬膜外施用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇或其可药用酯或盐。
24．按照权利要求20-23任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人体。
25．按照权利要求24的方法，其中有效给药量是约30-500μg/患者。
26．按照权利要求25的方法，其中有效给药量是约50-200μg/患者。
27．一种用3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐治疗哺乳动物的方法，其中该方法包括，以足够获得治疗效果的时间向该哺乳动物脊柱内施用该药物。
28．按照权利要求27所述的方法，其中所述哺乳动物是人体。
29．按照权利要求27所述的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐经鞘内给药。
30．按照权利要求27的方法，其中3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇、其对映异构体或其可药用酯或盐经硬膜外给药。
31．按照权利要求27-30任一项的方法，其中给药3-(1H-咪唑-4-基甲基)-二氢化茚-5-醇盐酸盐。
32．按照权利要求31的方法，其中治疗术中疼痛。
33．按照权利要求31的方法，其中治疗术后疼痛。
34．按照权利要求31的方法，其中治疗产科疼痛。
35．按照权利要求31的方法，其中治疗慢性疼痛。
36．按照权利要求31的方法，其中治疗痉挛性截瘫。
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