JP2002525324A - 脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途 - Google Patents
脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途Info
- Publication number
- JP2002525324A JP2002525324A JP2000571918A JP2000571918A JP2002525324A JP 2002525324 A JP2002525324 A JP 2002525324A JP 2000571918 A JP2000571918 A JP 2000571918A JP 2000571918 A JP2000571918 A JP 2000571918A JP 2002525324 A JP2002525324 A JP 2002525324A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ylmethyl
- imidazol
- indan
- administered
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 title description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 30
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 11
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 clonidine Chemical compound 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CCC1CC1=CNC=N1 LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101000879758 Homo sapiens Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102100037330 Sjoegren syndrome nuclear autoantigen 1 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101001094026 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Phasin PhaP Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 229940073153 duraclon Drugs 0.000 description 1
- 230000001432 effect on motor function Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960005220 fluanisone Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000020942 vitamer Nutrition 0.000 description 1
- 239000011608 vitamer Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を哺乳類に脊椎内的に投与することによる鎮痛を得る方法に関する。３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は、鎮静のような副作用なく鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与できる。本発明はまた、脊椎内的に投与することによる麻酔の補助としての薬物の使用方法に関する。
Description
【０００１】 ［発明の背景］ 本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オー
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩の新しい投与方法に関する。したがって、本発明は、鎮痛（analgesia）を得
るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、
そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の
脊椎内（intraspinal）投与に関する。脊椎内投与には硬膜外、髄腔内（intrath
ecal）および脊髄内（intrarrhachidian）投与が含まれる。したがって、本発明
は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、その
エナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎
内的投与による哺乳類における鎮痛を得るための方法に関する。とくに、本発明
は、鎮静（sedation）なく鎮痛を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学
的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内投与に関する。さらに、本発明は、
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナ
ンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用方法
であって、薬物を脊椎内的に投与することによる、麻酔の補助としての使用方法
に関する。本発明はまた、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダ
ン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエス
テルもしくは塩を脊椎内的に投与することによる哺乳類の処置方法に関する。さ
らに本発明は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの
薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩の新しい投与方法に関する。したがって、本発明は、鎮痛（analgesia）を得
るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、
そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の
脊椎内（intraspinal）投与に関する。脊椎内投与には硬膜外、髄腔内（intrath
ecal）および脊髄内（intrarrhachidian）投与が含まれる。したがって、本発明
は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、その
エナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎
内的投与による哺乳類における鎮痛を得るための方法に関する。とくに、本発明
は、鎮静（sedation）なく鎮痛を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学
的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内投与に関する。さらに、本発明は、
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナ
ンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用方法
であって、薬物を脊椎内的に投与することによる、麻酔の補助としての使用方法
に関する。本発明はまた、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダ
ン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエス
テルもしくは塩を脊椎内的に投与することによる哺乳類の処置方法に関する。さ
らに本発明は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの
薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【０００２】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは以下の
式：
式：
【０００３】
【化１】
【０００４】 を有する。
【０００５】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ＷＯ
９７／１２８７４に、鎮静ならびに鎮痛薬、鼻うっ血除去薬としてだけでなく高
血圧症、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、化学物質嗜癖（addiction）、不安、と
くに手術前の不安、および様々な神経学的、筋骨格的、精神医学的ならびに認識
の障害の治療において有用なα2−レセプターアゴニストとしておよび麻酔の補
助として記載されている。経腸、局所、ならびに非経口投与経路および化合物の
製造方法はＷＯ９７／１２８７４で議論されている。
９７／１２８７４に、鎮静ならびに鎮痛薬、鼻うっ血除去薬としてだけでなく高
血圧症、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、化学物質嗜癖（addiction）、不安、と
くに手術前の不安、および様々な神経学的、筋骨格的、精神医学的ならびに認識
の障害の治療において有用なα2−レセプターアゴニストとしておよび麻酔の補
助として記載されている。経腸、局所、ならびに非経口投与経路および化合物の
製造方法はＷＯ９７／１２８７４で議論されている。
【０００６】 オピオイド、とくにモルヒネは、鎮痛を得るために決まって脊椎内および硬膜
外投与で用いられる。しかしながら、Eisenach J. E.（Exp. Opin. Invest. Dru
gs 3(10), 1994, 1005-1010）によれば、脊椎内モルヒネの用途を制限している
主要な問題は、注射後６時間から１２時間で生じる深刻な呼吸低下の発生率が０
．１〜０．２％ということである。
外投与で用いられる。しかしながら、Eisenach J. E.（Exp. Opin. Invest. Dru
gs 3(10), 1994, 1005-1010）によれば、脊椎内モルヒネの用途を制限している
主要な問題は、注射後６時間から１２時間で生じる深刻な呼吸低下の発生率が０
．１〜０．２％ということである。
【０００７】 α2−レセプターアゴニストは、それらを髄腔内または硬膜外的に投与するこ
とによって鎮痛を得ることを評価されている。今のところ、ＦＤＡによって硬膜
外投与によって鎮痛が得られると証明されたα2−レセプターアゴニストはクロ
ニジン（clonidine）（ＤＵＲＡＣＬＯＮ（商標））のみである。Laitin S. & W
allac M. ("α2-agonists for analgesia", Emerging Drugs 1996年、18章、377
〜399頁、アシュレイ出版社（Ashley Publications Ltd.）)によれば、クロニジ
ンの脂質可溶性は、硬膜外的に投与されると著しい全身性の吸収を引き起こす。
これにより、鎮静および低血圧症などの著しい全身性の副作用が生じる。低い脂
質可溶性をもつ薬物が有利であり得ると示唆される。また、Eisenach J. C. Exp
. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994年、1005〜1010頁は、注射し得るα2−アゴ
ニスト薬の発展は論理上、低疎水性の化合物に集中するだろうと明言している。
疎水性の増加は、α2−アゴニストでは、重大な恐れまたは強い鎮静および血行
力学的副作用を導き得る、血管系へのより急激で広範囲にわたる吸収と体内にお
ける再分配に結びついている。
とによって鎮痛を得ることを評価されている。今のところ、ＦＤＡによって硬膜
外投与によって鎮痛が得られると証明されたα2−レセプターアゴニストはクロ
ニジン（clonidine）（ＤＵＲＡＣＬＯＮ（商標））のみである。Laitin S. & W
allac M. ("α2-agonists for analgesia", Emerging Drugs 1996年、18章、377
〜399頁、アシュレイ出版社（Ashley Publications Ltd.）)によれば、クロニジ
ンの脂質可溶性は、硬膜外的に投与されると著しい全身性の吸収を引き起こす。
これにより、鎮静および低血圧症などの著しい全身性の副作用が生じる。低い脂
質可溶性をもつ薬物が有利であり得ると示唆される。また、Eisenach J. C. Exp
. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994年、1005〜1010頁は、注射し得るα2−アゴ
ニスト薬の発展は論理上、低疎水性の化合物に集中するだろうと明言している。
疎水性の増加は、α2−アゴニストでは、重大な恐れまたは強い鎮静および血行
力学的副作用を導き得る、血管系へのより急激で広範囲にわたる吸収と体内にお
ける再分配に結びついている。
【０００８】 さらに、Staats P. S. & Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 199
7, 367-382)は、クロニジンは強力な鎮痛薬であると説明されているが、クロニ
ジンの髄腔内臨床使用は、副作用、主には低血圧症および徐脈によって制限され
ていると明言している。
7, 367-382)は、クロニジンは強力な鎮痛薬であると説明されているが、クロニ
ジンの髄腔内臨床使用は、副作用、主には低血圧症および徐脈によって制限され
ていると明言している。
【０００９】 ［発明の要約］ 出願人は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オー
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩が鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与するのに理想的な薬物であること
を見出した。したがって、本発明の目的は、目的の治療効果を得るのに充分な量
の３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエ
ナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内
的に哺乳類に投与することにより鎮痛を得る方法を提供することである。出願人
は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オー
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩を、鎮静などの副作用なく鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与できるこ
とを発見した。これは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン
−５−オールが生理的ｐＨでクロニジンと比べてかなり高い疎水性を有するため
、驚くべきことである。より高い疎水性のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンと同様に脊椎内的に投与し
た場合全身性有害作用を引き起こすことが予想されるだろう。
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩が鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与するのに理想的な薬物であること
を見出した。したがって、本発明の目的は、目的の治療効果を得るのに充分な量
の３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエ
ナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内
的に哺乳類に投与することにより鎮痛を得る方法を提供することである。出願人
は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オー
ル、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩を、鎮静などの副作用なく鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与できるこ
とを発見した。これは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン
−５−オールが生理的ｐＨでクロニジンと比べてかなり高い疎水性を有するため
、驚くべきことである。より高い疎水性のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンと同様に脊椎内的に投与し
た場合全身性有害作用を引き起こすことが予想されるだろう。
【００１０】 哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後
の苦痛；出産（obstetric）の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの
慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網
羅することに注意すべきである。さらに、脊椎内投与とは硬膜外、髄腔内（すな
わち、脊椎クモ膜下または硬膜下隙内）および脊髄内投与が含まれるということ
を意図しているということに注意すべきである。
の苦痛；出産（obstetric）の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの
慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網
羅することに注意すべきである。さらに、脊椎内投与とは硬膜外、髄腔内（すな
わち、脊椎クモ膜下または硬膜下隙内）および脊髄内投与が含まれるということ
を意図しているということに注意すべきである。
【００１１】 本発明の目的は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５
−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルも
しくは塩を、治療効果を与えるのに充分な期間投与することにより哺乳類を処置
する方法を提供することでもある。
−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルも
しくは塩を、治療効果を与えるのに充分な期間投与することにより哺乳類を処置
する方法を提供することでもある。
【００１２】 本発明のある側面は、麻酔の補助としての３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学
的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的使用方法を提供することでもある
。
ルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学
的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的使用方法を提供することでもある
。
【００１３】 本発明のさらなる側面は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、ま
たはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
ダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、ま
たはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【００１４】 さらなる側面において、本発明は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)
−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し
得るエステルもしくは塩の鎮痛を得るための哺乳類への脊椎内投与における用途
に関する。
−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し
得るエステルもしくは塩の鎮痛を得るための哺乳類への脊椎内投与における用途
に関する。
【００１５】 本発明の付加的な目的と利点は、以下の記載である程度説明され、ある程度は
その記載から明らかになり、または本発明の実施によって知らされてもよい。本
発明の目的および利点はとくに添付の特許請求の範囲に指摘された要素および組
み合わせによって理解され、達成されるであろう。
その記載から明らかになり、または本発明の実施によって知らされてもよい。本
発明の目的および利点はとくに添付の特許請求の範囲に指摘された要素および組
み合わせによって理解され、達成されるであろう。
【００１６】 前述の一般的記載および以下の詳細な説明が共に代表例であり、説明のための
みのものであり、断言されたものに本発明を制限するものではないと理解される
べきである。
みのものであり、断言されたものに本発明を制限するものではないと理解される
べきである。
【００１７】 ［発明の詳細な説明］ 本出願人は、意外にも３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン
−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステ
ルもしくは塩が、哺乳類に脊椎内に投与される場合に鎮痛を得るために効果的で
あるということを発見した。とくに、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許
容し得るエステルもしくは塩を、選択的鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内投与す
ることができるということがわかった。
−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステ
ルもしくは塩が、哺乳類に脊椎内に投与される場合に鎮痛を得るために効果的で
あるということを発見した。とくに、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ
ル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許
容し得るエステルもしくは塩を、選択的鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内投与す
ることができるということがわかった。
【００１８】 哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後
の苦痛；出産の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および
痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅する。
の苦痛；出産の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および
痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅する。
【００１９】 出願人は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オールが、生理的ｐＨにおいてクロニジンと比較してかなり高い疎水性を有
するにもかかわらず、その薬物は脊椎内的に投与されたのち血液脳関門を越えて
または末梢まで移動する能力が予想に反して限られているようである。そのクロ
ニジンと比較してより高い分配係数すなわちｌｏｇＤ値のため、３−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、クロニジンと同様に
脊椎投与した場合、全身性有害作用を引き起こすであろうと予想されるであろう
。それとは反対に、出願人は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−イン
ダン−５−オールが哺乳類に脊椎的に投与するのにクロニジンより安全で実用可
能な薬物であるということを見出した。したがって、たとえば鎮痛用量で３−(
１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール脊椎投与するこ
とは、クロニジンでのようにラットにおいて鎮静を誘導することがないというこ
とが見出された（実施例２、表２参照）。さらに、ほかのα2−アゴニストに関
して知られている共通の有害作用に関しては、出願人は、たとえば運動調整障害
（impairment of motor coordination）、体温低下作用および胃腸運動性（mobi
lity）の阻害は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−
オール、またはそのエナンチオマーを、鎮痛に必要とされるよりも非常に多い用
量髄腔投与してもそれによっては引き起こされないことを見出した。これはクロ
ニジンでの対応テストから得られる結果と比較した場合、本当に非常に優れてい
る。
５−オールが、生理的ｐＨにおいてクロニジンと比較してかなり高い疎水性を有
するにもかかわらず、その薬物は脊椎内的に投与されたのち血液脳関門を越えて
または末梢まで移動する能力が予想に反して限られているようである。そのクロ
ニジンと比較してより高い分配係数すなわちｌｏｇＤ値のため、３−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、クロニジンと同様に
脊椎投与した場合、全身性有害作用を引き起こすであろうと予想されるであろう
。それとは反対に、出願人は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−イン
ダン−５−オールが哺乳類に脊椎的に投与するのにクロニジンより安全で実用可
能な薬物であるということを見出した。したがって、たとえば鎮痛用量で３−(
１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール脊椎投与するこ
とは、クロニジンでのようにラットにおいて鎮静を誘導することがないというこ
とが見出された（実施例２、表２参照）。さらに、ほかのα2−アゴニストに関
して知られている共通の有害作用に関しては、出願人は、たとえば運動調整障害
（impairment of motor coordination）、体温低下作用および胃腸運動性（mobi
lity）の阻害は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−
オール、またはそのエナンチオマーを、鎮痛に必要とされるよりも非常に多い用
量髄腔投与してもそれによっては引き起こされないことを見出した。これはクロ
ニジンでの対応テストから得られる結果と比較した場合、本当に非常に優れてい
る。
【００２０】 出願人はまた、脊椎投与された３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−
インダン−５−オールまたはそのエナンチオマーは、ほかの投与経路と比較して
選択的な鎮痛剤であるということ見出した。したがって、３−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは鎮静に到達するために皮下ま
たは髄腔内に投与された場合ほぼ同量必要であるが、しかし鎮痛に到達するため
に髄腔内に投与された場合には、少なくとも１４２倍少ない量だけ必要とされる
（実施例３、表３参照）。
インダン−５−オールまたはそのエナンチオマーは、ほかの投与経路と比較して
選択的な鎮痛剤であるということ見出した。したがって、３−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは鎮静に到達するために皮下ま
たは髄腔内に投与された場合ほぼ同量必要であるが、しかし鎮痛に到達するため
に髄腔内に投与された場合には、少なくとも１４２倍少ない量だけ必要とされる
（実施例３、表３参照）。
【００２１】 そのように、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オ
ール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩は脊椎投与された場合選択的鎮痛剤であるため、麻酔のための補助として非常
に有用である。麻酔は、痛みおよび／またはほかの機能を感知する能力が低下す
る神経機能の薬理学的低下から生じる感覚機能の低下である。それとは別に、鎮
痛において痛みの刺激は和らげられるので、感知されているけれども、彼らはも
はや痛くない。薬物が麻酔の補助として使用される場合、麻酔剤はほとんど必要
なく、起こり得る投与の問題が回避されるであろう。３−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれら
の薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎隙に、たとえば注射または持続
注入によって投与できる。哺乳類に脊椎内または硬膜外に投与する薬物の正確な
用量は、当業者に知られた非常に多くのファクター、たとえば哺乳類の種類、患
者の全体的な状態、治療すべき症状、使用の望ましい持続期間などに依存してい
る。ヒトに対する用量は約３０〜５００μｇ／患者、好ましくは約５０〜２００
μｇ／患者であり得る。小型哺乳類たとえばイヌやネコに対する用量は、約１〜
１００μｇ／患者、好ましくは３〜３０μｇ／患者であり得る。
ール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは
塩は脊椎投与された場合選択的鎮痛剤であるため、麻酔のための補助として非常
に有用である。麻酔は、痛みおよび／またはほかの機能を感知する能力が低下す
る神経機能の薬理学的低下から生じる感覚機能の低下である。それとは別に、鎮
痛において痛みの刺激は和らげられるので、感知されているけれども、彼らはも
はや痛くない。薬物が麻酔の補助として使用される場合、麻酔剤はほとんど必要
なく、起こり得る投与の問題が回避されるであろう。３−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれら
の薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎隙に、たとえば注射または持続
注入によって投与できる。哺乳類に脊椎内または硬膜外に投与する薬物の正確な
用量は、当業者に知られた非常に多くのファクター、たとえば哺乳類の種類、患
者の全体的な状態、治療すべき症状、使用の望ましい持続期間などに依存してい
る。ヒトに対する用量は約３０〜５００μｇ／患者、好ましくは約５０〜２００
μｇ／患者であり得る。小型哺乳類たとえばイヌやネコに対する用量は、約１〜
１００μｇ／患者、好ましくは３〜３０μｇ／患者であり得る。
【００２２】 当業者は本発明の方法に適している剤形を知っているであろう。注射または注
入は１つ以上の希釈剤または担体を含んでもよい。
入は１つ以上の希釈剤または担体を含んでもよい。
【００２３】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、たと
えばＷＯ９７／１２８７４に記載されているように製造することができる。した
がって、それは、４−(６−メトキシインダン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）および４８％臭化水素酸（７ｍｌ）の撹拌混合物を
還流条件下、４５分間加熱し、反応混合物を冷却し、その反応混合物を水に注ぎ
入れ、それを水酸化アンモニウムで塩基性にし、その生成物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に乾固するま
で蒸発させることによって製造できる。粗生成物は、たとえば酢酸エチル中で乾
燥塩酸を用いてその塩酸塩に変換できる。塩酸塩の融点は２０６〜２０８℃であ
る。ほかの酸付加塩は無機および有機酸で形成され得る。塩化物に加えて、典型
的な酸付加塩は臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコル
ビン酸塩である。さらに、水酸基はエステル、およびアルカリならびにアルカリ
土類金属塩を形成する。典型的なエステルとしては、メチル、エチルおよびプロ
ピルエステルのような低級アルキルエステルがあげられる。
えばＷＯ９７／１２８７４に記載されているように製造することができる。した
がって、それは、４−(６−メトキシインダン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダ
ゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）および４８％臭化水素酸（７ｍｌ）の撹拌混合物を
還流条件下、４５分間加熱し、反応混合物を冷却し、その反応混合物を水に注ぎ
入れ、それを水酸化アンモニウムで塩基性にし、その生成物を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に乾固するま
で蒸発させることによって製造できる。粗生成物は、たとえば酢酸エチル中で乾
燥塩酸を用いてその塩酸塩に変換できる。塩酸塩の融点は２０６〜２０８℃であ
る。ほかの酸付加塩は無機および有機酸で形成され得る。塩化物に加えて、典型
的な酸付加塩は臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコル
ビン酸塩である。さらに、水酸基はエステル、およびアルカリならびにアルカリ
土類金属塩を形成する。典型的なエステルとしては、メチル、エチルおよびプロ
ピルエステルのような低級アルキルエステルがあげられる。
【００２４】 本発明を、さらに単に本発明の例示であることを意図された以下の実施例によ
って明確にする。
って明確にする。
【００２５】 実施例１ ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）に対する実験的分配係数は振とうフラッシュ
法によって決定した。前記化合物の塩酸塩を、２層に分かれている等容量（１：
１、ｖ／ｖ）の有機層（１−オクタノールで飽和された水）と水溶液（０．１Ｍ
ＨＣｌまたは６７ｍＭ リン酸緩衝液ｐＨ７．４）とで、分液漏斗内、室温で
９０分間振とうした。試験化合物の定量はＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマ
トグラフィー）技術によって行なった。検出波長は、３−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−インダン−５−オールが２８２ｎｍ、クロニジンが２７２
ｎｍであった。移動相としては比率５０：５０（ｖ／ｖ）でメタノール：１５ｍ
Ｍリン酸緩衝液ｐＨ２を使用した。
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）に対する実験的分配係数は振とうフラッシュ
法によって決定した。前記化合物の塩酸塩を、２層に分かれている等容量（１：
１、ｖ／ｖ）の有機層（１−オクタノールで飽和された水）と水溶液（０．１Ｍ
ＨＣｌまたは６７ｍＭ リン酸緩衝液ｐＨ７．４）とで、分液漏斗内、室温で
９０分間振とうした。試験化合物の定量はＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマ
トグラフィー）技術によって行なった。検出波長は、３−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−インダン−５−オールが２８２ｎｍ、クロニジンが２７２
ｎｍであった。移動相としては比率５０：５０（ｖ／ｖ）でメタノール：１５ｍ
Ｍリン酸緩衝液ｐＨ２を使用した。
【００２６】 分配係数（Ｐ）は親油性環境（１−オクタノール）と水における溶質の平衡濃
度の比率（Ｐ＝ｃoct／ｃwater）である。分配係数の対数（ｌｏｇＰ）は、中性
分子の疎水性パラメーターとして使用される。Ｄは、分子が部分的にまたは全体
的にイオン化されるｐＨで測定された分配係数である。表１にまとめた結果は３
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジン
よりとくに生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）で親油性であることを示している。
度の比率（Ｐ＝ｃoct／ｃwater）である。分配係数の対数（ｌｏｇＰ）は、中性
分子の疎水性パラメーターとして使用される。Ｄは、分子が部分的にまたは全体
的にイオン化されるｐＨで測定された分配係数である。表１にまとめた結果は３
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジン
よりとくに生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）で親油性であることを示している。
【００２７】
【表１】
【００２８】 実施例２ ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびク
ロニジンの鎮痛の効力は、インビボでそれら薬物の塩酸塩の水溶液を髄腔内（i.
t.）に投与したのちのラットにおいてテストされた。テストされる各群のラット
は８匹であった。鎮痛テストにおいては、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル)−インダン−５−オール塩酸塩を０．０３、０．１、０．３、１、３お
よび１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．１、０．３、１、
３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。鎮静効果を測定するテストに
おいて、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩
酸塩を１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を
０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。胃腸運動性テストにお
ける両化合物の投与量は、１、３、１０、３０および１００μｇ／動物ｉ.ｔ.で
ある。水をコントロールとして使用した。
ロニジンの鎮痛の効力は、インビボでそれら薬物の塩酸塩の水溶液を髄腔内（i.
t.）に投与したのちのラットにおいてテストされた。テストされる各群のラット
は８匹であった。鎮痛テストにおいては、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル
メチル)−インダン−５−オール塩酸塩を０．０３、０．１、０．３、１、３お
よび１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．１、０．３、１、
３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。鎮静効果を測定するテストに
おいて、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩
酸塩を１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を
０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。胃腸運動性テストにお
ける両化合物の投与量は、１、３、１０、３０および１００μｇ／動物ｉ.ｔ.で
ある。水をコントロールとして使用した。
【００２９】 動物の髄腔内カテーテル法 ラット（スプラグ−ダウレイ、Ｂ＆Ｋ、Sollentuna、スウェーデン）をミダゾ
ラムおよびフェンタニール−フルアニソンコンビネーション麻酔法によって麻痺
させ、ついでヤッシュ（Yaksh）およびルディー（Rudy）によって記載された方
法（Physiology & Behaviour 17巻, 1031-1036頁, 1976年）にしたがって慢性的
に（chronically）カテーテルを挿入した。つまり、脊椎の環椎後頭骨膜（頭蓋
のすぐ下）を切開した。減菌食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ１
０ イントラメディック（Intramedic）、ＵＳＡ）を注意深くゆっくりと脊椎腔
中に８ｃｍ押し入れた。カテーテルの端は脊椎の腰膨大のすぐ近くに到達するこ
とが知られている。カテーテルの端の位置はカテーテル挿入ののち、０．５ｍｇ
リドカインを約３日間投与することによりテストした。両後ろ足が麻痺した場合
、そのラットを薬物テストに使用した。
ラムおよびフェンタニール−フルアニソンコンビネーション麻酔法によって麻痺
させ、ついでヤッシュ（Yaksh）およびルディー（Rudy）によって記載された方
法（Physiology & Behaviour 17巻, 1031-1036頁, 1976年）にしたがって慢性的
に（chronically）カテーテルを挿入した。つまり、脊椎の環椎後頭骨膜（頭蓋
のすぐ下）を切開した。減菌食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ１
０ イントラメディック（Intramedic）、ＵＳＡ）を注意深くゆっくりと脊椎腔
中に８ｃｍ押し入れた。カテーテルの端は脊椎の腰膨大のすぐ近くに到達するこ
とが知られている。カテーテルの端の位置はカテーテル挿入ののち、０．５ｍｇ
リドカインを約３日間投与することによりテストした。両後ろ足が麻痺した場合
、そのラットを薬物テストに使用した。
【００３０】 鎮痛およびほかの薬理活性の測定 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびク
ロニジンの髄腔内投与後の鎮痛活性、およびほかの薬理作用（鎮静作用、運動調
整障害、体温低下作用および胃腸運動性の阻害）をラットで次のように調べた。
ロニジンの髄腔内投与後の鎮痛活性、およびほかの薬理作用（鎮静作用、運動調
整障害、体温低下作用および胃腸運動性の阻害）をラットで次のように調べた。
【００３１】 鎮痛活性 テール−フリック（tail-flick）鎮痛を、テール−フリック鎮痛メーター（Ｕ
ｇｏ、Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）でテストした。鎮痛テストはカテーテル挿入後
４日目以降に行なった。ラットはいつも鎮痛測定に使用される固定チャンバーに
慣らされた。ラットの尾はチェンバーの外側で、装置の加温スポットに置かれた
。したがって、温赤外線ビームがにあたるであろう。ラットが反応し尾をビーム
から離した場合、鎮痛メーターは自動的に尾−引っ込めの潜伏時間（latency）
を測定する。テール−フリック測定は可能性のある非特異的反応の効果を小さく
するために、常に１回また１回と３回繰り返した。ビームが１回の測定中に尾の
同じ領域にあたらないように、尾の加温スポットをわずかに尾の端の方へ動かし
た。最小潜伏期間（断絶（cut-off）時間）は尾のやけどを防ぐため５秒にセッ
トした。前薬物テール−フリック潜伏期間が最初に測定され、ついでラットに１
０μｌの薬物溶液をハリトン注射器で投与した。その直後カテーテルを１０μｌ
の減菌食塩水で洗浄し、先端をライターで密封した。鎮痛は薬物の投与から３０
分後に前述のテール−フリック鎮痛測定によって測定した。
ｇｏ、Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）でテストした。鎮痛テストはカテーテル挿入後
４日目以降に行なった。ラットはいつも鎮痛測定に使用される固定チャンバーに
慣らされた。ラットの尾はチェンバーの外側で、装置の加温スポットに置かれた
。したがって、温赤外線ビームがにあたるであろう。ラットが反応し尾をビーム
から離した場合、鎮痛メーターは自動的に尾−引っ込めの潜伏時間（latency）
を測定する。テール−フリック測定は可能性のある非特異的反応の効果を小さく
するために、常に１回また１回と３回繰り返した。ビームが１回の測定中に尾の
同じ領域にあたらないように、尾の加温スポットをわずかに尾の端の方へ動かし
た。最小潜伏期間（断絶（cut-off）時間）は尾のやけどを防ぐため５秒にセッ
トした。前薬物テール−フリック潜伏期間が最初に測定され、ついでラットに１
０μｌの薬物溶液をハリトン注射器で投与した。その直後カテーテルを１０μｌ
の減菌食塩水で洗浄し、先端をライターで密封した。鎮痛は薬物の投与から３０
分後に前述のテール−フリック鎮痛測定によって測定した。
【００３２】 テール−フリック鎮痛データはＭＰＥ％値（最大可能効果％）で表わした。テ
ール−フリック潜伏期間（３回の測定の平均）を以下のＭＰＥ％値として算出し
た：（後薬物潜伏期間−前薬物潜伏期間）／（断絶時間−前薬物潜伏期間）×１
００％。投与量−応答曲線はＭＰＥ％値で引かれ、投与量は対数で表わした（図
１参照）。投与量−応答グラフのＥＤ50（最大効果の５０％を導く投与量）値は
グラフ パッド プリズム ｖ．１．０３（サン ディエゴ、アメリカ）ソフト
ウエアで決定した。
ール−フリック潜伏期間（３回の測定の平均）を以下のＭＰＥ％値として算出し
た：（後薬物潜伏期間−前薬物潜伏期間）／（断絶時間−前薬物潜伏期間）×１
００％。投与量−応答曲線はＭＰＥ％値で引かれ、投与量は対数で表わした（図
１参照）。投与量−応答グラフのＥＤ50（最大効果の５０％を導く投与量）値は
グラフ パッド プリズム ｖ．１．０３（サン ディエゴ、アメリカ）ソフト
ウエアで決定した。
【００３３】 副作用評価 運動調整に及ぼす作用をラット用ロータロッドトレッドミル（rotarod treadm
ill）（Ugo Basile、イタリア）で評価した。それは、５つのフランジによって
隔てられた４つのドラム（直径７０ｍｍ）で構成されている。そのドラムを毎分
４回転するよう調整した。ロッドをラットの方向と逆方向に回転させたので、ラ
ットはロッド上にとどまるためには前に歩かなければならなかった。初めにラッ
トを少なくとも２分間ロッド上にとどまるよう訓練した。あるラットがこの判定
基準を満たすことが出来なかった場合は、そのラットを実験には用いなかった。
選別された動物に、ドラム上にとどまることが出来たところで薬物作用テスト用
カテーテルを挿入した。
ill）（Ugo Basile、イタリア）で評価した。それは、５つのフランジによって
隔てられた４つのドラム（直径７０ｍｍ）で構成されている。そのドラムを毎分
４回転するよう調整した。ロッドをラットの方向と逆方向に回転させたので、ラ
ットはロッド上にとどまるためには前に歩かなければならなかった。初めにラッ
トを少なくとも２分間ロッド上にとどまるよう訓練した。あるラットがこの判定
基準を満たすことが出来なかった場合は、そのラットを実験には用いなかった。
選別された動物に、ドラム上にとどまることが出来たところで薬物作用テスト用
カテーテルを挿入した。
【００３４】 鎮静作用（運動機能における作用）を、透明なポリプロピレンのふたを有する
ポリプロピレン動物ゲージ（３８×２２×１５ｃｍ）中で、フォトビーム アク
ティビティー システム（ＰＡＳ、ケージラック（Cage Rack）、サン ディエ
ゴ インスツルメンツ、サン ディエゴ、アメリカ）により測定した。該システ
ムはコンピューター制御ユニットに接続された１６個の別々の柵で構成されてい
る。各柵には３つのフォトビームがあった。柵は５ｃｍの高さでケージを取り囲
んでいた。ビームの遮断は運動の機能として数えられた。
ポリプロピレン動物ゲージ（３８×２２×１５ｃｍ）中で、フォトビーム アク
ティビティー システム（ＰＡＳ、ケージラック（Cage Rack）、サン ディエ
ゴ インスツルメンツ、サン ディエゴ、アメリカ）により測定した。該システ
ムはコンピューター制御ユニットに接続された１６個の別々の柵で構成されてい
る。各柵には３つのフォトビームがあった。柵は５ｃｍの高さでケージを取り囲
んでいた。ビームの遮断は運動の機能として数えられた。
【００３５】 体温に及ぼす作用は直腸探針を有する電子体温計（エラブ（Ellab）、デンマ
ーク）で測定した。
ーク）で測定した。
【００３６】 薬物注入１５分後ラットをロータロッド装置の上に置き、落下時間を測定した
。ロータロッド測定後、ラットをフォトビーム柵に囲まれた運動機能測定ケージ
に入れ、機能を１０分間測定した。運動機能測定直後（つまり、投与から約３０
分後）に芯温度（core temperature）を測定した。３−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの運動機能に及ぼす
作用を図２に棒グラフで示した。ｐ値は１０μｇおよび３０μｇ投与量に対して
計算し、「＊」および「＊＊」は、抑制された応答に関するウィルコックソン
サインド ランクテスト（Wilcoxon Signed Rank Test）におけるｐ＜０．０５
およびｐ＜０．０１という統計学的意味を表わす。投与量−応答曲線を対数目盛
りで引き、ＥＤ50値をこれらから図で決定した。
。ロータロッド測定後、ラットをフォトビーム柵に囲まれた運動機能測定ケージ
に入れ、機能を１０分間測定した。運動機能測定直後（つまり、投与から約３０
分後）に芯温度（core temperature）を測定した。３−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの運動機能に及ぼす
作用を図２に棒グラフで示した。ｐ値は１０μｇおよび３０μｇ投与量に対して
計算し、「＊」および「＊＊」は、抑制された応答に関するウィルコックソン
サインド ランクテスト（Wilcoxon Signed Rank Test）におけるｐ＜０．０５
およびｐ＜０．０１という統計学的意味を表わす。投与量−応答曲線を対数目盛
りで引き、ＥＤ50値をこれらから図で決定した。
【００３７】 胃腸運動性に及ぼす作用は個々の動物において以下に示すように（炭推進テス
ト（charcoal propulsion test））測定した。ラット（８／群）を一晩絶食させ
、ラテン方格の図案（latin square design）にしたがって任意に選び出した。
薬物投与後３０分では、０．２５％Ｎａ−カルボキシ−メチルセルロースの１０
％炭懸濁液を経口的にチューブで投与した。さらに３０分後ラットをＣＯ2ガス
で犠牲にした。それらの胃を開き、それらの腸を注意深く取り出した。腸におけ
る幽門から炭懸濁液の距離を測定した。投与量−応答曲線を距離データ（ｃｍ）
で描き、投与量は対数スケールとした。投与量−応答グラフのＥＤ50値をグラフ
パッドプリズムｖ. １．０３（サン ディエゴ、ＵＳＡ）ソフトウェアで計算
した。
ト（charcoal propulsion test））測定した。ラット（８／群）を一晩絶食させ
、ラテン方格の図案（latin square design）にしたがって任意に選び出した。
薬物投与後３０分では、０．２５％Ｎａ−カルボキシ−メチルセルロースの１０
％炭懸濁液を経口的にチューブで投与した。さらに３０分後ラットをＣＯ2ガス
で犠牲にした。それらの胃を開き、それらの腸を注意深く取り出した。腸におけ
る幽門から炭懸濁液の距離を測定した。投与量−応答曲線を距離データ（ｃｍ）
で描き、投与量は対数スケールとした。投与量−応答グラフのＥＤ50値をグラフ
パッドプリズムｖ. １．０３（サン ディエゴ、ＵＳＡ）ソフトウェアで計算
した。
【００３８】 結果 これらの薬理学的実験の結果を表２に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、髄腔内的に投与した場合、
臨床的に効果的であるということを示している。クロニジンのみならず３−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールも、髄腔内投与後
に強力な鎮痛効果を有する。意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル)−インダン−５−オールは、脊柱上的（supraspinally）（鎮静、運動調整
障害、体温低下）または末梢的（胃腸運動性の阻害）副作用の両方を、充分な鎮
痛を誘導するために必要とされるより非常に多くの量を投与したのちのみ引き起
こす。これは鎮痛投与量範囲ですでにすべてのこれらの作用を引き起こすクロニ
ジンと対照的である。
ール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、髄腔内的に投与した場合、
臨床的に効果的であるということを示している。クロニジンのみならず３−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールも、髄腔内投与後
に強力な鎮痛効果を有する。意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメ
チル)−インダン−５−オールは、脊柱上的（supraspinally）（鎮静、運動調整
障害、体温低下）または末梢的（胃腸運動性の阻害）副作用の両方を、充分な鎮
痛を誘導するために必要とされるより非常に多くの量を投与したのちのみ引き起
こす。これは鎮痛投与量範囲ですでにすべてのこれらの作用を引き起こすクロニ
ジンと対照的である。
【００３９】 これらの結果は、そのクロニジンと比較して高い脂質可溶性（実施例１におけ
る対数Ｄ値参照）にかかわらず、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−
インダン−５−オールは、驚くほど血液脳関門を通って脳または末梢へ上昇する
能力が限られているということを示している。これらの結果に基づいた脊椎内３
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ヒトおよ
びほかの哺乳類において、顕著な脊椎上のまたは末梢の副作用なく、特異的鎮痛
効果を有する。
る対数Ｄ値参照）にかかわらず、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−
インダン−５−オールは、驚くほど血液脳関門を通って脳または末梢へ上昇する
能力が限られているということを示している。これらの結果に基づいた脊椎内３
−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ヒトおよ
びほかの哺乳類において、顕著な脊椎上のまたは末梢の副作用なく、特異的鎮痛
効果を有する。
【００４０】
【表２】
【００４１】 実施例３ ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールの鎮痛能
力および鎮静効果を、インビボでその薬物の塩酸塩の水溶液を静脈内および皮下
投与したのちのラットでテストした。これらの結果を実施例２で得られた鎮痛お
よび鎮静結果と比較した。
力および鎮静効果を、インビボでその薬物の塩酸塩の水溶液を静脈内および皮下
投与したのちのラットでテストした。これらの結果を実施例２で得られた鎮痛お
よび鎮静結果と比較した。
【００４２】 静脈（尾静脈に）および皮下投与後の鎮痛活性および鎮静効果を実施例２記載
の方法にしたがって試験した。結果は表３に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、鎮痛効果を得るために
髄腔内投与の場合に必要とされる薬物量よりも、静脈投与の場合少なくとも１４
倍多い投与量を、皮下投与の場合少なくとも１４２倍多い投与量を必要とするこ
とを示している。他方、皮下または髄腔投与の場合鎮静作用を与えるのに必要と
される量には大きな違いはない。
の方法にしたがって試験した。結果は表３に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、鎮痛効果を得るために
髄腔内投与の場合に必要とされる薬物量よりも、静脈投与の場合少なくとも１４
倍多い投与量を、皮下投与の場合少なくとも１４２倍多い投与量を必要とするこ
とを示している。他方、皮下または髄腔投与の場合鎮静作用を与えるのに必要と
される量には大きな違いはない。
【００４３】
【表３】
【００４４】 具体的な実施態様を説明および記載しているが、数多の変形および変更が本発
明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、当業者は認めるで
あろう。
明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、当業者は認めるで
あろう。
【００４５】 本発明のほかの実施態様は、本明細書中に開示した本発明の明細書および実施
の考察から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は単なる代表例と
みなされることを意図しており、本発明の実際の範囲および精神は、請求の範囲
により述べられるものである。
の考察から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は単なる代表例と
みなされることを意図しており、本発明の実際の範囲および精神は、請求の範囲
により述べられるものである。
【００４６】 本明細書中において論じた引用文献は、参照することによって、全体が包含さ
れる。
れる。
【図１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）のテール−フリック鎮痛における効果を示す
図である。
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）のテール−フリック鎮痛における効果を示す
図である。
【図２】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）の運動活性における効果を示す図である。
Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）の運動活性における効果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビータマー、チモ フィンランド共和国、フィン−20100 ツ ルク、ケヘリンチエ ２ (72)発明者 ビルタネン、ライモ フィンランド共和国、フィン−21290 ル スコ、クナーピンチエ ２ アスント ５ Ｆターム(参考） 4C086 BC38 GA13 GA16 MA01 MA04 MA66 NA06 NA14 ZA04 ZA08 ZA22 ZC42 ZC61
Claims (36)
- 【請求項１】 脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれ
らの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途。 - 【請求項２】 薬物が３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダ
ン−５−オール塩酸塩である請求項１記載の用途。 - 【請求項３】 薬物が髄腔内に投与される請求項１記載の用途。
- 【請求項４】 薬物が硬膜外に投与される請求項１記載の用途。
- 【請求項５】 薬物が約３０〜５００μｇ／患者の量でヒトに投与される請
求項１、２、３または４記載の用途。 - 【請求項６】 鎮痛を得るための請求項５記載の用途。
- 【請求項７】 麻酔の補助としての請求項５記載の用途。
- 【請求項８】 鎮痛を得るための方法であって、それを必要とする哺乳類に
有効量の３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、
そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を
脊椎内的に投与することからなる方法。 - 【請求項９】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５
−オール塩酸塩が投与される請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩が髄腔内的に投与される請求項８記載の方法。 - 【請求項１１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩が硬膜外的に投与される請求項８記載の方法。 - 【請求項１２】 哺乳類がヒトである請求項８、９、１０または１１記載の
方法。 - 【請求項１３】 投与される有効量が約３０〜５００μｇ／患者である請求
項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 投与される有効量が約５０〜２００μｇ／患者である請求
項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 哺乳類が小型哺乳類である請求項８、９、１０または１１
記載の方法。 - 【請求項１６】 投与される有効量が約１〜１００μｇ／患者である請求項
１５記載の方法。 - 【請求項１７】 小型哺乳類がイヌまたはネコである請求項１６記載の方法
。 - 【請求項１８】 投与される有効量が約３〜３０μｇ／患者である請求項１
７記載の方法。 - 【請求項１９】 小型哺乳類がイヌまたはネコである請求項１８記載の方法
。 - 【請求項２０】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩の、麻酔の補助としての使用方法であって、それを必要とする哺乳類
に有効量のその薬物を脊椎内的に投与することからなる方法。 - 【請求項２１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール塩酸塩が投与される請求項２０記載の方法。 - 【請求項２２】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が髄腔内的
に投与される請求項２０記載の方法。 - 【請求項２３】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が硬膜外的
に投与される請求項２０記載の方法。 - 【請求項２４】 哺乳類がヒトである請求項２０、２１、２２または２３記
載の方法。 - 【請求項２５】 投与される有効量が約３０〜５００μｇ／患者である請求
項２４記載の方法。 - 【請求項２６】 投与される有効量が約５０〜２００μｇ／患者である請求
項２５記載の方法。 - 【請求項２７】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩による哺乳類の処置方法であって、治療効果を与えるのに充分な期間
、薬物を哺乳類に脊椎内的に投与することからなる方法。 - 【請求項２８】 哺乳類がヒトである請求項２７記載の方法。
- 【請求項２９】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩が髄腔内的に投与される請求項２７記載の方法。 - 【請求項３０】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステル
もしくは塩が硬膜外的に投与される請求項２７記載の方法。 - 【請求項３１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−
５−オール塩酸塩が投与される請求項２７、２８、２９または３０記載の方法。 - 【請求項３２】 手術中の苦痛を処置する請求項３１記載の方法。
- 【請求項３３】 術後の苦痛を処置する請求項３１記載の方法。
- 【請求項３４】 出産の苦痛を処置する請求項３１記載の方法。
- 【請求項３５】 慢性痛を処置する請求項３１記載の方法。
- 【請求項３６】 痙性対麻痺を処置する請求項３１記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10198698P | 1998-09-28 | 1998-09-28 | |
| US60/101,986 | 1998-09-28 | ||
| PCT/FI1999/000793 WO2000018400A1 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002525324A true JP2002525324A (ja) | 2002-08-13 |
| JP4647785B2 JP4647785B2 (ja) | 2011-03-09 |
Family
ID=22287519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000571918A Expired - Lifetime JP4647785B2 (ja) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | 脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495584B1 (ja) |
| EP (1) | EP1117399B1 (ja) |
| JP (1) | JP4647785B2 (ja) |
| KR (1) | KR100646811B1 (ja) |
| CN (1) | CN1320034A (ja) |
| AT (1) | ATE288753T1 (ja) |
| AU (1) | AU756104B2 (ja) |
| BG (1) | BG105469A (ja) |
| CA (1) | CA2345521C (ja) |
| CZ (1) | CZ299918B6 (ja) |
| DE (1) | DE69923698T2 (ja) |
| DK (1) | DK1117399T3 (ja) |
| EA (1) | EA003216B1 (ja) |
| EE (1) | EE200100193A (ja) |
| ES (1) | ES2237205T3 (ja) |
| HK (1) | HK1039751A1 (ja) |
| HU (1) | HU227634B1 (ja) |
| IL (2) | IL141680A0 (ja) |
| NO (1) | NO330436B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ510233A (ja) |
| PL (1) | PL346908A1 (ja) |
| SK (1) | SK3812001A3 (ja) |
| UA (1) | UA61152C2 (ja) |
| WO (1) | WO2000018400A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006509780A (ja) * | 2002-12-05 | 2006-03-23 | オリオン コーポレーション | 新規医薬化合物 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1196168A2 (en) * | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Orion Corporation | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03133921A (ja) * | 1989-10-17 | 1991-06-07 | Orion Yhtymae Oy | 硬膜外もしくは髄腔内局所投与用鎮痛剤 |
| WO1997012874A1 (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-10 | Orion-Yhtymä Oy | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
-
1999
- 1999-09-27 KR KR1020017003511A patent/KR100646811B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-27 PL PL99346908A patent/PL346908A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 EA EA200100405A patent/EA003216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 NZ NZ510233A patent/NZ510233A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 US US09/787,886 patent/US6495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 SK SK381-2001A patent/SK3812001A3/sk unknown
- 1999-09-27 DK DK99969677T patent/DK1117399T3/da active
- 1999-09-27 IL IL14168099A patent/IL141680A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-27 DE DE69923698T patent/DE69923698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CN CN99811480A patent/CN1320034A/zh active Pending
- 1999-09-27 EE EEP200100193A patent/EE200100193A/xx unknown
- 1999-09-27 HU HU0103864A patent/HU227634B1/hu unknown
- 1999-09-27 AT AT99969677T patent/ATE288753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 EP EP99969677A patent/EP1117399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 JP JP2000571918A patent/JP4647785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CZ CZ20010933A patent/CZ299918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 AU AU59860/99A patent/AU756104B2/en not_active Expired
- 1999-09-27 WO PCT/FI1999/000793 patent/WO2000018400A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-27 CA CA002345521A patent/CA2345521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 UA UA2001042926A patent/UA61152C2/uk unknown
- 1999-09-27 ES ES99969677T patent/ES2237205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 IL IL141680A patent/IL141680A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 NO NO20011545A patent/NO330436B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BG BG105469A patent/BG105469A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101329.8A patent/HK1039751A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03133921A (ja) * | 1989-10-17 | 1991-06-07 | Orion Yhtymae Oy | 硬膜外もしくは髄腔内局所投与用鎮痛剤 |
| WO1997012874A1 (en) * | 1995-10-03 | 1997-04-10 | Orion-Yhtymä Oy | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006509780A (ja) * | 2002-12-05 | 2006-03-23 | オリオン コーポレーション | 新規医薬化合物 |
| JP4667042B2 (ja) * | 2002-12-05 | 2011-04-06 | オリオン コーポレーション | 新規医薬化合物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NlEMI | Effects of intrathecal clonidine on duration of bupivacaine spinal anaesthesia, haemodynamics, and postoperative analgesia in patients undergoing knee arthroscopy | |
| Valverde | Epidural analgesia and anesthesia in dogs and cats | |
| JPS6075429A (ja) | 鎮痛用組成物 | |
| JP2003530430A (ja) | αアドレナリン作動性受容体活性を調節するための方法および組成物 | |
| JP2003510350A (ja) | （＋）−トラマドール、ｏ−デメチルトラマドール又は（＋）−ｏ−デメチルトラマドール、ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドール又は（＋）−ｏ−デスメチル−ｎ−モノ−デスメチル−トラマドールを尿失禁の治療に使用する方法 | |
| JP2002525324A (ja) | 脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途 | |
| RU2279875C2 (ru) | Применение замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| RU2280444C2 (ru) | Применение 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| JP2003514853A (ja) | 底を弛緩させるための５ｈｔ３アゴニストの使用 | |
| US6376513B1 (en) | Drug for relieving pain and promoting the removal of calculi in urolithiasis | |
| EP1196168A2 (en) | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia | |
| MXPA01003201A (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| JP2000026313A (ja) | 消化管運動抑制剤 | |
| JP4271142B2 (ja) | １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール及び３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノールの有効物質塩及びエステル | |
| Corletto et al. | Pharmacological treatment of pain | |
| WO2001089508A1 (en) | Novel long acting, reversible veterinary sedative and analgesic and method of use | |
| Johnson | Analgesia I: Systemic | |
| EP0164320A1 (en) | Pharmaceutical preparations for spinal analgesia containing guanfacine, and method for their preparation | |
| US20070037847A1 (en) | Drugs for spinal anesthesia | |
| Robertson et al. | Clinical application of equine analgesics | |
| Jankovic et al. | Neuraxial blocks: spinal and epidural anesthesia | |
| JP2002500673A (ja) | 収縮期性高血圧症の治療方法 | |
| Shetty | A comparative study between epidural buprenorphine with bupivacaine and epidural fentanyl with bupivacaine for perioperative analgesia in lower abdominal and lower limb surgeries | |
| Nagilla | Stereospecific pharmacokinetics of ketorolac in large animal species: Evaluation of an implantable delivery system in dogs | |
| PT98542A (pt) | Processo de preparacao de composicoes para a distribuicao de drogas ao sistema nervoso central de um paciente a base de complexos de ciclodextrina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060817 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100518 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100527 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100818 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100818 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101130 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101209 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131217 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4647785 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |