JP4271142B2 - １−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール及び３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノールの有効物質塩及びエステル - Google Patents

１−ジメチルアミノ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール及び３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−フェノールの有効物質塩及びエステル Download PDF

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Description

本発明は、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール及び3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールの有効物質塩及びエステル, その製造方法, 増加した尿意又は尿失禁 の治療用医薬の製造にこれを使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁及び苦痛の治療方法に関する。
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道（尿管）の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧（たとえば排尿筋不安定性による）が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋（Sphinkter）圧（たとえば出産又は外科手術後）が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋（Sphinkter）とは尿道の括約筋である。これはこの失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁（たとえば良性前立腺肥大で）又は反射性失禁（たとえば脊髄損傷後）を生じさせる。したがってたとえば尿失禁、尿意及び増加された頻尿は良性前立腺増殖症のすべての起こりうる症状である。ことについての詳細は非特許文献1から明らかである。
尿意は膀胱容量に適合する場合（又は膀胱容量を超えた場合）、尿排泄（排尿）を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、いわゆる尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしまだすべての原因が説明されていない。
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される（非特許文献2)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエストラジオールである。
適用される治療薬及び治療方法（特に抗ムスカリン薬及びその他の末梢に作用する物質に関して）は、非特許文献3による概要記事から明らかである。
特定のジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して特許文献1に記載されている。同様にトラマドールに関してリズミカルな膀胱収縮のラット実験で膀胱機能への積極的な効果が検出された（特許文献2）。更に文献にオピオイドの副作用（尿保持）を特徴づけるための試験が開示されている。これから弱いオピオイド、たとえばジフェノキシレート（非特許文献4） 及びメペリジン（非特許文献5） によって、混合されたオピオイドアゴニスト／−アンタゴニスト、たとえばブプレノルフィン（非特許文献6; 非特許文献7）、ペタゾシン（非特許文献8）及びナルブフィン（非特許文献6,上記の箇所）によって、並びに強いオピオイド、たとえばモルフィン（非特許文献6,上記の箇所; 非特許文献9）及びフェンタニル（非特許文献6,上記の箇所）によって膀胱機能への影響に対していくつかの知見が明らかである。勿論これらの試験はほとんど鎮痛的に作用する濃度で行われている。
ここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された多くの状態と反対に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当するヒトが直面してることを配慮しなければならない。したがってこれに該当するヒトが１つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際 ----- 鎮痛剤におけるより以上に ------ 副作用を回避することに注意を払わねばならない。また持続性尿失禁治療の際に鎮痛作用も大いに望ましくない。
国際特許出願公開（ＷＯ）第９３／１５０６２号明細書 Nippon-Shinyaku 、国際特許出願（ＷＯ）第９８／４６２１６号明細書 Chutka, D.S.及びTakahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595 Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47 K.E. Andersson等、"The pharmacological treatment of urinary inconstinence", BJU International (1999), 84, 923-947 Flower等、1987 J. Urol 138:735-738 Doyle and Briscoe, 1976 Br J Urol 48:329-335 Malinovsky等、1998 Anesth Analg 87:546-461 Drenger and Magora, 1989 Anesth Analg 69:348-353 Shimizu 等 (2000) Br.J. Pharmacol. 131 (3):610-616 Kotani und Kawabata, (1988); Jpn J Pharmacol. Sep; 48 (1): 31
したがって、本発明の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用であり、有効な薬用量で好ましくは同時に公知技術から周知の作用に比べて僅かな副作用及び（又は）鎮痛作用を示す、特に尿失禁の治療に相乗効果を示す物質又は物質コンビネーションを見出すことである。
したがって、本発明の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ- フェニル)-2-メチル- ペンタン-3- オール及び( 又は) 有効物質との有効物質塩であって、
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ- フェニル)-2-メチル- ペンタン-3- オール及び下記の群から選ばれる有効物質:
・ イブプロフェン,
・ (S)(+)イブプロフェン,
・ (S)(+)ナプロキセン,
・ ジクロフェナック,
・ アセチルサリチル酸,
・ ジピロン,
・ インドメタジン,
・ ケトプロフェン,
・ イソキシカム,
・ フルルビプロフェン,
・ ピロキシカム又は
・ フェニルブタゾン
から形成される1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ- フェニル)-2-メチル- ペンタン-3- オールの有効物質塩である。
この際、(+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの有効物質塩である場合が特に好ましい。
本発明の別の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある、3-(3- ジメチルアミノ-1- エチル-1- ヒドロキシ-2- メチル- プロピル)-フェノール及び( 又は) 有効物質との有効物質塩であって、
3-(3- ジメチルアミノ-1- エチル-1- ヒドロキシ-2- メチル- プロピル)-フェノール及び下記の群から選ばれる有効物質:
・ イブプロフェン,
・ (S)(+)イブプロフェン,
・ (S)(+)ナプロキセン,
・ ジクロフェナック,
・ アセチルサリチル酸,
・ ジピロン,
・ インドメタジン,
・ ケトプロフェン,
・ イソキシカム,
・ フルルビプロフェン,
・ ピロキシカム又は
・ フェニルブタゾン
から形成される3-(3- ジメチルアミノ-1- エチル-1- ヒドロキシ-2- メチル- プロピル)-フェノールの有効物質塩である。
この際、(+)-(2R,3R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールの有効物質塩である場合が、特に好ましい。
本発明の別の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に;
示された形に又はその酸又はその塩基の形に又はその塩, 特にその生理学的に許容し得る塩の形に,又はその溶媒和、特にその水和物の形にある、式 I
Figure 0004271142
｛式中、W は脱ヒドロキシル化された
・ イブプロフェン,
・ (S)(+)イブプロフェン,
・ (S)(+)ナプロキセン,
・ インドメタジン,
・ ジクロフェナック,
・ ジピロン,
・ フルルビプロフェン,
・ ケトプロフェン又は
・ アセチルサリチル酸
から選ばれる。｝
で表わされる3-(3- ジメチルアミノ-1- エチル-1- ヒドロキシ-2- メチル- プロピル)-フェノールのエステルである。
その際、当該化合物が式Ib
Figure 0004271142
で表わされるコンフォメーションの形にあるのが特に好ましい。
本発明の別の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に;
示された形に又はその酸又はその塩基の形に又はその塩, 特にその生理学的に許容し得る塩の形に,又はその溶媒和、特にその水和物の形にある、式 II
Figure 0004271142
｛式中、R1 はアリール及びヘテロアリールから選ばれ, これらはそれぞれ置換されているか又は置換されていない,
そしてR2 はH 又はC1-3-アルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるエステルである。
本発明の式IIで表わされるエステルに関して、エステルがコンフォメーション IIb
Figure 0004271142
の形にあるのが特に好ましい。
本発明の式II又はIIbで表わされるエステルに関して、R1 が
Figure 0004271142
から選ばれる場合、特に好ましい。
本発明の式II又はIIbで表わされるエステルに関して、R2 がH 又はCH3 から選ばれる場合、特に好ましい。
本発明の別の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に;
示された形に又はその酸又はその塩基の形に又はその塩, 特にその生理学的に許容し得る塩の形に,又はその溶媒和、特にその水和物の形にある、式III
Figure 0004271142
（式中、 R3 はアリール及びヘテロアリールから選ばれ, これらはそれぞれ置換されているか又は置換されていない。）
で表わされるエステルである。
本発明の式IIIで表わされるエステルに関して、エステルがコンフォメーションIIIb
Figure 0004271142
の形にある場合、特に好ましい。
本発明の式IIIで表わされるエステルに関して、R3 が
Figure 0004271142
から選ばれる場合、特に好ましい。
本発明の別の対象は、場合によりラセミ化合物, 純粋な立体異性体, 特に対掌体又はジアステレオマーの形に, 又は任意の混合割合で立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの混合物の形に;
示された形に又はその酸又はその塩基の形に又はその塩, 特にその生理学的に許容し得る塩の形に,又はその溶媒和、特にその水和物の形にある、式 IV
Figure 0004271142
｛式中、R4 はアリール及びヘテロアリールから選ばれ, これらはそれぞれ置換されているか又は置換されていない、
R5 はH 又はC1-3-アルキル（これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は１回以上置換されている）から選ばれる。｝
で表わされるエステルである。
本発明の式IVで表わされるエステルに関して、エステルがコンフォメーション IVb
Figure 0004271142
の形にある場合、特に好ましい。
本発明の式IV又はIVbで表わされるエステルに関して、R4 が
Figure 0004271142
から選ばれる場合、特に好ましい。
本発明の式IV又はIVbで表わされるエステルに関して、R5 がH 又は CH3から選ばれる場合、特に好ましい。
驚くべきことに、上記物質は増加した尿意及び尿失禁において重要である特定の生理学的パラメーター、たとえば膨張圧、内部収縮間隔又はリズミカルな膀胱収縮の減少及び（又は）膀胱容量に明らかに好ましい影響を与えることが明らかとなった。これらの変化の個々のそれぞれは該当する患者の症状病型において明らかな軽減を示すことができる。
本発明の範囲において、アルキル基又はシクロアルキル基は飽和及び不飽和（しかし芳香族ではない）の、分枝状又は非分枝状及び環状炭化水素（これは置換されていないか、１回又は多数回置換されていてよい。）を意味する。C1-2-アルキルはC1- 又はC2-アルキル; C1-3-アルキルはC1-, C2- 又は C3-アルキル; C1-4-アルキルはC1-, C2-, C3- 又は C4-アルキル; C1-5-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4- 又はC5-アルキル; C1-6-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5- 又はC6-アルキル; C1-7-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-アルキル; C1-8-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又はC8-アルキル; C1-10-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- 又はC10-アルキル; 及び C1-18-アルキルはC1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 又は C18-アルキルを示す。更にC3-4-シクロアルキルはC3- 又はC4-シクロアルキル; C3-5-シクロアルキルはC3-, C4- 又はC5-シクロアルキル; C3-6-シクロアルキルはC3-, C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C3-7-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6- 又は C7-シクロアルキル; C3-8-シクロアルキルはC3-, C4-, C5-, C6-, C7- 又は C8-シクロアルキル; C4-5-シクロアルキルは C4- 又はC5-シクロアルキル; C4-6-シクロアルキル C4-, C5- 又はC6-シクロアルキル; C4-7-シクロアルキルはC4-, C5-, C6- 又はC7-シクロアルキル; C5-6-シクロアルキルはC5- 又は C6-シクロアルキル; 及びC5-7-シクロアルキルはC5-, C6- 又はC7-シクロアルキルを示す。シクロアルキルに関しては、シクロアルキルは飽和シクロアルキル（炭素原子１又は２個がヘテロ原子S，N又はOによって置き換えられている）も含む。しかしこのシクロアルキルは、シクロアルキルが芳香族系でない場合にかぎり環中のヘテロ原子のない、１回又は多数回、好ましくは１回不飽和のシクロアルキルを含む。アルキル基又はシクロアルキル基はメチル、エチル、ビニル（エテニル）、プロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、しかもまたアダマンチル、CHF2, CF3 又はCH2OHならびにピラゾリノン、オキソピラゾリノン、[1,4]ジオキサン又はジオキソランであるのが好ましい。
この際、本発明の範囲においてアルキルとシクロアルキルの関係で“置換された”という用語は、少なくとも１個（場合により１個以上）の水素原子基がF, Cl, Br, I, NH2, SH 又はOによって置換されることを意味する。この際“多数回置換された”又は“置換された”とは、置換を異なる及び同一の原子に同一又は異なる置換基によって多数回行うことを意味する。たとえば３回、たとえばCF3の場合のように同一のＣ−原子に又は-CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合ように異なる位置で置換を行うことを意味する。特に好ましい置換基はこの場合F, Cl 及び OHである。シクロアルキルに関して、水素基をOC1-3−アルキル又はC1-3−アルキル（それぞれ１回以上置換されているか又は置換されていない）、特にメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、CF3、メトキシ又はエトキシによって置換することができる。
(CH2)3-6なる表現は-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-を、 (CH2)1-4なる表現は-CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-を、 (CH2)4-5なる表現は -CH2-CH2-CH2-CH2- 及び -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等々を意味すると解される。
アリール基は環系のうちの１つにもヘテロ原子のない、少なくとも１種の芳香族環を有する環系を意味すると解される。たとえばフェニル−、ナフチル−、フルオロアンセニル−，フルオレニル−，テトラリニル−又はインダニル、特に9H-フルオレニル−又はアントラセニル−残基であって、これらは置換されていないか又は１回又は多数回置換されていてよい。
ヘテロアリール基は、少なくとも１種の不飽和環を有するヘテロ環状環系を意味し、この環系は窒素原子、酸素原子及び（又は）イオウ原子から選ばれたヘテロ原子１個以上を有し、１回又は多数回置換されていてもよい。上記ヘテロアリール基の例は、ヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−[1,2,5]チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾール、インドール及びキナゾリンを含む。
この場合、アリール及びヘテロアリールに関連して、“置換された”という用語は、R22, OR22, ハロゲン, 好ましくは F 及び（又は） Cl, CF3, CN, NO2, NR23R24, C1-6-アルキル (飽和), C1-6-アルコキシ, C3-8-シクロアルコキシ, C3-8-シクロアルキル 又は C2-6-アルキレンによるアリール又はヘテロアリールの置換を意味すると解される。
この場合、残基R22はH, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
基R23 及びR24は同一か又は相違し、H, C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基で置換されてはならない；
又は
基R23 及びR24は一緒になってCH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 又は (CH2)3-6を意味し、
基R25 はH、C1-10-アルキル基、好ましくはC1-6-アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味するか又はC1-3-アルキルを介して結合する, 飽和又は不飽和の、又はC1-3-アルキレン基を介して結合するアリール基又はヘテロアリール基を意味し、但しアリール基及びヘテロアリール基それ自体はアリール基又はヘテロアリール基によって置換されてはならない。
“塩”なる用語は、本発明の有効物質のあらゆる形態を意味し、この際これはイオン形をとるか又は荷電され、対イオン（カチオン又はアニオン）とカップリングするか又は溶解された状態にある。この用語は有効物質と他の分子及びイオンの錯体、特にイオン相互作用を経て錯化された錯体を含むと解される。
生理学的に許容し得る塩（これは本発明の好ましい実施態様形でもある）、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容し得る塩あるいは生理学的に許容し得る酸又は生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩を意味する。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてカチオンとして少なくとも１種の本発明の化合物 ------- ほとんど、たとえば窒素がプロトン化されている ------- と少なくとも１種のアニオンとの塩を意味し、これは生理学的に ---- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ----- 許容し得る。特にこれは本発明の範囲において生理学的に許容し得る酸と 共に形成される塩、すなわちそれぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 ------ 許容し得る。特定の酸の生理学的に許容し得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ 1λ 6 −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、ａ−リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸の塩である。塩酸塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩の概念は、本発明の範囲においてそれぞれの有効物質と無機酸又有機酸との塩を意味し、これは生理学的に -------特にヒト及び （又は）哺乳類に使用した場合 -----許容し得る。塩酸塩が特に好ましい。生理学的に 許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1 −ジオキソ−1,2 −ジヒドロ１λ 6 −ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−3 −オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、5 −オキソ−プロリン、ヘキサン−1 −スルホン酸、ニコチン酸、2 −、3 −又は4 −アミノ安息香酸、2,4,6 −トリメチル安息香酸、a −リポン酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び（又は）又はアスパラギン酸である。
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種の本発明の化合物［大抵（脱プロトン化された）酸］と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に ------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 --------- 許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4 +との塩、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。
生理学的に許容し得るカチオンと共に形成される塩の概念は、本発明の範囲においてアニオンとして少なくとも１種のそれぞれ化合物と少なくとも１種のカチオン、好ましくは無機のカチオンとの塩を意味し、これは生理学的に -------- 特にヒト及び（又は）哺乳類に使用した場合 -------- 許容し得る。アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、しかもまたNH4 +との塩、特に（モノ−）又は（ジ−）ナトリウム塩、（モノ−）又は（ジ−）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が特に好ましい。塩酸塩が特に好ましい。
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール, (2RS,3RS)-1- ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール, (+)-(2R,3R)-1- ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール, (-)-(2S,3S)-1- ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール, 3-(3- ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール, (2RS,3RS)-3-(3- ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール, (+)-(2R,3R)-3-(3- ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール, (-)-(2S,3S)-3-(3- ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール及びその製造方法は、ドイツ特許公開第44 26 245 A1号明細書 又は米国特許第 6,248,737 B1 号明細書から周知である。上記化合物が反応する、その他の有効物質は、市販されており、かつその製法は当業者によって長い間周知である、公知の鎮痛薬である。
本発明のエステル及び塩は、毒物学的に有害でなく、医療上有効である。
したがって、本発明の対象は、少なくとも１種の本発明の有効物質塩又は本発明のエステル及び場合により適当な添加物及び（又は）助剤を含有する、好ましくは増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬である。
本発明の範囲の適当な添加物及び（又は）助剤は、当業者にとって公知技術から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、咀嚼錠、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。溶解された形で、キャリヤーホイルの形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤の形の使用は、適する経皮適用製剤に対する例である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応症（indication）において、特に“１日１回”調合物の形（１日１回しか服用する必要がない）での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
更に、少なくとも０．０５〜９０．０％の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。通常、一般式Ｉで表される化合物少なくとも１つを体重１ｋｇあたり０．１〜５０００ｍｇ、特に１〜５００ｍｇ、好ましくは２〜２５０ｍｇ投与する。しかしまた体重１ｋｇあたり０．０１〜５ｍｇ、特に０．０３〜２ｍｇ、好ましくは０．０５〜１ｍｇ投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
助剤はたとえば：水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質を医薬用担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は薬学的に許容し得るゴム（gummi）、及び医薬用希釈剤、たとえば水と共に顆粒化して、有効物質を均一に分散して含有する固形の調合物を生じさせる。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び（又は）セルロースアセテートとの混合物である。
本発明の医薬がほんの僅かな副作用しか示さない場合でも、たとえば依存性の特定の形態を回避するために、本発明の化合物と共にまたモルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び（又は）レバロルファンを使用するのも有利である。
この化合物は、増加した尿意又は尿失禁 特に特に緊張性尿失禁及び切迫性尿失禁の治療に極めて良好に使用することができる。したがって、本発明の別の対象は、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に本発明の有効物質塩又は本発明のエステルを使用する方法である。
この化合物は、更に優れた鎮痛薬であって、したがって本発明の別の対象は本発明の有効物質塩又は本発明のエステルを痛み、特に慢性痛, 内臓性痛, 神経障害性痛又は急性痛又は炎症性痛の治療用医薬の製造に使用する方法であ
また、本発明は、本発明の化合物が使用される、増加した尿意又は尿失禁あるいは痛みの治療方法にも関する。
以下に例によって本発明及び好ましい実施態様を説明するが、本発明の対象はこれに限定されない。
例1: 被試験物質のリスト:
有効性について試験される化合物のリストは次の通りである:
Figure 0004271142
例２: 意識のある実験未使用のラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ishizuka等 ((1997), Naunyn-Schmiedeberg ’s Arch. Pharmacol. 355: 787 - 793) の方法にしたがって実験未使用の雌性スプラーグダーレー（Sprague-Dawley）ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入3 日後意識のある状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し（10ｍｌ／ｈ）、膀胱内圧及び排尿容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルによって特徴づけられる20分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを測定する：
・膨張圧（限界圧threshold pressure TP、排尿直前の膀胱内圧）、
・膀胱容積（bladder capacity BC、上記排尿後の残存容量＋充満段階の間注入された溶液の容量）、
・内部収縮間隔（inter-contraction interval (ICI), 排尿間の時間間隔）。
収縮圧（TP）の増加は本発明の適応症の１つで重要な治療効果を示す。内部収縮間隔（ICI）も、尿失禁の治療で物質の生理学的有効性の測定のために重要なパラメーターであり、膀胱容積（BC）も同様である。この際この疾患病型の症状に対する極めて異質の原因に基づく有効性にとって、３つのパラメーターすべてが好ましい影響を与えることは必要でない。したがってこれらのパラメーターのうちの１つにおいてしか明確な作用が確認されない場合、尿失禁又は増加された尿意での使用を完全に満足させることができる。
３つの再産生可能な排尿サイクルを基本値として記録した後、賦形剤＝0.9 % NaCl中のテスト物質1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 及び0,5 mg/kg) 、21 (0,5 mg/kg) 及び7 (0,3 mg/kg)を静脈内投与(iv)し、膀胱内圧パラメーターでその作用を90〜 120分記録する。最大作用値で3つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する（表1）。
表1：試験物質による膀胱内圧パラメーターの影響（基本値に対する変化率［%］）；ｎは実験動物の数に対応する。有意差（Student T-Test）:* p<0.05; ** p<0.01;*** p<0.001 。
Figure 0004271142
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
特にラセミ化合物１の対掌体のうち（＋）−対掌体（化合物2）が極めて有用であり（したがって本発明の特に好ましい化合物である）、一方（−）−対掌体（化合物21）は作用にそれほど著しく寄与しない。
次の化合物(エステル及び塩)を合成する:
原則として、次の化合物：
(+) (2R,3R)-3-(3- ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールをM1 として、そして
(+)-(2R,3R)-1- ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールをM0 として表記する。
例30: エステルの製造のための一般法
反応式：（下記式中、WIRKSTOFF=有効物質、Mol. Wt.=分子量）
Figure 0004271142
Figure 0004271142
Figure 0004271142
例 31
フルルビプロフェンとのエステル
Figure 0004271142
Figure 0004271142
Figure 0004271142
HCI-沈殿:
Figure 0004271142
塩基を少量のMEKに溶解させ、エーテルを溶液が淡く濁るまで注ぐ。トリメチルクロロシランを添加し、3 日間 RTで攪拌する。無色の塩酸塩沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、回転蒸発器で乾燥させる。
収量: 270 mg
分析: LC-MS
1H NMR
融点: 128,3 °C
例32:
ジクロフェナックとのエステル
Figure 0004271142
Figure 0004271142
Figure 0004271142
Figure 0004271142
HCl-沈殿:
Figure 0004271142
バッチ 1:
1,8 mmol 物質 930 mg
2,2 mmol トリメチルクロロシラン 278 ml 1,2 eq
エーテル
アセトン
塩基をエーテル中に取り、数滴のアセトンで溶解させる。氷冷却下で、トリメチルクロロシランを添加する。直ちに無色の沈殿が析出する。一晩、攪拌する。
収量: 680 mg
分析: LC-MS 1H NMR FR2
融点: 111,9 °C
例33 〜 39記載の次のエステルを前述のように(例 30参照)製造する。
例 33:
イブプロフェンとのエステル
Figure 0004271142
例34:
(S)(+)-イブプロフェンとのエステル
Figure 0004271142
例35:
(S)(+)-ナプロキセンとのエステル
Figure 0004271142
例36:
インドメタジンとのエステル
Figure 0004271142
例37:
ジピロンとのエステル
Figure 0004271142
例38:
ケトプロフェンとのエステル
Figure 0004271142
例 39:
アセチルサリチル酸とのエステル
Figure 0004271142
例 40:
M1の塩の一般製造方法
Figure 0004271142
例 41
M1と (s)(+) イブプロフェンの塩
Figure 0004271142
Figure 0004271142
例 42
M1 とフルルビプロフェンの塩
Figure 0004271142
Figure 0004271142
次の例43 〜 52を上述のように (例 40参照)実施する:
例 43
M1とイブプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 44
M1 と(S)(+) ナプロキセンの塩
Figure 0004271142
例 45
M1とジクロフェナックの塩
Figure 0004271142
例 46
M1とアセチルサリチル酸の塩
Figure 0004271142
例 47
M1とジピロンの塩
Figure 0004271142
例 48
M1とインドメタジンの塩
Figure 0004271142
例 49
M1とケトプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 50
M1とイソキシカムの塩
Figure 0004271142
例 51
M1 とピロキシカムの塩
Figure 0004271142
例 52
M1とフェニルブタゾンの塩
Figure 0004271142
例 60: M0の塩の一般製造方法
Figure 0004271142
例 61:
M0 とジクロフェナックの塩
Figure 0004271142
Figure 0004271142
例 62:
M0 とインドメタジンの塩
Figure 0004271142
Figure 0004271142
例63 〜 72の次の塩を、上述のように(例 60参照) 製造する。
例 63
M0とイブプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 64
M0 と(s)(+) イブプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 65
M0と(S)(+) ナプロキセンの塩
Figure 0004271142
例 66
M0とアセチルサリチル酸の塩
Figure 0004271142
例 67
M0とジピロンの塩
Figure 0004271142
例 68
M0とケトプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 69
M0とイソキシカムの塩
Figure 0004271142
例 70
M0とフルルビプロフェンの塩
Figure 0004271142
例 71
M0とピロキシカムの塩
Figure 0004271142
例 72
M0とフェニルブタゾンの塩
Figure 0004271142
例１００: 非経口投与形
1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ- フェニル)-2-メチル- ペンタン-3- オールとジクロフェナックの有効物質塩( 例６1 ) 20 gを注射用水1 リットルに室温で溶解させ、ついでNaClの添加によって等張条件に調整する。

Claims (16)

  1. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , あるいは立体異性体の混合物の形にある、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オール及び下記の群から選ばれる有効物質:
    ・ イブプロフェン,
    ・ (S)(+) イブプロフェン,
    ・ (S)(+) ナプロキセン,
    ・ ジクロフェナック,
    ・ アセチルサリチル酸,
    ・ ジピロン,
    ・ インドメタジン,
    ・ ケトプロフェン,
    ・ イソキシカム,
    ・ フルルビプロフェン,
    ・ ピロキシカム又は
    ・ フェニルブタゾン
    から形成される、1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの有効物質塩。
  2. (+)-(2R,3R)-1-ジメチルアミノ-3-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ペンタン-3-オールの有効物質塩である、請求項1記載の有効物質塩。
  3. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , あるいは立体異性体の混合物の形にある、
    3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノール及び下記の群から選ばれる有効物質:
    ・ イブプロフェン,
    ・ (S)(+) イブプロフェン,
    ・ (S)(+) ナプロキセン,
    ・ ジクロフェナック,
    ・ アセチルサリチル酸,
    ・ ジピロン,
    ・ インドメタジン,
    ・ ケトプロフェン,
    ・ イソキシカム,
    ・ フルルビプロフェン,
    ・ ピロキシカム又は
    ・ フェニルブタゾン
    から形成される、3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールの有効物質塩。
  4. (+)-(2R,3R)-3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールの有効物質塩である、請求項３記載の有効物質塩。
  5. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , 又は立体異性体の混合物の形にあるか、又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、式 I
    Figure 0004271142
    ｛式中、W は脱ヒドロキシル化された
    ・ イブプロフェン （下記式Ａ）,
    Figure 0004271142
    ・ (S)(+) イブプロフェン（下記式Ｂ）,
    Figure 0004271142
    ・ (S)(+) ナプロキセン（下記式Ｃ）,
    Figure 0004271142
    ・ インドメタジン（下記式Ｄ）,
    Figure 0004271142
    ・ ジクロフェナック（下記式Ｅ）,
    Figure 0004271142
    ・ ジピロン（下記式Ｆ）,
    Figure 0004271142
    ・ フルルビプロフェン（下記式Ｇ）,
    Figure 0004271142
    ・ ケトプロフェン（下記式Ｈ）
    Figure 0004271142
    又は
    ・ アセチルサリチル酸（下記式Ｊ）
    Figure 0004271142
    から選ばれる。｝
    で表わされる3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-フェノールのエステル。
  6. 当該化合物が式Ib
    Figure 0004271142
    で表わされるコンフォメーションの形にある、請求項５記載のエステル。
  7. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , 又は立体異性体の混合物の形にあるか、又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、式 II
    Figure 0004271142
    ｛式中、R1は,
    Figure 0004271142
    そしてR2はＨ又はＣＨ 3 から選ばれる。｝
    で表わされるエステル。
  8. 当該エステルが、コンフォメーションＩＩｂ
    Figure 0004271142
    の形にある、請求項7記載のエステル。
  9. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , 又は立体異性体の混合物の形にあるか、又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、式ＩＩＩ
    Figure 0004271142
    （式中、 R3 は
    Figure 0004271142
    から選ばれる。）
    で表わされるエステル。
  10. 当該エステルが、コンフォメーションＩＩＩb
    Figure 0004271142
    の形にある、請求項９記載のエステル。
  11. ラセミ化合物又は純粋な立体異性体の形にあるか , 又は立体異性体の混合物の形にあるか、又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、式ＩＶ
    Figure 0004271142
    （式中、Ｒ4 は、
    Figure 0004271142
    から選ばれ、そしてＲ5 はＨ又はＣＨ 3 から選ばれる。）
    で表わされるエステル。
  12. 当該エステルが、コンフォメーションＩＶb
    Figure 0004271142
    の形にある、請求項１１記載のエステル。
  13. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の有効物質塩あるいは請求項５〜１２のいずれか１つに記載のエステルの少なくとも１種並びに生理学的に許容し得る添加物及び(又は) 助剤を含む、医薬。
  14. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の有効物質塩又は請求項５〜１２のいずれか１つに記載のエステルを、増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法。
  15. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の有効物質塩又は請求項５〜１２のいずれか１つに記載のエステルを、痛みの治療用医薬の製造に使用する方法。
  16. 痛みが、慢性痛 , 内臓性痛 , 神経障害性痛又は急性痛又は炎症性痛から選ばれる、請求項１５記載の使用する方法。
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