KR20010079860A - 척추내, 척수강내, 또는 경막외 투여용 약물 제조에서3-(1에이치-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 용도 - Google Patents
척추내, 척수강내, 또는 경막외 투여용 약물 제조에서3-(1에이치-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 포유동물에게 척추내 투여함으로써 진통효과를 얻는 방법에 관한 것이다. 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염은 진정작용과 같은 부작용없는 진통효과를 얻기 위해 포유동물에게 척추내 투여할 수 있다. 본 발명은 또한 그것을 척추내 투여해서 마취제의 보조제로 이 약물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
Description
출원인은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염이 진통효과를 얻기 위해 포유동물의 척추내 투여하는데 이상적인 약물임을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 바람직한 치료방법을 제공하기에 충분한 양의 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내 투여함으로써 진통효과를 얻는 방법을 제공하는 것이다. 출원인은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 포유동물에게 척추내 투여하면, 진정작용과 같은 부작용 없이 진통효과를 얻을 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올이 생리학적 pH의 크로니딘에 비해서 매우 높은 지방친화성을 지니고 있음은 놀랍다. 높은 지방친화성 때문에 크로니딘이 작용하는 것과 마찬가지로 척추내 투여할 때, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 전신의 역효과를 초래할 수도 있음이 예측된다.
포유동물의 진통효과를 얻기위한 방법이 이를 테면, 수술중 통증, 수술후 통증, 산후 통증과 암관련 통증, 신경병리학적 통증, 경련성 하반신불수와 같은 임상적 통증의 치료를 요구하는 잠재된 모든 조건과 연관되어 있음을 주목해야 한다. 더욱이, 척추내 투여는 경막외, 척수강내(이를테면, 척추 지주막 또는 경막하내), 척수내 투여를 포함함을 주목해야 한다.
본 발명은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 치료효과를 얻기에 충분한 회수로 척추내 투여함으로써 포유동물을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특성은 진통제의 보조제로서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내로 이용하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 특성은 척추내 투여용 약물제조에서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 용도와 관련된다.
다른 특성에서, 본 발명은 진통효과를 얻기 위한 포유동물 척추내 투여에서의 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 용도와 관련된다.
본 발명의 부차적인 목적과 이점은 다음 설명부에서 계속되고, 설명부로부터 명확해지거나, 또는 본 발명을 수행함으로서 알 수 있다. 본 발명의 목적과 이점은 청구범위에서 기술한 원소와 화합물을 매개로하여 알 수 있다.
다음의 일반적인 설명과 상세한 설명은, 청구하는 바 발명의 좋은 예시와 설명일뿐 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 신규 투여방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 진통효과를 얻기 위한 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 척추내 투여에 관한 것이다. 척추내 투여는 경막외, 척수강내, 척수내 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내 투여함으로써, 포유동물의 진통효과를 얻기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 진정작용이 없는 진통효과를 얻기 위한 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 척추내 투여에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 척추내 투여함으로써, 마취제의 보조제로서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 이용방법에 관한것이다. 게다가, 본 발명은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 투여함으로써, 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 척추내 투여용 약물의 제조에서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 투여하는 용도에 관한 것이다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 다음 화학식으로 나타낸다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 고혈압, 녹내장, 편두통, 설사, 국소빈혈, 화학물질의 중독, 불안, 특히 수술전 불안, 여러가지 신경성, 근골격, 정신의학, 인식력 질환의 치료에 유용한 α2-수용체작용물질로는 물론, 안정제와 진통제, 비충혈 제거제, 마취제의 보조제로서 WO 97/12874에 기술되어 있다. 소장내 투여, 국소성 투여, 비경구적 투여 경로와 화합물의 제조방법은 WO 97/12874에 기술되어 있다.
오피오이드, 특히 모르핀은 진통제를 제공하는 척추내와 경막외 투여에 통상적으로 이용된다. 그러나, Einsenach J.E.(Exp. Opin. Invest. Drug 3(10), 1994, 1005-1010)에 따르면, 척추내 모르핀의 사용을 제한해야 하는 중요한 문제점은,주입후 6시간 내지 12시간동안에 발생하는 심각한 호흡곤란(0.1% 내지 0.2% 발병률)이다.
α2-수용체 작용물질은 그것을 척수강내 또는 경막외로 투여함으로서 진통효과를 얻는데 가치가 있다. 동시에, 경구외 투여로 진통효과를 얻기 위해 FDA에 의해 증명된 유일한 α2-수용체 작용물질은 크로니딘(DURACLON)이다. Latin S. & Wallac M.("α2-agonists for analgesia", Emerging Drugs 1996, Chapter Eighteen, 377-399, Ashley Publications Ltd)에 따르면, 경막외 투여시, 콜로니딘의 지질 용해도는 중요한 전신적 흡수를 초래한다. 이것은 진정작용과 저혈압과 같은 중요한 전신적 부작용을 초래한다. 그것은 보다 낮은 지질 용해도를 지니는 약물이 이롭다는 것을 말해준다. Einsenach J.E.(Exp. Opin. Invest. Drug 3(10), 1994, 1005-1010)은 주입성 α2-작용물질 약물의 발전은 논리적으로 낮은 지방친화성 화합물에 초점을 맞춘다고 설명되어 있다. 증가한 지방친화성은 보다 빠르고 확장된 맥관계내 흡수와 신체의 재분배와 관련된다.
게다가, Staats P.S & Mitchell V.D.(Progr. Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382)에는 크로니딘이 강력한 진통제로 증명되었음에도 불구하고, 저혈압과 심동지완의 부작용 때문에, 척수내 콜로니딘의 임상적 이용이 제한되었다고 기술되어 있다.
도1은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(화합물 A)과 크로니딘(화합물 B)의 테일플릭(tail-flick) 진통효과를 나타낸다.
도2는 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(화합물 A)과 크로니딘(화합물 B)이 운동성에 미치는 영향을 나타낸다.
출원인은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 포유동물 척추내 투여하면 진통효과를 얻는데 효과적이라는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히, 선택성 진정제를 얻기 위해 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 포유동물에 척추내 투여할 수 있음을 발견하였다.
포유동물의 진통효과를 얻기 위한 방법은 이를 테면, 수술중 통증, 수술후 통증, 산후 통증과 암관련 통증, 신경병리학적 통증, 경련성 하반신불수와 같은 임상적 통증의 치료를 요구하는 잠재된 모든 조건과 연관되어 있다.
출원인은 생리학적인 pH에서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올이 크로니딘에 비해 지방친화성이 매우 높음에도 불구하고, 척추내 투여후 약물은 뇌벽 또는 말초부로 혈액을 운반하는데 의외의 한계성이 있음을 알았다. 이를 테면 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 크로니딘에 비해서 logD와 같은 분배계수가 높기 때문에, 크로니딘과 마찬가지로 척추내 투여시, 전신적인 역효과를 초래할 수 있다고 생각하였다. 그러나, 출원인은 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올이 포유동물 척추내 투여하는데 있어, 크로니딘보다 더욱 안전하고 실용적인 약물임을 발견하였다. 따라서, 이를 테면, 진통제 1회분 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 척추내 투여는 크로니딘과 마찬가지로 쥐에서 진정작용을 일으키지 않음을 발견하였다. (실시예2, 표2). 더욱이, α2-수용체로 알려진 다른 통상적인 역효과에 대해서, 출원인은 척추내 진통제로 필요한 것보다 훨씬 더 많은 양의 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머에 의해 이를테면, 운동 조정의 결함, 저체온증, 위장운동의 억제가 야기됨을 발견하였다. 이것은 크로니딘을 이용한 동일한 실험으로부터 얻은 결과와 비교했을 때 사실상 예외가 된다.
출원인은 척추내 투여한 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머가 다른 경로의 투여에 비해 선택성 진통제임을 발견하였다. 따라서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 진정작용을 얻기 위해 피하로 또는 척추내 투여시, 대략 동일량이 필요하지만, 진통효과를 얻기 위해서는 적어도 142번의 척추내 투여가 필요하다.(실시예 3, 표 3)
본 발명은 진통효과를 얻기 위한 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염은 척추내 투여시 선택성 진통제이기 때문에, 마취제의 보조제로서 매우 유용하다. 마취는 통증과 또는 다른 작용의 감지능력이 상실된 신경성 기능의 약물학적 기능 저하에서 발생하는 감각의 상실이다. 한편, 진통제로 통증의 자극을 완화시켜, 계속 지각하더라도, 더 이상 통증을 느끼지 않는다. 마취제의 보조제로 약물을 이용할 때, 마취제는 보다 적은 양을 필요로 하고, 가능한 복용문제를 피하고자 했다. 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그염은 주사 또는 지속적인 정맥주입으로 척추투여할 수 있다. 포유동물에게 척추내 또는 경막외 투여하기 위한 약물의 정확한 양은 본 분야의 숙련자가 숙지하는 포유동물의 종류, 환자의 일반적인 상태, 치료상태, 바람직한 사용기간등과 같은 수많은 요소에 의존한다. 사람의 1회 복용량은 30㎍ 내지 50㎍, 바락직하게는 50㎍ 내지 200㎍이다. 개와 고양이 같이 더 작은 포유동물의 1회 복용량은 1㎍ 내지 100㎍ , 바람직하게는 3㎍ 내지 30 ㎍이다.
본 기술분야의 숙련자는 본 발명의 방법에 적합한 복용형태를 숙지할 것이다. 주사 또는 정맥주입은 한 가지 또는 그 이상의 희석제 또는 운반체를 포함할 수도 있다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 이를테면, WO 97/12874에 기술된 대로 제조하였다. 따라서, 4-(6-메톡시옥시단-1-일메틸)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
(140mg)와 48%브롬산(7ml)을 교반한 혼합물을 45분동안 환류하에 가열하고, 반응혼합물을 식히고, 반응혼합물을 물에 붓고, 수산화 암모늄용액으로 염기화하고, 생산물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 에틸 아세테이트층을 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 마지막으로 마를 때까지 증발시켜 제조할 수 있다. 조생산물은 건조염산을 이용하여, 에틸 아세테이트에서 그것의 염산염으로 변환시킨다. 염산염의 녹는점은 206-208。C이다. 다른 산부가염은 무기산과 유기산으로 형성된다. 염산염이외에 통상적인 산부가염은 브롬염, 황산염, 질산염, 인산염, 술폰산염, 포름산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 벤조산염, 살리실산염, 아르코르브산염이다. 통상적인 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필 에스테르와 같은 저알킬 에스테르를 포함한다.
본 발명은 순수한 예시로 의도한 다음 실시예에서 더욱 명확해질 것이다.
실시예1
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(화합물 A)과 크로니딘(화합물 B)에 대한 실험의 분배계수는 쉐이크 플래쉬법(shake flash method)으로 결정한다. 상기 화합물의 염산염은 두 층으로 분리된 유기층(물에서 분리된 1-옥탄올)과 수용액층(0.1M HCl 또는 pH 7.4 67mM 인산염 버퍼)의 동일한 부피(1:1, v/v)가 들어있는 분리관으로 실온에서 90분동안 쉐이크한다. 연구한 화합물의 정량분석은 RP-HPLC(reverse phase high pressure liquid chromatography)법으로 수행한다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 검출파장은 282nm이고, 크로니딘은 272nm이다. 이동상으로는, 메탄올 : pH 2 인산염 버퍼 15mM가 50:50(v/v) 비율로 사용된다.
분배계수(P)는 지방친화적인 환경(1-옥탄올)과 물(P=coct/cwater)에서 녹는 평형농도비이다. 분배계수의 로그(logP)는 중성분자에 대한 지방친화성 매개변수로 사용된다. D는 분자가 부분적으로 또는 전체 이온화된 pH에서 측정된 분배계수이다. 표 1에 나타낸 결과는, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올이 특히, 생리적인 pH(pH 7.4)에서 크로니딘보다 더 지방친화적임을 나타낸다.
표1
pH 1과 pH 7.4의 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(화합물 A)과 크로니딘(화합물 B)에 대한 실험적인 분배계수.
| 화합물 | logD(pH1) | logD(pH7.4) |
| A | -0.69 | 1.91 |
| B | -1.02 | 0.73 |
실시예 2
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올과 크로니딘의 진통효과는 약물의 염산염 수용액을 쥐의 생체내 척추(i.t)투여한 후에 실험한다. 쥐 8마리의 각 그룹에서 실험한다. 진통효과 실험에서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10㎍을 척추투여하고, 크로니딘 하이드로클로라이드 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30㎍을 척추투여한다.
진정작용을 측정하는 실험에서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드 1, 3, 10, 30㎍을, 크로니딘 하이드로클로라이드 0.3, 1, 3, 10㎍ 을 척추투여한다. 위장내 이동도 실험에서 척추투여한 두 화합물의 1회 복용량은 1, 3, 10, 30, 100㎍이다. 물은 조절제로 사용된다.
동물의 척추내 카테터삽입법
쥐(Sprague-Dawley, B&K, Sollentuna, Sweden)는 미다졸람과 펜타닐-플루아니손 화합물 마취제로 마취시킨 후에 Taksh와 Rudy(Physiology & Behaviour 17, 1031-1036, 1976)에 설명된 방법에 따라 임상적으로 카테터삽입하였다. 요약하면, 척추의 아트란토-후두막(두개골 상부)을 절개한다. 무균식염수로 채운 폴리에틸렌 카테터(PE10 Intramedic, USA)를 척추 동공안으로 조심해서 천천히 8cm 밀어넣는다. 카테터의 끝이 척추의 요추 확장부에 근접하여 닿는다고 알려져 있다. 카테터끝의 위치는 카테터삽입후 대략 3일동안 리도카인 0.5mg을 투여해서 실험한다. 두개의 뒷다리가 마비된다면, 쥐는 약물실험에서 사용할 수 있다.
진통효과와 다른 약리학적 작용의 측정
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올과 크로니딘의 척추투여후 진통효과와 다른 약리학적 작용(진정작용, 운동조정의 결함, 저체온증, 위장운동의 억제)은 쥐에서 다음과 같이 연구한다.
진통효과의 작용
테일플릭 진통효과는 테일플릭 진통미터(analgesy meter)로 실험하였다(Ugo Basile, Italy). 진통효과 실험은 카테터삽입후 4일이 지나서 행했다. 쥐는 진통효과 측정에 사용한 고정챔버에 항상 익숙했다. 쥐의 꼬리는 챔버바깥에 두고, 실험장치의 가열부에 놓았다. 그래서, 가열된 적외선 집중 광속(beam)은 꼬리를 치게 된다. 쥐가 반응해서 집중 광속으로부터 멀리 꼬리를 움직일 때, 진통미터는 자동적으로 꼬리움츠림의 잠복시간을 측정하였다. 테일플릭 측정은 있을만한 불명확한 반응의 효과를 감소시키기 위해, 항상 세 번 연속하여 되풀이하였다. 꼬리의 가열부는 꼬리끝을 향해 약간 이동해서, 집중 광속은 한 번 측정한 꼬리의 동일한 부위를 치지 않았다. 최대 잠복시간(중단시간)은 꼬리의 화상을 막기 위해 5초로 고정하였다. 약물 투여전 테일플릭 잠복시간을 측정한 후에, 해밀턴 시린지로 약물 수용액 10㎍을 쥐에 투여하였다. 바로 무균식염수 10㎍로 카테터를 씻어내고, 팁(tip)은 라이터로 밀봉하였다. 진통효과는 상술한 대로 테일플릭 진통효과를 측정해서 약물투여로부터 30분후 실험하였다.
테일플릭 진통효과 데이터는 MPE%값으로 나타내었다.(가능한 효과의 최대값%) 테일플릭 잠복시간은 (세번측정의 평균값) 다음에서와 같이 MPE%값으로 계산하였다.:
(투여후 잠복시간-투여전 잠복시간)/(중단시간-투여전 잠복시간)*100%. 복용후 반응 곡선은 MPE%값으로 나타냈고, 복용량은 로그값으로 나타내었다.(도1). 복용후 반응 그래프의 ED50값(최대 효과의 50%를 감소시키는 복용량)은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism v. 1.03 : San Diego, USA) 소프트웨어로 결정하였다.
역효과 측정
운동 조정에 미치는 영향은 쥐에 대한 로타로드 트레이드밀(rotarod treadmill)로 측정하였다.(Ugo Basile, Italy) 그것은 다섯개의 플랜지로 분리된 네 개의 드럼(직경 70mm)을 포함한다. 드럼은 분당 4주기로 회전하도록 맞추었다. 로드(rod)는 쥐의 반대방향으로 회전시켰고, 쥐는 로드위에 머무르기 위해 앞으로 걸어야만 했다. 쥐는 적어도 2분동안 로드위에 머무르도록 훈련되었다. 만약 쥐가 이 기준을 수행하지 못할 경우에는, 연구에 사용할 수 없었다. 선택된 쥐는 드럼에 머무를 수 있는 시간에 약물의 효과 실험을 위해 카테터삽입하였다.
진정작용(운동성에 미치는 영향)은 Photobeam Activity System(PAS, Cags Rack, San Diego Instruments, San Diego, USA)에 의한 투명한 폴리프로필렌 뚜껑을 포함하는 폴리프로필렌 동물우리(38*22*15)에서 측정하였다. 시스템은 컴퓨터 조절 장치와 연결된 16개의 분리된 담을 포함한다. 각각의 담에는 세 개의 광집중 광속이 있었다. 담은 5cm높이로 우리를 둘러쌌다. 집중 광속의 파괴는 운동자(locomotor) 활동으로 계산하였다.
체온에 미치는 영향은 직장 소식자를 포함하는 디지탈 온도계(Ellab, Denmark)로 측정하였다. 약물주입후 15분에는, 쥐를 로타로드 장치에 놓고, 낙하시간을 측정하였다. 로타로드 측정후에, 집중 광속담으로 둘러싸인 운동성 측정우리에 쥐를 넣고, 10분동안 활동을 측정하였다. 운동성 측정후 즉시(투여로부터 대략 30분후), 공간온도를 측정하였다.
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올과 크로니딘의 운동성에 미치는 영향은 도2의 막대그래프로 나타낸다. p값은 10㎍과 30㎍ 복용량에 대해서 계산하였다.; "*"는 조절반응에 대한 윌코손 시그니드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed Rank Test)에서의 p<0.05의 통계값을 표시하고, "**"는 p<0.01의 통계값을 표시한다. 복용후 반응 곡선은 로그값으로 나타내었고, ED50값은 이들로부터 그래프상 결정하였다.
위장운동에 미치는 영향은 다음 각각의 동물로 측정하였다. (숯추진력실험:
charcoal propulsion test). 쥐는(그룹당 8마리) 밤새 단식하고, 라틴 스퀘어 디자인(Latin squre design)에 따라 임위추출하였다. 약물투여후 30분에는, 0.25% Na-카르복시-메틸셀룰로즈내 10% 숯 현탁액을 위관영양으로 경구투여하였다. 쥐는 30분 이상의 CO2기체로 살상하고, 그들의 위를 절개하여, 장을 조심스럽게 꺼냈다. 장내 유문부로부터 숯 현탁액까지의 거리를 측정하였다. 복용후 반응곡선은 거리 데이터(cm)로 나타내고, 복용량은 로그값으로 나타낸다. 복용후 반응 그래프의 ED50값은 그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism v. 1.03 : San Diego, USA) 소프트웨어로 결정하였다.
결과
이들의 약리학적 실험결과는 표2에 나타낸다. 이는 3-(1H-이미다졸-4-일메틸-
인단-5-올을 척추내 투여할때 임상적으로 효능이 있음을 나타낸다. 그것은 크로니딘은 물론 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올이 척추투여시 진통 효과를 나타냄을 보여준다. 놀랍게도, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 중요한 진통효과를 얻는데 필요한 양보다 훨씬 많이 복용하면 척추상으로(진정작용, 운동 조정의 억제, 저체온증) 또는 경막외(위장운동의 억제)로 부작용을 일으킨다. 이것은 진통제 복용범위에서 이미 모든 작용을 일으킨 크로니딘과 대조된다.
이들 결과는 크로니딘(실시예1의 logD값을 보아라)에 비해 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 높은 지질용해도에 불구하고, 혈액을 통해 뇌 또는 말초부로 상향 이동시키는데 제한성이 있음을 지적한다. 이들 결과에 기인하여, 척추내 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 사람과 다른 포유동물에 있어 심각한 척추내 또는 경막외 부작용이 없는 특이한 진통효과를 지닌다.
표 2
쥐의 척추내 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올(화합물 A)과 크로니딘(화합물B)의 진통효과와 다른 생체내 약리학적 작용.
ED
50
,㎍/쥐
| 목록 | 화합물A | 화합물B | |
| A | 진통효과1) | 0.7 | 6.4 |
| B | 진정작용2) | 30 | 5 |
| C | 운동조절의 상실3) | >30 | >10 |
| D | 저체온증4) | 10 | 4 |
| E | 위장운동의 억제5) | 5.7 | 3.5 |
| 비율 | B/A | 42.9 | 0.8 |
| C/A | >42.9 | >1.6 | |
| D/A | 14.3 | 0.6 | |
| E/A | 8.1 | 0.5 |
1)테일플릭 실험
2)자발적 운동자 활동의 감소
3)로타로드 수행의 감소
4)체온 : -1。C
실시예3
3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 진통효과와 진정작용은 약물의 염산염 수용액을 쥐 생체의 정맥내 또는 피하로 투여해서 실험하였다. 이들 결과는 실시예2에서 얻은 진통효과와 진정작용의 결과와 비교된다.
정맥(꼬리정맥)과 피하 투여후 진통효과와 진정작용을 실시예2에 기술된 방법에 따라 연구하였다. 결과는 표3에 나타내었다. 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올은 진통효과를 얻기 위해 척추투여시 필요한 약물의 양보다 정맥투여시 적어도 14배이상의, 피하투여시 적어도 142배 이상의 복용량이 필요함을 나타낸다. 한편, 피하 또는 정맥투여시 진정작용을 얻는데 필요한 양은 큰 차이가 없다.
표3
쥐의 정맥, 피하, 척추 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올의 진통효과와 진정작용.
ED
50
,㎍/kg
| 목록 | 정맥 | 피하 | 척추 | |
| A | 진통효과 | >30 | >300 | 2.1* |
| B | 진정작용 | 80 | 90* |
*는 표2에 대응되는 결과를 3배해서 얻은 값(㎍ /kg)이다.
본 기술분야의 숙련자는 특성화된 실시예가 묘사하고 설명하는 바를 숙지할 것이며, 본 발명의 취지와 영역을 벗어나지 않으면서 다양하게 확장하고 변화시킬 수 있다.
본 기술분야의 숙련자는 여기서 나타낸 발명의 명세서와 실행을 참작하여 본 발명의 다른 실시예를 명확하게 실시할 수 있을 것이다. 명세서와 실시예는 다음 청구항에서 지적한 본 발명의 취지와 영역을 포함하는 실시예로 간주된다고 여긴다.
여기서 기술한 참고문헌은 그 전체에서 명확하게 구체화된다.
Claims (36)
- 척추내 투여용 약물제조에서 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 용도.
- 제 1항에 있어서, 약물이 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드인 용도.
- 제 1항에 있어서, 약물이 척추내 투여인 용도.
- 제 1항에 있어서, 약물이 정맥내 투여인 용도.
- 제 1항 내지 4항에 있어서, 약물이 대략 30㎍ 내지 500㎍의 양을 사람에게 투여하는 용도.
- 제 5항에 있어서, 진통효과를 얻기 위한 용도.
- 제 5항에 있어서, 마취제의 보조제로서의 용도.
- 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염의 효과적인 양을 필요로 하는 포유동물에게 척추내 투여하여 진통효과를 얻는 방법.
- 제 8항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드를 투여하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내 투여하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 경막외 투여하는 방법.
- 제 8항 내지 11항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
- 제 12항에 있어서, 효과적인 투여량이 30㎍ 내지 500㎍인 방법.
- 제 13항에 있어서, 효과적인 투여량이 50㎍ 내지 200㎍인 방법.
- 제 8항 내지 11항에 있어서, 포유동물이 작은 동물인 방법.
- 제 15항에 있어서, 효과적인 투여량이 1㎍ 내지 100㎍인 방법.
- 제 16항에 있어서, 작은 동물이 개 또는 고양이인 방법.
- 제 17항에 있어서, 효과적인 투여량이 3㎍ 내지 30㎍인 방법.
- 제 18항에 있어서, 작은 동물이 개 또는 고양이인 방법.
- 약물의 효과적인 양을 필요로 하는 포유동물의 척추내 투여를 포함하는 마취제의 보조제로 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 이용하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드를 투여하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내 투여하는 방법.
- 제 20항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 경막외 투여하는 방법.
- 제 20항 내지 23항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
- 제 24항에 있어서, 효과적인 투여량이 30㎍ 내지 500㎍인 방법.
- 제 25항에 있어서, 효과적인 투여량이 50㎍ 내지 200㎍인 방법.
- 치료효과를 제공하는데 충분한 기간동안의 포유동물의 척추내 투여를 포함하는 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염으로 포유동물을 치료하는 방법.
- 제 27항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
- 제 27항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 척추내 투여하는 방법.
- 제 27항에 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올, 그것의 에난티오머, 또는 약학적으로 허용되는 에스테르, 또는 그 염을 경막외 투여하는 방법.
- 제 27항 내지 30항이 있어서, 3-(1H-이미다졸-4-일메틸)-인단-5-올 하이드로클로라이드를 투여하는 방법.
- 제 31항에 있어서, 수술중 통증을 치료하는 방법.
- 제 31항에 있어서, 수술후 통증을 치료하는 방법.
- 제 31항에 있어서, 조산 통증을 치료하는 방법.
- 제 31항에 있어서, 임상 통증을 치료하는 방법.
- 제 31항에 있어서, 경직성 마비를 치료하는 방법.
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