CZ299918B6 - Lécivo pro dosahování analgézie nebo asistenci pri dosahování anestézie u savcu intraspinálním podáváním - Google Patents

Abstract

Použití 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu, jeho enantiomeru nebo farmaceuticky prijatelné soli,jako úcinné látky, pro výrobu léciva pro dosahování analgézie nebo asistenci pri dosahování anestézie u savcu intraspinálním podáváním. Analgetický úcinek tohoto léciva není doprovázen sedativním úcinkem.

Description

Léčivo pro dosahování analgézic nebo asistenci při dosahování anestézie u savců intraspinálním podáváním

Oblast techniky

Vynález j»c týká léčiva pro dosahování anaigézie nebo pro asistenci při dosahování anestézie u savců obsahujícího jako účinnou složku 3—(1H—imidazol 4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl. Byl vyvinut nový způsob podávání tohoto léčiva.

in {11I-imidazoM-yImethyl)indan—5—ol má následující vzorec:

Dosavadní stav techniky

3-(l f I-imidazol-4-vImethyl)indan—5—ol je popsán ve WO 97/12874 jako agonista cy—receptoru použitelný při léčbě glaukomu. migrény, průjmu, ischémie, návyku na chemické látky, úzkosti, zejména předoperativní úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a kognitivních nemocí a rovněž jako sedativní a analgetické činidlo, nazální dekongestant a jako doplněk anestézie. Enterální, topieké. a parenterální cesty podání a způsob jejich přípravy jsou popsány ve WO 97/12874.

K získání anaigézie jsou pro intraspinální a epidurální podání běžně používané opiáty, zejména morfín. Nicméně podle Eisenach-a J. E. (Exp. Opin. ínvest. Drugs 3(10). 1994, 1005-1010), hlavní faktor limitující použití morfinu intraspínálně spočívá v tom, že při 0,1 až 0,2 % dochází k vážné respirační depresi, která nastává šest až 12 hodin po injekci.

Agonisty ot₂-receptoru jsou hodnoceny k získání anaigézie jejich inlratekálním nebo epidurálním podáním. V současné době jediný agonista a₂-receptoru, schválený EDA k získání anaigézie epidurálním podáním je klon idin (DURACLON*). Podle Latin—a S. a Wallac-e M. (,.a₂-agonists for analgesia, Emerging Drugs 1996, kapitola 18. 377-399. Ashlcy Publications Ltd.) rozpustnost klonidinu v tucích vede při epidurálním podání v podstatnou systémovou absorpci. Tato υ skutečnost vede k podstatným systémovým vedlejším účinkům, jako je uklidnění a hypotenze. Uvádí se. že činidla s nižší rozpustností lipidu mohou být výhodná. Dále E i senách J. C. v Exp, Opin. ínvest. Drugs 3 (10), 1994, 1005-1010 uvádí, že vývoj injektovatelného léčiva ot₂-agonisty by měl být logicky zaměřen na sloučeniny s nízkou lipofditou- Zvýšení lipofility je spojeno s rychlejší a širší absorpcí do vaskulatury a redistribucí v těle, což by mohlo u a₂-agonistů vést

4o k větší pravděpodobnosti nebo intenzitě sedativníeh a hemodynamických vedlejších účinků.

Dále, Staats P. S. a Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1977. 367-382) uvádí, že ačkoliv se klonidin demonstruje jako silné analgetické činidlo, klinické použití klonidinu intratekálně je omezeno vedlejšími účinky, zejména hypotenzí a bradykardií.

Podstata vynálezu

Přihlašovatelé zjistili, že 3 (lH-imidazol-4 -ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je ideálním činidlem k intraspinálnímu podání savci pro získání analgezie. Podle toho je předmětem vynálezu použití 3 (1 H-imidazoM-ylmethyI)indan-5-olu. jciio enantiomerů nebo farmaceuticky přijatelné soli. jako účinné látky, pro výrobu léčiva pro dosahování analgezie nebo pro asistenci při dosahování anestezie u savců intraspinálním podáváním. Přihlašovatelé s překvapením zjistili, že 3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho io enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být podány savci intraspinálně k získání analgezie bez vedlejších účinků jako je sedace. Toto je překvapující, jelikož 3-{ 1 H-imidazol4-yImethyl)indan-5-ol má při fyziologickém pH podstatně vyšší Iipofílitu ve srovnání s klonidinem. Vzhledem k vyšší lipofilitě lze očekávat, že 3--(1 H-imidazol 4-yImethyl)indan 5-ol bude také při intraspinálním podání způsoboval nepříznivé účinky jako klonidin.

Způsob získání analgezie u savců zahrnuje všechny možné stavy, které vyžadují léčbu bolesti, například intraoperativní bolesti; postoperativní bolesti; porodní bolesti; chronické bolesti a neuropatieke bolesti; a spastické para p legie. Dále by mělo býl uvedeno, že intraspinální podání zahrnuje epidurální. intratekální (například ve spinálním subarachnoidním nebo subdurálním prostoro ru) a intrarrhachidiánní podání.

Další předměty a výhody vynálezu budou uvedeny v popisu, který' následuje a částečně vyplynou z popisu nebo mohou být získány při praktickém využívání vynálezu. Prostředky a výhody vynálezu budou realizovány a dosaženy prvky a kombinacemi uvedenými v přiložených náro25 cích.

Jak obecný, tak následující podrobný popis jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje účinek 3-(l H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5 olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) na analgézii při zkoušce „tail flíck (švihnutí ocasem),

Obrázek 2 ukazuje účinek 3-( 111-imidazoM-ylmethyl)indan-5-olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) na pohybovou aktivitu.

Přihlašovatelé zjistili, že 3—(lH-ímidazoM ylmethyl)índan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho to farmaceuticky přijatelná sůl jsou účinné k získání analgézie, když jsou podány savci intraspinálně. Zejména bylo nalezeno, že 3-(ni-imidazoM-y]rncthyl)indan-5-ok jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být podány savci intraspinálně k získání selektivní analgézie.

Způsob získání analgezie u savců zahrnuje všechny možné stavy, které vyžadují léčbu bolesti, například intraoperativní bolesti; postoperativní bolesti; porodní bolesti; chronické bolesti, jako jsou bolesti spojené s rakovinou a neuropatieke bolesti; a spastické paraplegic.

Přihlašovatelé s překvapením zjistili, že navzdory' vyšší lipofilitidě 3-( 1 H-imidazoM-yl50 methyl )indan 5 olu ve srovnání s klonidinem při fyziologickém pH, léčivo po intraspinálním podání vykazuje neočekávaně omezenou schopnost procházet krevní mozkovou bariérou nebo do periférie. Vzhledem k vyššímu rozdělovacímu koeficientu, tj. logD, hodnot ve srovnání s klonidinem, dalo by se předpokládat, že 3-(l H-imidazol-4-ylmethyl)índan-5-ol způsobí při intraspinálním podání nežádoucí vedlejší účinky, obdobně jako klonidin. Na rozdíl od toho, přihlašovate55 lé zjistili, že při intraspinálním podání savci je 3-(lH-imidazo 1-4-y Irnethy l)indan-5-ol bezpeč nější a funkčnější léčivo než klonidin. Proto například při podání 3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-olu intratekálně v analgetické dávce nebyla zjištěna, na rozdíl od klonidinu, u krys sedaee (viz příklad 2, tabulku 2). Dále, pokud se týká ostatních obecných nežádoucích účinků známých pro oo-agonisty, přihlašovatelé zjistili, žc například zhoršení pohybové koordinace.

hypothermie. a inhibice gastrointestinální motility byly indukovány intratekálním podáním 3(1H imídazoM- ylmethyl)indan-5-olu nebo jeho enantíomcrů při vyšších dávkách než je potřeba pro anaígézii. Toto je opravdu výjimka ve srovnání s výsledky získanými zodpovídajících testů s klonidinem.

ío Přihlašovatelé také objevili, že při intraspinálním podání jsou 3-(1H-imidazol-4-ylmcthyl)indan-5-ol nebo jeho enantiomery selektivně analgetické ve srovnání k ostatním cestám podání. Proto je nutné k dosažení uklidnění podat 3-( 1 H-iinidazol-4-ylmethyl)indan--5—ol v přibližně ve stejném množství při subkutánním podání nebo intratekálním podání, ale téměř 142 krát méně je potřeba při intratekálním podání k dosažení analgézie (viz příklad 3, tabulku 3).

Vzhledem k lomu. že 3-( IH-imidazol -4-ylmethyl)indan-5-ol, jeho enantiomer nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl jsou selektivně analgetické při intraspinálním podání, jsou velmi užitečné jako doplňky k anestézií. Anestézie jc ztráta smyslového vnímání vyplývající z farmakologické deprese nervové funkce, kde došlo ke ztrátě schopnosti vnímat bolest a/nebo

2o ostatních funkcí. Na druhé straně, při anaígézii jsou bolestivé stimuly tak mírné, že ačkoliv jsou ještě vnímány, nejsou již bolestivé. Jestliže je léčivo použito jako doplněk k anestézii, je potřeba menší množství anestetika, čímž se vyhneme problémům spojeným s dávkováním. 3-(IH-imidazol- 4-ylmethyl)indan-5 -ol. jeho enantiomer nebo farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl se mohou podat do páteřního prostoru například injekcí nebo kontinuální infuzi. Přesné množství léčiva, které má být podáno savci intraspinálně nebo epidurálně je závislé na řadě faktorů, které jsou odborníkům známé, jako je typ savce, obecný stav pacienta, stav, který má být léčen a požadovaná doba trvání použití. Dávka pro člověka může být od okolo 30 do 500 pg/pacienta, výhodně okolo 50 až 200 pg/pacienta. Dávka pro menší savce, například psy a kočky může být okolo I až 100 pg/pacienta, výhodně 3 až 30 pg/pacienta.

Odborník pozná dávkové formy vhodné v metodách podle vynálezu. Injekce nebo infuze mohou obsahovat jedno nebo více ředidel nebo nosičů.

3-(111 imidazol 4-ylmcthyl)indan-5-ol se může připravit například jak je popsáno ve

WO97/12874. Může se připravit zahříváním míchané směsi 4-(6-mcthoxyindan-l-ylmethyl)1 ll-imidazolhydrocliloridu (140 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (7 ml) při zpětném toku po dobu 45 minut; reakční směs se ochladí, vlije se do vody a alkalizuje se hydroxidem amonným; produkt se extrahuje do ethylacetátu; ethylacetátová fáze se promyje vodou; následuje sušení síranem sodným a odpaření do sucha. Surový produkt se může převést například na hydrochlori4d dovou sůl v ethylacetátu za použití suché kyseliny chlorovodíkové, teplota tání hydroehloridové soli je 206 až 208 °C. Další kyselé adiční soli mohou být tvořeny s anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyselé adiční soli vedle chloridů jsou bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleáty, citráty, benzoáty, salieylátv a askorbáty. Dále, hydroxyskupina může tvořit estery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Typické este15 ry zahrnují nižší alky lestery Jako jsou methyl, ethyl a propyl estery'.

Vynález bude objasněn následujícími příklady, které mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

- .7 CZ 299918 B6

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 s

Experimentální rozdělovači koeficient pro 3-{ 1 H-imidazoM-yImethyDindan 5-ol (sloučenina Λ) a kíonidin (sloučenina B) se stanoví v třepačce. Hydrochloridová sůl shora uvedených sloučenin se třepe po dobu 90 minut v dělicí nálevce při teplotě místnosti se stejnými objemy (1:1. objem/objem) organické fáze (vodou nasycený 1-oktanol) a vodným roztokem (0,1 HCI io nebo 67 mM fosfátový pufr pH 7,4). a oddělí se dvě fáze. Stanovení množství zkoumaných sloučenin se provede RP-HPLC (vysokotlaká kapalinová chromatografie s reverzní fází). Detekce vlnové délky byla 282 nm pro 3-(111-imidazol 4-ylmethyl)indan-5 o! a 272 nm pro kíonidin.

Jako mobilní fáze se použije methanol : 15 mM fosfátovému pufru pil 2 v poměru 50:50 (objem/objem),

Rozdělovači koeficient (P) je poměr rovnovážných koncentracích solutu v lipofilním prostředí (1 oktanol) a vody (P ~ Logaritmus rozdělovacího koeficientu (logP) se použije jako lipofílní parametr pro neutrální molekulu. Dje rozdělovači koeficient měřený při pH. kde jsou molekuly částečně nebo úplně ionizovány. Výsledky uvedené v tabulce I ukazují, že 3-( IH-imi20 dazol-4-yImethyl)indan-5“ol je lipofilnější než kíonidin, zejména při fyziologickém pH (pil 7.4).

Tabulka I

Experimentální rozdělovači koeficient pro 3-JI H-imidazol-4-y Imethy l)indan-5-ol (sloučenina A) a kíonidin (sloučenina B).

Sloučenina	logD (pH 1)	logD (pH 7,4)
A	-0,69	1,91
B	-1,02	0,73

Příklad 2

Analgetická síla 3-(lH-imidazoM ylmethyl)indan-5-olu a klonidínu se stanoví in vivo u krys po podání vodného roztoku hydrochloridových solí intratekálně (i.t.). V každé skupině bylo testováno 8 krys. V testu na analgczii se podal 3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)indan-5 ol hydrochlorid v dávkách 0,03, 0,1.0,3, 1,3 a 10 gg/zvíře i.t. a kíonidin hydrochlorid se podal v dávkách OJ, 0,3, 1. 3, 10 a 30gg/zvíře i.t. V testu měřícím sedativní účinky se podal 3 (lH-imidazol-4 ylmcthyl)indan-5-ol hydrochlorid v dávkách 1,3. 10 a 30 gg/zvíře i.t. a kíonidin hydrochlorid se podal v dávkách 0,3. 1,3 a 10 gg/zvíře i.t. Dávky obou sloučenin v testu gastrointestinální motility byly 1,3, 10. 30 a 10 gg/zvíře i.t. Jako kontrola se použila voda.

Inlratekální kateter izace zvířat

Krysy (Sprague-Dawley, B&K, Sollentuna, Švédsko) se anestetizují imidazolamovou a fentanylfluonasinovou kombinační anestezií a potom se chronicky kateterizují podle metody, kterou popsal Vaksh a Rudy (Physiology & Bchaviour 17, 1031-1036. 1976). Krátce, atlanto—okeipitální membrána páteře (přímo pod lebkou) se incizuje. Potom se naplní polyethylenový katétr (PE10 lnlramedic, USA) sterilním fyziologickým roztokem a pomalu se natlačí 8 cm do páteřní dutiny.

Je známo, žc konec katétru se dostane do blízkosti lumbálního rozšíření páteře Lokace konce

-4CZ 299918 B6 katétru se testuje podáním 0.5 mg lidokainu přibližně 3 dny po kateterizaci. Jestliže byly obě zadní noh} paralyzovány, krysa se použije ke zkoušce léčiva.

Měření analgctických a ostatních farmakologických aktivit

Analgetická aktivita a ostatní farmakologické účinky (sedativní účinek, zhoršeni pohybové koordinace, liypuíeimický účinek a inhibice gastrointestmalni motility) 3-( 1 H-imidazoM-ylmethyl)indan-5-olu a klonidinu po intratekálním podání se u krys provádí následovně:

Analgetická účinnost

Analgézie švihnutí ocasem se testuje měřičem analgézie švihnutí ocasem (Ugo Basile, Itálie). Testování analgézie se neprovádí dříve než čtyři dny po kateterizaci. Krysy se vždy nechají navyknout na imobilizaění komoru, která sc použije v měření analgézie. Ocas krysy byl mimo komoru a umístil se na vyhřívané místo aparatury. Tudíž horký svazek infračervených paprsků zasahoval ocas. Jakmile krysa reagovala přesunula ocas mimo svazek paprsků a měřič analgézie automaticky měřil latenci stáhnutí se ocasu. Měření se vždy třikrát opakuje, aby se minimalizoval účinek možné nespecifické reakce. Vyhřívané místo se pomalu přemísťuje ke konci ocasu, takže svazek paprsků nezasahuje stejné místo v rámci jednoho měření. Maximální latence (přerušení času) se nastaví na 5 vteřin, aby se zabránilo popálení ocasu. Nejprve se měří latence před podáním léčiva a poté se krysám podá llamiltonovou injekční stříkačkou Κ) μΙ roztoku léčiva. Bezprostředně poté se katétr promyje 10 μΐ sterilního roztoku a konec se utěsní pomocí zapalovače. Analgézie se testuje 30 minut po podání léčiva měřením analgézie švihnutí ocasem, jak je popsáno shora.

Data analgézie švihnutí ocasem jsou představovány jako hodnoty % MPE (% maximálního možného účinku). Latence švihnutí ocasem (průměr ze tří měření) se vypočítají jako hodnoty % MPE následovně:

(latence po podání léčiva - latence před podáním léčiva)/(ma\imální použitý čas - latence před podáním léčiva) x 100 %

Křivky dávka - odezva jsou zaznamenány v hodnotách % MPE a dávka se zaznamenává na logaritmické škále (viz obr. I). Hodnoty EDa« (dávka indukující 50% maximální účinek) na grafu dávka odezva se určí pomocí software Graph Pad Prism v. 1.03 (San Diego, USA).

Hodnocení nežádoucího účinku

Účinek na pohybovou koordinaci se měřil na otáčivém šlapacím mlýně pro krysy (Ugo Basile,

Itálie). Skládá se čtyř bubnů (průměr 70 mm) oddělených pěti přírubami. Válce se upraví lak, aby se otáčely čtyřikrát za minutu. Tyč se otáčí proti směru krysy, takže krysa musí jít vpřed, aby se udržela na tyči. Krysy sc nejprve cvičí, aby zůstaly na tyči alespoň dve minuty. Jestliže krysa nesplní toto kritérium, nepoužije se ve zkoušce. Vybraná zvířata se kateterizují pro testování účinků léčiv na dobu, po kterou jsou krysy schopné se udržet na válci.

Sedativní účinky (účinky na pohybovou aktivitu) se měří v polypropylenové kleci pro zvířata (38 x 22 x 15 cm) s polypropylenovým průhledným víčkem pomocí Photobeam Aetivity Systém (PAS, Cage Raek, San Diego Instruments, San Diego, USA). Systém se skládá ze 16 oddělených ohrazení spojených s počítačovou kontrolní jednotkou. V každém ohrazení jsou tři svazky paprs50 ků. Ohrazení obklopuje klec ve výši 5 cm. Přerušení paprsků sc počítá jako pohybová aktivita. Účinek na tělesnou teplotu se měří digitálním teploměrem (Ellab, Dánsko) s rektální sondou.

Patnáct minut po injekci léčiva se krysa umístí na rotační aparaturu a měří se čas, kdy spadne. Po rotačním měření se krysa umístí do klece pro měření pohybové aktivity obklopené ohrazeními

- š CZ 299918 B6 svazky paprsků a aktivita se měří 10 minut. Ihned po měření pohybové aktivity (přibližně minut po podání) se měří teplota. Účinek 3-( 1H-imidazoM-ylmethyl)indan-5-olu a klonidínu na pohybovou aktivitu je ukázán jako sloupcový graf na obr. 2. Hodnoty p se počítají pro pg a 30 pg dávky; označuje statistickou významnost p < 0.05 a označuje statistickou významnost p < 0,01 (Wileoxon Signed Rank Test pro kontrolu odezvy). Křivky dávka-odezva se kreslí na logaritmické škále a hodnoty ED50 se z nich určí graficky.

Účinky na gastrointestinální motilitu se měří u jednotlivých zvířat následovně (test na propulzi aktivního uhlí). Krysy (8/skupinu) se nechají bez potravy přes noc a byly vybrány náhodně, io 30 minut po podání léčiva se podá perorálně 10% suspenze aktivního uhlí v 0.25% Na-karboxyrnethyleelulóze žaludeční sondou. Krysy se usmrtí po dalších 30 minutách plynným CO> jejich žaludek se otevře a jejich střeva se opatrně vyjmou. Měří se vzdálenost suspenze aktivního uhlí od vrátníku. Křivka dávka odezva se vyjádří jako vzdálenost (cm) proti logaritmu použité dávky. Hodnota ffU, se na grafu dávka - odezva určí pomocí Software Graph Pad Přisni v. 1,03 (San Diego, USA).

Výsledky

Výsledky z farmakologických experimentů jsou uvedeny v tabulce 2. Výsledky ukazují, že 32» (IH -imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol je klinicky účinný, když se podá intratekálně. Může být pozorováno, žc 3 (1 H-iniidazoM-yhnethyl)indan-5 -ol a rovněž klonidin mají po intratckálním podání silný analgetieký účinek, S překvapením bylo zjištěno, že 3-(l H-imidazoM-ylmethyl)indan—5-ol indukoval jak suprasinálně (uklidnění, zhoršení pohybové koordinace, hvpotermie) nebo periferálně (inhibice gastrointestinální motility) zprostředkované vedlejší účinky pouze po mnohem vyšších dávkách, než jsou dávky potřebné k dostatečné analgézii. Toto je v kontrastu s klonidinem. který indukuje všechny tyto účinky již při dávkách, které jsou v rozsahu dávek pro analgézii.

Tyto výsledky ukazují, že nehledě 11a vysokou rozpustnost v lipidech (viz hodnoty logD v příkladu 1), 3-(lH-ímidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol má překvapivě omezenou schopnost pohybovat se vzhůru přes krevní mozkovou bariéru do mozku nebo do periférie. S ohledem na tyto výsledky, intraspinální 3-( 1 H-imidazoM-ylmcthyl)indan-5 ol bude mít specifický analgetieký účinek bez podstatných supraspinálních nebo periferních vedlejších účinků 11 lidí nebo jiných savců.

Tabulka 2

Síla analgézie a ostatních in vivo farmakologických účinků intratekálního 3-( 1 H-imidazol-4m yIniclhvl)indan-5 -olu (sloučenina A) a klonidinu (sloučenina B) u krysy.

-6CZ 299918 B6 sloučenina A sloučenina B

Index

A B C D E	Analgézie11 Uklidnění21 Ztráta pohybové koordinace31 Hypotermie41 Inhibice Gl motility	0,7 30 >30 10 5,7	6.4 5 >10 4 3.5
Poměr B/A	42;9		0,8
	C/A	>42,9		>1,6
	D/A	14,3		0,6
	E/A	8,1		0,5

1) test na švihnutí ocasem

2) snížení ve spontánní pohybové aktivitě

3) snížení výkonu na rotační tyčce

4) -1 °C v tělesné teplotě

Příklad 3 ío Analgetická síla a sedativní účinky 3-( lH-imidazol-4 ylmethyl)indan-5 -olu se zkoušel in vivo u krys po podání vodného roztoku hydrochloridové soli intravenózně nebo subk titán ně. Výsledky jsou porovnány s výsledky analgézie a uklidnění získané v příkladu 2.

Analgetická aktivita a sedativní účinek po intravenózním podání (do ocasní vény) a subkutánním podání byly zkoumány metodou popsanou v příkladu 2. Výsledky jsou ukázány v tabulce 3. Výsledky ukazují, že 3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-5-ol vyžaduje alespoň 14-krát větší dávku při intravenózním podání a alespoň 142—král větší dávku při subkutánním podání než množství léčiva potřebného při íntratekálním podání k dosažení analgetického účinku. Na druhé straně, nejsou značné rozdíly v množství potřebném k dosažení sedativního účinku pří podání subkutánním nebo Íntratekálním.

Tabulka 3

Síla analgetiekých a scdativních účinků intravenózního (iv), subkutánního (sc) a intratekálního (it) 3-( 1 H-imidazol 4-vImethyl)indan-5-olu u krys.

- 7 Cl 299918 B6 index iv

ED₅o, μΚ/kg sc it

A Anaigézie >30

B Uklidnění >300 2,1*

90* odpovídající výsledek pg/krysu / tabulky 2 násobený 3 dává pg/kg

Odborník pozná, že i když jsou popsána specifická provedení předkládaného vy nálezu, může být 5 provedena řada modifikaci, aniž by došlo k narušení myšlenky a rozsahu vynálezu.

Další provedení vynálezu bude pro odborníka zřejmé z popisů a z praktického využívání vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že popis a příklady mají pouze informativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynalezu, který je určen následujícími nároky.

Odkazy, které jsou zde diskutovány jsou uváděny jako celek.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití 3-(l H-imidazol-4-yImethyl)indan-5-olu, jeho enantiomerů nebo farmaceuticky 20 přijatelné soli. jako účinné látky, pro výrobu léčiva pro dosahování anaigézie nebo asistenci při dosahování anestézie u savců inlraspinálním podáváním.
2. 2, Použití podle nároku 1. kde solí je hydrochlorid.

   25
3. 3. Použití podle nároku 1, kde intraspinálním podáváním je intratekální podávání.
4. 4. Použití podle nároku 1, kde intraspinálním podáváním je epidurální podávání,
5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde savcem je člověk a účinná látka se podává jo v množství od 30 do 500 pg/paeienta.
6. 6. Použití podle nároku 5. kde účinná látka se podává v množství od 50 do 200 pg/pacienta.
7. 7. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde savcem je malý savec a účinná látka se 35 podává v množství od 1 do 100 pg/pacienla.
8. 8. Použití podle nároku 7, kde malým savcem je pes nebo kočka a účinná látka se podává v množství od 3 do 30 pg/pacienta.

   40
9. 9. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde savec trpí intraoperativní bolestí.
10. 10. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde savec trpí postoperativní bolestí.
11. 11. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, kde savec trpí porodní bolestí.

    - x CZ 299918 Bó
12. 12. Použiti podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, kde savec trpí chronickou bolestí.
13. 13. Použití podle kteréhokoliv z nároku 1 až 8, kde savec trpí spastickou paraplegií.