NO330436B1 - Anvendelse av 3-(1H-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og lignende til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for a oppna analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi - Google Patents
Anvendelse av 3-(1H-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og lignende til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for a oppna analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi Download PDFInfo
- Publication number
- NO330436B1 NO330436B1 NO20011545A NO20011545A NO330436B1 NO 330436 B1 NO330436 B1 NO 330436B1 NO 20011545 A NO20011545 A NO 20011545A NO 20011545 A NO20011545 A NO 20011545A NO 330436 B1 NO330436 B1 NO 330436B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- indan
- imidazol
- methyl
- drug
- administered
- Prior art date
Links
- VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 17
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 9
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 6
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical compound Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 8
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract description 4
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 8
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000000215 1-octanols Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010040030 Sensory loss Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 229940073153 duraclon Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000000701 subdural space Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelse av 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for å oppnå analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi. Den intraspinale administrering er ment å inkludere epidural, intratekal eller intrarakidian administrering. Følgelig angår den foreliggende oppfinnelse anvendelsen ovenfor, for å oppnå analgesi hos et pattedyr ved å administrere 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav intraspinalt. Særlig angår den foreliggende oppfinnelse anvendelsen ovenfor, der intraspinal administrering av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav fører til analgesi uten sedering.
3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol har følgende formel:
3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol er beskrevet i WO 97/12874 som en ci2-reseptoragonist nyttig til behandling av hypertensjon, glaukom, migrene, diare, ischemi, avhengighet av kjemiske stoffer, engstelse, spesiell preoperativ engstelse og forskjellige nevrologiske, muskuloskjelett, psykiatriske og kognitive lidelser så vel som et sedativt eller et analgesisk middel, nasal avsveller og som et hjelpestoff ved anestesi. Enteriske, topiske og parenterale administrasjonsruter og en fremgangsmåte til å produsere forbindelsene er diskutert i WO 97/12874.
Opioider, spesielt morfin blir rutinemessig brukt for intraspinal og epidural administrering for å gi analgesi. Imidlertid i henhold til Eisenach J. E. (Exp. Opin. Invest. Drugs 3 (10), 1994, 1005-1010) er det viktigste hensyn som begrenser bruken av morfin intraspinalt den 0,1-0,2 % insidens for alvorlig respiratorisk depresjon, som skjer opptil 12 timer etter injeksjon.
ci2-reseptoragonister er blitt evaluert ved åpen analgesi ved å administrere dem intratekalt eller epiduralt. For øyeblikket er den eneste a,2-reseptoragonisten godkjent av FD A for å oppnå analgesi ved epidural administrering klonidin (DURACLON<®>). I henhold til Laitin S. & Wallac M. ("a2-agonister for analgesi", Emerging Drugs 1996, kapittel 18, 377-399, Ashley Publications Ltd.) resulterer lipidoppløselighet av klonidin i signifikant systemisk absorpsjon når den administreres epiduralt. Dette resulterer i signifikante systemiske bivirkninger, så
som sedasjon og hypotensjon. Det er foreslått at midler med lavere lipidoppløselighet kan være en fordel. Eisenach J. C. i Exp. Opin. Invest. Drugs 3 (10), 1994, 1005-1010 stadfester også at injiserbar a2-agonistlegemiddelutvikling vil logisk fokusere på forbindelser med lav lipofilisitet. Økende lipofilisitet er assosiert med hurtigere og mer utstrakt absorpsjon inn i vaskulaturet og redistribusjon i kroppen, hvilke for ci2-agonister ville føre til større sjanse for eller intensitet av sedative og hemodynamiske bivirkninger.
Videre stadfester Staats P.S. & Mitchell V.D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382) at, skjønt klonidin er blitt demonstrert å være et kraftig analgetisk middel, har den kliniske bruk av intratekal klonidin blitt begrenset av bivirkninger, primært hypotensjon og bradykardi.
Søkerne har oppdaget at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav er et ideelt middel som kan administreres til et pattedyr intraspinalt for å oppnå analgesi. Følgelig er hensikten med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte til å oppnå analgesi ved å administrere 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav til et pattedyr intraspinalt og i en mengde tilstrekkelig til å gi ønsket terapeutisk virkning. Søkerne oppdaget overraskende at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav kan administreres intraspinalt til et pattedyr for å oppnå analgesi uten bivirkninger, så som sedasjon. Dette er overraskende fordi 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol har en betydelig høyere lipofilisitet sammenlignet med klonidin ved fysiologisk pH-verdi. På grunn av den høyere lipofilisitet ville det ha vært ventet at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol også ville forårsake de systemiske negative virkninger ved administrering intraspinalt som klonidin gjør.
Det skal bemerkes at oppnåelsen analgesi hos pattedyr omfatter alle de potensielle betingelser som krever behandling av smerte, f.eks. intraoperativ smerte; postoperativ smerte; obstetrisk smerte, kronisk smerte, så som cancerrelatert smerte og nevropatisk smerte, og spastisk paraplegi. Videre skal det bemerkes at intraspinal administrering er ment å inkludere epidural, intratekal (dvs. i det spinale, subaraknoidale eller subdurale rom), og intrarakidiansk administrering.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er også å bane vei for å tilveiebringe en fremgangsmåte til å behandle et pattedyr ved å administrere 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav intraspinalt i et tidsrom tilstrekkelig til å gi terapeutisk virkning.
En side ved foreliggende oppfinnelse er å berede grunnen for å tilveiebringe en fremgangsmåte til å benytte 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav intraspinalt som et hjelpestoff til anestesi.
En ytterligere side ved oppfinnelsen angår anvendelse av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering.
I en ytterligere side angår oppfinnelsen anvendelse av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav i en intraspinal administrering til et pattedyr for å oppnå analgesi.
Ytterligere sider og fordeler ved oppfinnelsen vil fremsettes delvis i beskrivelsen som følger og delvis vil være klar fra beskrivelsen eller kan læres ved å praktisere oppfinnelsen. Hensiktene og fordelene med oppfinnelsen vil kunne realiseres og skjønnes ved hjelp av elementene og kombinasjonene spesielt pekt ut i de vedlagte krav.
Det skal forstås at både den foregående generelle beskrivelsen og den følgende detaljerte beskrivelse er bare eksemplarisk og til forklaring og skal ikke være begrensende på oppfinnelsen som krevd.
Kort beskrivelse av tegningene
Fig. 1 viser virkningen av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol (forbindelse A) og klonidin (forbindelse B) på halebevegelseanalgesi. Fig. 2 viser virkningen av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol (forbindelse A) og klonidin (forbindelse B) på motorisk aktivitet.
Søkerne har overraskende oppdaget at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav er effektiv for å oppnå analgesi når det administreres intraspinalt til et pattedyr. Spesielt er det blitt funnet at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav kan administreres intraspinalt til et pattedyr for å oppnå selektiv analgesi.
Oppnåelsen av analgesi hos et pattedyr omfatter alle de potensielle betingelser som krever behandling av smerte, f.eks. intraoperativ smerte, postoperativ smerte, obstetrisk smerte, kronisk smerte, så som cancerrelatert smerte og nevropatisk smerte, og spastisk paraplegi.
Søkerne fant overraskende at på tross av betydelig høyere lipofilisitet til 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol sammenlignet med klonidin ved fysiologisk pH-verdi synes legemiddelet å ha en uventet begrenset evne til å bevege seg over blod-hjerne-barrieren eller til periferien etter å ha blitt administrert intraspinalt. På grunn av den høyere delingskoeffisient, dvs. logD, verdier sammenlignet med klonidin ville det ha vært forventet at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol ville forårsake systemiske ugunstige virkninger ved intraspinal administrering som klonidin gjør. Tvert imot oppdaget søkerne at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol er sikrere og et mer levedyktig legemiddel enn klonidin som skal administreres intraspinalt til et pattedyr. Følgelig f.eks. ble administrering av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol intratekalt i en analgetisk dose funnet ikke å indusere sedering i en rotte som klonidin gjorde (eksempel 2, tabell 2). Videre med hensyn til andre vanlige ugunstige virkninger kjent for ci2-agonister, fant søkerne at f.eks. forringelse av motorisk koordinasjon, hypotermi og inhibisjon av gastrointestinal bevegelse ble indusert av intratekal 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, eller dens enantiomerer i en mye høyere dose enn det som var nødvendig for analgesi. Dette er virkelig eksepsjonelt sammenlignet med resultatene oppnådd fra tilsvarende tester med klonidin.
Søkerne oppdaget også at intraspinalt administrert 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol eller dens enantiomerer er selektivt analgetisk sammenlignet med andre
administrasjonsruter. Følgelig er 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol nødvendig i tilnærmet den samme mengde når den administreres subkutant eller intratekalt for å oppnå sedering, men minst 142 ganger mindre er nødvendig når den administreres intratekalt for å oppnå analgesi (se eksempel 3, tabell 3).
Fordi 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav er så selektivt analgetisk når den administreres intraspinalt er den meget nyttig som et hjelpestoff for anestesi. Anestesi er et tap av følelse som resulterer fra farmakologisk depresjon av nervefunksjon hvori evnen til å fatte smerte og/eller andre funksjoner er tapt. På den annen side, ved analgesi er smertefulle stimuli så modererte at, selv om det fremdeles oppfattes, er de ikke lenger smertefulle. Når legemidler blir brukt som et hjelpemiddel ved anestesi, er mindre anestesi nødvendig og mulige doseringsproblemer ville unngås. 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav kan administreres i spinalrommet, f.eks. ved en injeksjon eller en kontinuerlig infusjon. Den presise mengde av legemidlet som skal administreres til et pattedyr intraspinalt eller epiduralt er avhengig av tallrike faktorer kjent for en med kunnskap på området, så som type pattedyr, pasientens generelle tilstand, tilstanden som skal behandles, den ønskede varigheten av anvendelse etc. Dosen for et menneske kan være fra ca. 30-500^g/pasient, fortrinnsvis ca. 50-200^g/pasient. Dosen for mindre dyr, f.eks. hunder og katter kan være ca. 1-100^g/pasient, fortrinnsvis 3-30^g/pasient.
En med kunnskap på området ville kjenne doseformene som er egnet i anvendelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse. Injeksjonene eller infusjonene kan inneholde én eller flere fortynningsmidler eller bærere. 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol kan fremstilles, f.eks. som beskrevet i WO 97/12874. Følgelig kan den fremstilles ved å oppvarme en omrørt blanding av 4-(6-metoksyindan-l-ylmetyl)-lH-omidazol hydroklorid (140 mg) og 48 % hydrobromsyre (7 ml) under tilbakeløp i 45 min.; avkjøling av reaksjonsblandingen; helling av reaksjonsblandingen i vann og gjøre den basisk med ammoniumhydroksidoppløsing; ekstrahere produktet i etylacetat, vaske etylacetatfasen med vann, tørke den ut med natriumsulfat og til slutt inndampe til tørrhet. Topproduktet kan konverteres f.eks. til sitt hydrokloridsalt i etylacetat ved å bruke tørr saltsyre. Smeltepunket til saltsyresaltet er 206-208°C. Andre syreaddisjonssalter kan dannes med uorganiske og organiske syrer. Typisk syreaddisjonssalter i tillegg til klorider er bromider, sulfater, nitrater, fosfater, sulfonater, formater, tartrater, maleater, sitrater, benzoater, salisylater og askorbater. Videre kan hydroksygruppen danne estere og salter med alkali og jordalkalimetaller. Typiske estere inkluderer de lavere alkylestere, så som metyl-, etyl- og propylestere.
Oppfinnelsen vil videre klargjøres ved følgende eksempler som er ment å bare være eksempler på oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Den eksperimentelle delingskoeffisienten for 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol (forbindelse A) og klonidin (forbindelse B) ble bestemt ved riste flash metoden. Hydrokloridsaltene av de ovenfor nevnte forbindelser ble ristet i 90 min. i en separat trakt ved romtemperatur med like volumer (1:1, vol./vol.) av en organisk fase (vannmettet 1-oktanol) og en vandig oppløsning (0,1 M HC1 eller 67 mM fosfatbuffer, pH-verdi 7,4), ved separering av de to faser. Kvantifisering av mengdene av de undersøkte forbindelser ble utført ved RP-HPLC (revers fase høyttrykks væskekromatografi) teknikken. Deteksjonsbølgelengden var 282 nm for 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og 272 nm for klonidin. Som en mobil fase ble metanol: 15 mM fosfatbuffer, pH 2 i forholdet 50:50 (vol./vol.) brukt.
Delingskoeffisienten (P) er et forhold mellom likevektskonsentrasjoner av det oppløste i lipofil omgivelse (1-oktanol) og vann (P=c0kt/cvann). Logaritmen til delingskoeffisienten (logP) blir brukt som et lipofilisitetsparameter for et nøytralt molekyl. D er delingskoeffisienten målt ved en pH-verdi hvor molekylene er delvis eller totalt ioniserte. Resultatene som er presentert i tabell 1 viser at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol er mer lipofilt enn klonidin, spesielt ved en fysiologisk pH (pH 7,4).
EKSEMPEL 2
Det analgetiske potensialet til 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og klonidin ble testet in vivo i rotter etter administrering av vannoppløsningene av hydrokloridsaltene av legemidlene intratekalt (i.t.). Det var 8 rotter i hver gruppe testet. 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol hydroklorid ble administrert med 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 og 10 ug/dyr i.t. og klonidin hydroklorid ble administrert ved 0,1, 0,3, 1, 3, 10 og 30 ug/dyr i.t. i analgesitesten. I testen som målte de sedative virkningene ble 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol hydroklorid administrert med 1,3, 10 og 30 u.g/dyr i.t. og klonidin hydroklorid ble administrert med 0,3, 1, 3 og 10 ug/dyr i.t. Dosene til begge forbindelsene administrert i gastrointestinalbevegelsestesten var 1, 3, 10, 30 og 100 u.g/dyr i.t. Vann ble brukt som kontroll.
Intratekal kateterisering av dyrene
Rottene (Sprague-Dawley, B&K, Sollentuna, Sverige) ble anestesert med midazolam og fentanyl-fluanison kombinasjons anestesi og deretter kronisk kateterisert i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Yaksh og Rudy (Physiology & Behaviour 17, 1031-1036, 1976). Kort, den atlanto-oksipitale membran i ryggraden (rett nedenfor skallen) ble snittet. Et polyetylenkateter (PE10 Intramedic, USA) fylt med steril saltoppløsning ble forsiktig og langsomt skjøvet 8 cm inn i ryggmargskanalen. Enden av kateteret er kjent for å nå i tett nærhet til den lumbale forstørrelsen av ryggraden. Lokaliseringen av enden av kateteret ble testet ved å administrere 0,5 mg lidokain ca. 3 dager etter kateterisering. Hvis begge bakleggene ble paralysert ble rotten brukt i legemiddeltestene.
Måling av analgesi og andre farmakologiske aktiviteter
Den analgetiske aktivitet og andre farmakologiske virkninger (sedativ virkning, reduksjon av motorisk koordinasjon, hypoterm virkning og inhibisjon av gastrointestinal motilitet) av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og klonidin etter intratekal administrasjon ble studert i rotter som følger:
Analgetisk aktivitet
Halebevegelseanalgesi ble testet ved et halebevegelsesanalgesimeter (Ugo Basile, Italia). Analgesitestingen ble gjort ikke tidligere enn 4 dager etter kateterisering. Rottene ble alltid habituert til immobiliseringskamrene som ble brukt til analgesimålingene. Halen til rottene var utenfor kammeret og den ble plassert på varmepunktet til apparatet. Således ville den varme infrarøde strålen treffe halen. Når rottene reagerte og beveget halen vekk fra strålen målte analgesimeteret automatisk latenstiden til haletilbaketrekningen. Halebevegelsemålingen ble alltid gjentatt tre ganger, én etter en annen, for å minske virkningen av en mulig uspesifikk reaksjon. Varmeflekken på halen ble beveget lett mot enden av halen slik at strålen ikke traff det samme haleareal innenfor én måling. Den maksimale latens (cut-off tid) ble satt til 5 sek. for å forhindre brannsår på halen. Før-medikament halebevegelse-latenstider ble først målt, og deretter ble rottene administrert 10 ul av legemiddeloppløsningen med en Hamilton-sprøyte. Øyeblikkelig deretter ble kateteret vasket med 10 fal steril saltoppløsning og tuppen ble forseglet med en lighter. Analgesien ble testet etter 30 min. fra administrering av legemiddelet ved å måle halebevegelseanalgesi som beskrevet ovenfor.
Halebevegelseanalgesidataene ble representert som MPE %-verdier (maksimum mulig effekt%). Halebevegelselatenser (gjennomsnitt av tre målinger) ble beregnet som MPE % verdier som følger: (etter-legemiddellatens - før-legemiddellatens)/(cut-off tid - før-legemiddellatens) x 100 %. Doseresponskurver ble trukket fra MPE %-verdiene og dosen var på en logaritmisk skala (se fig. 1). ED50(dose som induserte 50 % av maksimal effekt) verdier på dose-responskurvene ble bestemt ved Graph Pad Prism v. 1,03 (San Diego, USA) programvare.
Evaluering av skadelig virkning
Virkningen på motorisk koordinering ble evaluert med en "rotarod" tredemølle for rotter (Ugo Basile, Italia). Den består av fire trommer (diameter på 70 mm) adskilt av fem flenser. Trommene ble justert til å rotere fire omdreininger pr. min. Staven ble rotert mot rottens retning slik at den måtte gå forover for å stå på staven. Rottene ble først trenet til å stå på staven i minst 2 min. Hvis en rotte ikke var istand til å oppfylle dette kriterium, ble den ikke brukt i undersøkelsen. De utplukkede dyrene ble kateterisert for testing av virkningen av legemiddelet på den tiden det var istand til å stå på trommen.
Sedative virkninger (virkning på motorisk aktivitet) ble målt i et polypropylen dyrebur (38 x 22 x 15 cm) med et gjennomsiktig polypropylenlokk ved Photobeam Activity System (PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, USA). Systemet består av 16 separate avlukker forbundet med en datamaskinkontrollenhet. Det var tre fotostråler i hvert avlukke. Avlukkene omga buret i høyde av 5 cm. Brudd på strålene ble tellet som lokomotorisk aktivitet.
Virkninger på kroppstemperaturen ble målt med et digitaltermometer (Ellab, Danmark) med en rektal probe.
Femten min. etter legemiddelinjeksjon ble rottene plassert på rotarod-apparatet, og falltiden ble målt. Etter rotarod-målingen ble rotten plassert i buret for måling av motorisk aktivitet omgitt av fotostråleavlukkene, og aktiviteten ble målt i 10 min.
Øyeblikkelig etter måling av lokomotorisk aktivitet (dvs. ca. 30 min. etter administrering) ble kjernetemperaturen målt. Virkningen av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og klonidin på motorisk aktivitet er vist som et søylediagram i fig. 2. p-verdier ble beregnet for 10 u.g og 30 u.g doser; "<*>" viser en statitisk sinifikant på p<0,05 og "<*>" viser en statistisk signifikans på p<0,01 i Wilcoxon Signed Rank Test for kontrollrespons. Doseresponskurvene ble trakke på en logaritmisk skala og ED50-verdier ble bestemt grafisk fra disse.
Virkninger på gastrointestinal motilitet ble målt i separate dyr som følger (trekull drivkrafttest). Rottene (8/grappe) fastet natten over og ble randomisert i henhold til "latin square design". 30 min. etter administrering av legemidlene ble en 10 % trekullssuspensjon i 0,25 % Na-karboksy-metylcellulose administrert perkloralt ved slangeforing. Rottene ble ofret etter ytterligere 30 min. med CCVgass, deres mager ble åpnet og tarmene forsiktig trukket ut. Avstanden til trekullsuspensjonen fra pylorus i tarmen ble målt. Dose-responskurvene ble trakket på distansedataene (cm) og dosen var på en logaritmisk skala. ED5o-verdien av doseresponskurven ble bestemt med Graph Pad Prism v. 1,03 (San Diego, USA) software.
Resultater
Resultatene fra disse farmakologiske eksperimentene er vist i tabell 2. De viser at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol er klinisk effektivt når den administreres intratekalt. Det kan ses at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol såvel som klonidin hadde en kraftig analgetisk effekt etter intratekal administrering. Overraskende induserte 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol både supraspinalt (sedering, ødeleggelse av motorisk koordinasjon, hypotermi) eller perifert (inhibisjon av gastrointestinalmotilitet) medierte bivirkninger bare etter mye høyere doser enn nødvendig for å indusere signifikant analgesi. Dette er i kontrast til klonidin som induserte alle disse virkninger allerede i det analgetiske doseområdet.
Disse resultater angir at på tross av den høy lipidoppløselighet sammenlignet med klonidin (se logD-verdier i eksempel 1), har 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol overraskende begrenset evne til å bevege seg oppover gjennom blod-hjerne-barrieren til hjernen eller til periferien. Basert på disse resultater skulle intraspinal 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol ha en spesifikk analgetisk virkning uten signifikante supraspinale eller perifere bivirkninger i mennesker eller andre pattedyr.
EKSEMPEL 3
Analgetisk kraft og sedative virkninger av 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol ble testet in vivo i rotter etter administrering av vannoppløsningen av hydroklorinsaltet av legemiddelet intravenøst og subkutant. Disse resultater er sammenlignet med analgesi- og sederingsresultatene oppnådd i eksempel 2.
Den analgetiske aktivitet og sederende virkning etter intravenøs (til halevenen) og subkutan administrering ble undersøkt i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 2. Resultatene er vist i tabell 3. De viser at 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol er nødvendig i en dose som er minstl4 ganger større når den administreres intravenøst og minst 142 ganger større når den administreres subkutant enn mengden av legemiddel nødvendig når det administreres intratekalt for å oppnå analgetisk virkning. På den annen side er det ikke stor differanse i mengder som er nødvendig for å gi en sedativ virkning når de administreres subkutant eller intratekalt.
De med kunnskap på området vil erkjenne at de spesifikke utforminger er blitt illustrert og beskrevet kan forskjellige modifikasjoner og forandringer foretas uten å avvike fra oppfinnelsens idé og omfang.
Andre utforminger av oppfinnelsen vil være klart for de med kunnskap på området ved å vurdere beskrivelsen og praktisere oppfinnelsen beskrevet heri. Det er ment at beskrivelsen og eksemplene skal betraktes bare som eksempler, hvor det virkelige omfang og idé til oppfinnelsen er angitt ved de vedlagte krav.
Referansene diskutert heri er spesifikt inkorporert som referanse i sin helhet.
Claims (8)
1. Anvendelse av 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol, dens enantiomer eller en farmasøytisk akseptabel ester eller salt derav til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for å oppnå analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemiddelet er 3-(lH-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol hydroklorid.
3. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemiddelet blir administrert intratekalt.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemiddelet blir administrert epiduralt.
5. Anvendelse som angitt i et av kravene 1-4, hvori legemiddelet blir administrert til et menneske i en mengde fra 30-500^g/pasient.
6. Anvendelse angitt i krav 5, hvori legemiddelet blir administrert til et menneske i en mengde fra 50-200^g/pasient.
7. Anvendelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvori medikamentet blir administrert til et lite pattedyr i en mengde på fra 1 - 100^g/pasient.
8. Anvendelse som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori medikamentet er for behandling av intraoperativ smerte, postoperativ smerte, kronisk smerte eller spastisk paraplegi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10198698P | 1998-09-28 | 1998-09-28 | |
| PCT/FI1999/000793 WO2000018400A1 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011545D0 NO20011545D0 (no) | 2001-03-26 |
| NO20011545L NO20011545L (no) | 2001-03-26 |
| NO330436B1 true NO330436B1 (no) | 2011-04-11 |
Family
ID=22287519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011545A NO330436B1 (no) | 1998-09-28 | 2001-03-26 | Anvendelse av 3-(1H-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og lignende til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for a oppna analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495584B1 (no) |
| EP (1) | EP1117399B1 (no) |
| JP (1) | JP4647785B2 (no) |
| KR (1) | KR100646811B1 (no) |
| CN (1) | CN1320034A (no) |
| AT (1) | ATE288753T1 (no) |
| AU (1) | AU756104B2 (no) |
| BG (1) | BG105469A (no) |
| CA (1) | CA2345521C (no) |
| CZ (1) | CZ299918B6 (no) |
| DE (1) | DE69923698T2 (no) |
| DK (1) | DK1117399T3 (no) |
| EA (1) | EA003216B1 (no) |
| EE (1) | EE200100193A (no) |
| ES (1) | ES2237205T3 (no) |
| HK (1) | HK1039751A1 (no) |
| HU (1) | HU227634B1 (no) |
| IL (2) | IL141680A0 (no) |
| NO (1) | NO330436B1 (no) |
| NZ (1) | NZ510233A (no) |
| PL (1) | PL346908A1 (no) |
| SK (1) | SK3812001A3 (no) |
| UA (1) | UA61152C2 (no) |
| WO (1) | WO2000018400A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1196168A2 (en) * | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Orion Corporation | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia |
| FI20022159A0 (fi) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Orion Corp | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI894911A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Farmos Oy | En terapeutiskt vaerdefull foerening. |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
-
1999
- 1999-09-27 KR KR1020017003511A patent/KR100646811B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-27 PL PL99346908A patent/PL346908A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 EA EA200100405A patent/EA003216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 NZ NZ510233A patent/NZ510233A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 US US09/787,886 patent/US6495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 SK SK381-2001A patent/SK3812001A3/sk unknown
- 1999-09-27 DK DK99969677T patent/DK1117399T3/da active
- 1999-09-27 IL IL14168099A patent/IL141680A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-27 DE DE69923698T patent/DE69923698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CN CN99811480A patent/CN1320034A/zh active Pending
- 1999-09-27 EE EEP200100193A patent/EE200100193A/xx unknown
- 1999-09-27 HU HU0103864A patent/HU227634B1/hu unknown
- 1999-09-27 AT AT99969677T patent/ATE288753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 EP EP99969677A patent/EP1117399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 JP JP2000571918A patent/JP4647785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CZ CZ20010933A patent/CZ299918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 AU AU59860/99A patent/AU756104B2/en not_active Expired
- 1999-09-27 WO PCT/FI1999/000793 patent/WO2000018400A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-27 CA CA002345521A patent/CA2345521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 UA UA2001042926A patent/UA61152C2/uk unknown
- 1999-09-27 ES ES99969677T patent/ES2237205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 IL IL141680A patent/IL141680A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 NO NO20011545A patent/NO330436B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BG BG105469A patent/BG105469A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101329.8A patent/HK1039751A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2807135C (en) | Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder | |
| ES2233627T3 (es) | Metodoso y composiciones para modular la actividad del receptor adrenergico alfa. | |
| KR20030040201A (ko) | 급성 통증, 만성 통증 및/또는 신경병성 통증 및 편두통을치료하기 위한 약학 조성물 | |
| WO2016004056A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| CN106456637A (zh) | (s)‑吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
| ES2649491T3 (es) | (R)-pirlindol y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| NO330436B1 (no) | Anvendelse av 3-(1H-imidazol-4-yl-metyl)-indan-5-ol og lignende til fremstilling av et legemiddel for intraspinal administrering for a oppna analgesi eller som et hjelpemiddel til anestesi | |
| EA009993B1 (ru) | Производные [[2-(амино-3,4-диоксо-1-циклобутен-1-ил)амино]алкил]кислоты, применяемые для лечения боли | |
| RU2279875C2 (ru) | Применение замещенных 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| RU2280444C2 (ru) | Применение 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| MXPA01003201A (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| ES2808667T3 (es) | Derivados de diarilmetilideno piperidina y su uso como agonistas del receptor opioide delta | |
| EP1196168A2 (en) | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia | |
| US20150258197A1 (en) | Eutectic isometheptene mucate | |
| JP2001516335A (ja) | 鎮痛を生じるための方法および組成物 | |
| Zhou et al. | Research Progress in Ultrasonic Regulation of Cholinergic Anti-inflammatory Pathway | |
| Chakraborty | Evaluation of Intrathecal Buprenorphine on Postoperative Analgesia in Patients Undergoing Lower Limb Orthopedic Surgeries Under Combined Spinal Epidural Anesthesia | |
| Freise et al. | Continuous thoracic epidural anesthesia induces segmental sympathetic block in the awake rat: A-448 | |
| Aruloli | A Comparative Study to Evaluate the Efficacy of Dexmedetomidine and Clonidine in Epidural Anaesthesia with Ropivacaine for Lower Abdominal Surgeries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |