SK3812001A3 - Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration - Google Patents
Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration Download PDFInfo
- Publication number
- SK3812001A3 SK3812001A3 SK381-2001A SK3812001A SK3812001A3 SK 3812001 A3 SK3812001 A3 SK 3812001A3 SK 3812001 A SK3812001 A SK 3812001A SK 3812001 A3 SK3812001 A3 SK 3812001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- indan
- imidazol
- administered
- salt
- Prior art date
Links
- VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol Chemical compound C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 VTZPAJGVRWKMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 9
- OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-1-ium-4-ylmethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-ol;chloride Chemical group Cl.C12=CC(O)=CC=C2CCC1CC1=CN=CN1 OYKZVKWXOWICFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940124534 adjunct to anesthesia Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 13
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 21
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 6
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- -1 alkaline earth metal esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)methyl]-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2CCC1CC1=CNC=N1 LYPWHPZUHOVYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940073153 duraclon Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Použitie 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu pri výrobe liečiva pre intraspinálne, intratekálne alebo epidermálne podávanie.
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nového spôsobu podania 3-(lHimidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Predkladaný vynález sa týka intraspinálneho podania 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5olu,jeho enantioméru alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru k získaniu analgézy. Intraspinálne podanie zahrnuje epidurálne, intratekálne a intrarrhachidiánne podanie. Podía toho predkladaný vynález zahrnuje spôsob získania analgézy u cicavca intraspinálnym podaním 3-(lHimidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Najmä sa vynález týka intraspinálneho podania 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli k získaniu analgézy bez sedatíva. Ďalej sa predkladaný vynález týka spôsobu použitia 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako doplnku k anestézii podaním liečiva intraspinálne. Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečby cicavca podaním 3-(lHimidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo soli intraspinálne. Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo soli k príprave pre liečiva pre intraspinálne podanie.
3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol má nasledujúci vzorec:
Doterajší stav techniky
3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol je opísaný v WO 97/12874 ako agonista a2-receptora použiteľný pri liečbe glaukómu, migrény, hnačky, ischémie, návyku na chemické látky, úzkosti, najmä predoperatívnej úzkosti a rôznych neurologických, muskuloskeletálnych, psychiatrických a kognitívnych chorôb a taktiež ako sedatívne a analgetické činidlo, nazálny dekongestant a ako doplnok anestézie. Enterálne, topické, a parenterálne cesty podania a spôsob ich prípravy sú opísané v WO 97/12874.
K získaniu analgézie sú pre intraspinálne a epidurálne podanie bežne používané opiáty, najmä morfin. Ale však podía Eisenach-a J. E. (Exp. Opin.Invest. Drugs 3(10), 1994, 10051010), hlavný faktor limitujúci použitie morfínu intraspinálne spočíva v tom, že pri 0,1 až 0,2 % dochádza k vážnej respiračnej depresii, ktorá nastáva šesť až 12 hodín po injekcii.
Agonisty a2-receptora sú hodnotené k získaniu analgézie ich intratekálnym alebo epidurálnym podaním. V súčasnej dobé jediný agonista a2-receptora, schválený FDA k získaniu analgézie epidurálnym podaním je klonodín (DURACLON®). Podía Latin-a S. a Wallac-e M. („0í2“agonists for analgesia, Emerging Drugs 1996, kapitola 18, 377-399, Ashley Publications Ltd.) rozpustnosť klonidínu v tukoch vedie pri epidurálnom podaní v podstatnú systémovú absorpciu. Táto skutočnosť vedie r p r 3 k podstatným systémovým vedľajším účinkom, ako je upokojenie a hypotenzia. Uvádza sa, lipidu môžu byť výhodné. Invest. Drugs 3 (lOň, injektovatelného liečiva že činidlá s nižšou rozpustnosťou
Ďalej Eisenach J. C. v Exp. Opin.
1994, 1005-1010 uvádza, že vývoj a2-agonistu by mal byť logicky zameraný na zlúčeniny s nízkou lipofilitou. Zvýšenie lipofility je spojené s rýchlejšou a širšou absorpciou do vaskulatúry a redistribúciou v tele, čo by mohlo u a2_agonistov viesť k väčšej pravdepodobnosti alebo intenzite sedatívnych a hemodynamických vediajších účinkov.
Ďalej, Staats P.S. a Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1977, 367-382) uvádza, že aj keď klonidín sa demonštruje ako silné analgetické činidlo, klinické použitie klonodínu intratekálne je obmedzené vedlajšími účinkami, najmä hypotenziou a bradykardiou.
Podstata vynálezu
Prihlasovatelia objavili, že 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijateľný ester alebo jeho sol sú ideálnym činidlom k intraspinálnemu podaniu cicavcovi pre získanie analgézy. Podlá toho je predmetom vynálezu poskytnutie metódy pre získanie analgézy, intraspinálnym podaním 3-(lH-imidazol-4yImetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo jeho soli v množstve dostatočnom k získaniu žiadaného terapeutického účinku. Prihlasovatelia s prekvapením objavili, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijateľný ester alebo jeho sol môžu byť podané cicavcovi intraspinálne k získaniu analgézy bez vedľajších účinkov ako upokojenie. Toto je prekvapujúce, pretože 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan5-ol má fyziologickom pH podstatne vyššiu lipofilitu y ^rovnaní s klonidínom. Vzhľadom k vyššej lipofilite možno očakávať, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol bude tiež pri intraspinálnom podaní spôsobovať nepriaznivé účinky ako klonodín.
Malo by byť uvedené, že spôsob získania analgézy u cicavcov zahrnuje všetky možné stavy, ktoré vyžadujú liečbu bolesti, napríklad intraoperatívne bolesti; postoperatívne bolesti; pôrodné bolesti; chronické a neuropatické bolesti; a spastické paraplégie. Ďalej by malo byť uvedené, že intraspinálne podanie zahrnuje epidurálne, intratekálne (napríklad v spinálnom subarachnoídnom alebo sudurálnom priestore) a intrarhachidiánne podanie.
Predmetom vynálezu je tiež poskytnutie spôsobu pre liečenie cicavca podaním 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo jeho soli intraspinálne po dobu, ktorá je dostatočná k získaniu terapeutického účinku.
Predmetom vynálezu je tiež poskytnutie spôsobu použitia 3(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijateľného esteru alebo jeho soli ako doplnku k anestézii.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijatelného esteru alebo jeho soli pre prípravu liečiva pre intraspinálne podanie.
Ďalším predmetom vynálezu je tiež použitie 3-(lH-imidazol4-ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo jeho farmaceutický prijatelného esteru alebo jeho soli v intraspinálnom podaní cicavcovi k získaniu analgézy.
Ďalšie predmety a výhody vynálezu budú uvedené v opise, ktorý nasleduje a čiastočne vyplynú z opisu alebo môžu byť získané pri praktickom využívaní vynálezu. Prostriedky a výhody vynálezu budú realizované a dosiahnuté prvkami a kombináciami uvedenými v priložených nárokoch.
Je treba zobrať v úvahu, obecný a nasledujúci podrobný opis sú uvedené pre ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Stručný opis výkresov
Obrázok 1 ukazuje účinok 3- (lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5olu (zlúčenina A) a klonidínu (zlúčenina B) na analgézu švihnutia chvostom.
Obrázok 2 ukazuje účinok 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5olu (zlúčenina A) a klonidínu (zlúčenina B) na pohybovú aktivitu.
Prihlasovatelia s prekvapením objavili, že 3-(lH-imidazol4-ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijatelný ester alebo jeho sol sú účinné k získaniu analgézy, keď sú podané cicavcovi intraspinálne. Najmä bolo nájdené, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijatelný ester alebo jeho sol môžu byť podané cicavcovi intraspinálne k získaniu selektívnej analgézy.
Spôsob získania analgézy u cicavcov zahrnuje všetky možné stavy, ktoré vyžadujú liečbu bolesti, napríklad intraoperatívne bolesti; postoperatívne bolesti; pôrodné bolesti; chronické bolesti, ako sú bolesti spojené s rakovinou a neuropatické bolesti; a spastické paraplégie.
Prihlasovatelia s prekvapením zistili, že napriek vyššej lipofilite 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu v zrovnaní s klonidínom pri fyziologickom pH, liečivo pre intraspinálne podanie vykazuje neočakávane obmedzenú schopnosť prechádzať krvnou mozgovou bariérou alebo do periférie. Vzhľadom k vyššiemu rozdelovaciemu koeficientu, tzn. logD, hodnôt v zrovnaní s klonidínom, dalo by sa predpokladať, že 3-(lHimidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol spôsobí pri intraspinálnom podaní nežiadúce vedľajší účinky, obdobne ako klonidín. Na rozdiel od toho, prihlasovatelia objavili, že pri intraspinálnom podaní cicavcovi je 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol bezpečnejšie a životaschopné liečivo ako klonidín. Preto napríklad pri podaní 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu intratekálne v analgetickej dávke nebolo nájdené, na rozdiel od klonidínu, u krýs upokojenie (viď príklad 2, tabulka 2). Ďalej, pokial sa týka ostatných obecných nežiadúcich účinkov známych pre a2-agonisty, prihlasovatelia našli napríklad zhoršenie pohybovej koordinácie, hypotermie, a inhibície gastrointestinálnej motility boli indukované intratekálnym podaním 3-(lH-imidazol4-ylmetyl)indan-5-olu alebo jeho enantiomérov pri vyšších dávkach ako je treba pre analgézu. Toto je skutočne výnimka v zrovnaní s výsledkami získanými z odpovedajúcich testov z klonidínom.
Prihlasovatelia tiež objavili, že pri intraspinálnom podaní 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu alebo jeho enantiomérov sú selektívne analgetické v zrovnaní k ostatným cestám podania. Preto je nutné k dosiahnutiu upokojenia podať
3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol v približne v rovnakom množstve pri subkutánnom podaní alebo intratekálnom podaní, ale takmer 142 krát menej je treba pri intratekálnom podaní k dosiahnutiu analgézy (viď príklad 3, tabuľku 3).
Vzhľadom k tomu, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijateíný ester alebo sol sú selektívne analgetické pri intraspinálnom podaní, sú velmi užitočné ako doplnky k anestézii. Anestézia je strata zmyslového vnímania vyplývajúca z farmakologickej depresie nervovej funkcie, kde došlo k strate schopnosti vnímať bolesť a/alebo ostatných funkcií. Na druhej strane, pri analgéze sú bolestivé stimuly tak mierne, že aj keď sú ešte vnímané, nie sú už bolestivé. Ak je liečivo použité ako doplnok k anestézii, je treba menšieho množstva anestetika, čím sa vyhneme problémom spojených s dávkovaním. 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijateľný ester alebo soľ sa môžu podať do chrbticového priestoru napríklad injekciou alebo kontinuálnou infúziou. Presné množstvo liečiva, ktoré má byť podané cicavcovi intraspinálne alebo epidurálne je závislé na radu faktorov, ktoré sú odborníkom známe, ako je typ cicavca, obecný stav pacienta, stav, ktorý má byť liečený a požadovaná doba trvania použitia. Dávka pre človeka môže byť okolo 30 do 500 pg/pacienta, výhodne okolo 50 až 200 pg/pacienta. Dávka pre menších cicavcov, napríklad psov a mačiek môže byť okolo 1 až 100 pg/pacienta, výhodne 3 až 30 pg/pacienta.
Odborník pozná dávkové formy vhodné v metódach podľa vynálezu. Injekcie alebo infúzie môžu obsahovať jedno alebo viacej riedidiel alebo nosičov.
3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol sa môže pripraviť napríklad ako je opísané v WO 97/12874. Môže sa pripraviť zohrievaním miešanej zmesi 4-(6-metoxyindan-l-ylmetyl)-1Himidazolhydrochloridu (140 mg) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (7 ml) pri spätnom toku podobu 45 minút; reakčná zmes sa ochladí, vleje sa do vody a alkalizuje sa hydroxidom amónnym; produkt sa extrahuje do etylacetátu; etylacetátová fáza sa premyje vodou; nasleduje sušenie síranom sodným a odparenie do sucha. Surový produkt sa môže previesť napríklad na hydrochloridovú sol v etylacetáte za použitia suchej kyseliny chlorovodíkovej. Teplota topenia hydrochloridovej soli je 206 až 208 °C. Ďalšie kyslé adičné soli môžu byť tvorené s anorganickými a organickými kyselinami. Typické kyslé adičné soli vedia chloridov ako sú bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty a askorbáty. Ďalej, hydroxyskupina môže tvoriť estery a soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín. Typické estery zahrnujú nižšie alkylestery, ako sú metyl, etyl a propylestery.
Vynález bude objasnený nasledujúcimi príkladmi, ktoré majú iba informatívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklad prevedenia vynálezu
Príklad 1
Experimentálny rozdeľovači koeficient pre 3-(lH-imidazol4-ylmetyl)indan-5-ol (zlúčenina A) a klonidín (zlúčenina B) sa stanoví v trepačke. Hydrochloridová soľ zhora uvedených zlúčenín sa pretrepie po dobu 90 minút v deliacom lieviku pri teplote miestnosti s rovnakými objemami (1:1, objem/objem) organickej fázy (vodou nasýtený 1-oktanol) a vodným roztokom ( 0,1 M HCI alebo 67 mM fosfátový pufor pH 7,4), a oddelia sa dve fázy. Stanovenie množstva skúmaných zlúčenín sa prevedie RP-HPLC (vysokotlaková kvapalinová chromatografia s reverznou fázou). Detekcia vlnovej dĺžky bola 282 nm pre 3-(lH-imidazol4-ylmetyl)indan-5-ol a 272 nm pre klonidín. Ako mobilnej fázy sa použije metanol: 15 mM fosfátového pufra pH 2 v pomere 50:50 (objem/objem).
Rozdeľovači koeficient (P) je pomer rovnovážnych koncentrácií solutu v ipofílnom prostredí (1-oktanol) a vody (P = Cokt/Cvody) · Logaritmus rozdeľovacieho koeficientu (logP) sa použije ako lipofilný parameter pre neutrálnu molekulu.D je rozdeľovači koeficient meraný pri pH, kde sú molekuly čiastočne alebo úplne ionizované. Výsledky uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol je lipofilnejší ako klonidín, najmä pri fyziologickom pH (pH 7,4) .
Tabulka 1
Experimentálny rozdelovací koeficient pre 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol (zlúčenina A) a klonidín (zlúčenina B)
| Zlúčenina | logD (pH 1) | logD (pH 7,4) |
| A | -0, 69 | 1,91 |
| B | -1, 02 | 0,73 |
Príklad 2
Analgetická sila 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu a klonidínu sa stanoví in vivo u krýs po podaniu vodného roztoku hydrochloridových solí intratekálne (i.t.). V každej skupine bolo testované 8 krýs. V teste na analgézu sa podal 3-(lHimidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol hydrochlorid sa podal v dávkach 0,03, 0,1, 0,3, 1,3 a 10 pg/zviera i.t. a klonodín hydrochlorid sa podal v dávkach 0,1, 0,3, 1, 3, 10 a 30 pg/zviera i.t. V teste, ktorý merí sedatívne účinky sa podal
3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol hydrochlorid v dávkach 1, 3, 10 a 30 pg/zviera i.t. a klonodín hydrochlorid sa podal v dávkach 0,3, 1, 3 a 10 pg/zviera i.t. Dávky oboch zlúčenín v teste gastrointestinálnej motility boli 1, 3, 10, 30 a 10 pg/zviera i.t. Ako kontrola sa použila voda.
Intratekálna katetrizácia zvierat
Krysy (Sprague-Dawley, B&K, Sollentuna, Švédsko) sa anestetizujú midazolamovou a fentanyl-fluonazínovou kombinačnou anestéziou a potom sa chronicky katetrizujú podía metódy, ktorú opísal Yaksh a Rudy (Physiology & Behaviour 17, 1031-1036, 1976). Krátko, atlanto-okcipitálna membrána chrbtice (priamo pod lebkou) sa inicizuje. Potom sa naplní polyetylénový katéter (PE 10 Intramedic, USA) sterilným fyziologickým roztokom a pomaly sa natlačí 8 cm do chrbticovej dutiny. Je známe, že koniec katétra sa dostane do blízkosti lumbálneho rozšírenia chrbtice. Lokácia konca katétra sa testuje podaním 0,5 mg lidokaínu približne 3 dni po katetrizácii. Ak boli obe zadné nohy paralyzované, krysa sa použije k skúške liečiva.
Meranie analgetických a ostatných farmakologických aktivít
Analgetická aktivita a ostatné farmakologické účinky (sedatívny účinok, zhoršenie pohybovej koordinácie, hypotermický účinok a inhibícia gastrointestinálnej motility) 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu a klonidínu po intratekálnom podaní sa u krýs prevádza nasledovne:
Analgetická účinnosť
Analgéza švihnutia chvostom sa testuje meračom analgézy švihnutia chvostom (Ugo Basile, Taliansko). Testovanie analgézy sa neprevádza skôr ako štyri dni po kateterizácii. Krysy sa vždy nechajú navyknúť na imobilizačnú komoru, ktorá sa použije v meraní analgézy. Chvost krysy bol mimo komoru a umiestnil sa na vyhrievanom mieste aparatúry. Preto horúci zväzok infračervených lúčov zasahoval chvost. Ako krysa reagovala, presunula chvost mimo zväzok lúčov a merač analgézy automaticky meral latenciu stiahnutia chvosta. Meranie sa vždy trikrát opakuje, aby sa minimalizoval účinok možnej nešpecifickej reakcie. Vyhrievané miesto sa pomaly premiestňuje ku koncu chvosta, preto zväzok lúčov nezasahuje rovnaké miesto v rámci jedného merania. Maximálna latencia (prerušenie času) sa nastaví na 5 sekúnd, aby sa zabránilo popáleniu chvosta. Najprv sa meria latencia pred podaním liečiva a potom sa krysám podá Hamiltonovou injekčnou striekačkou 10μ1 sterilného roztoku a koniec sa utesní pomocou zapalovača. Analgéza sa testuje 30 minút po podaniu liečiva meraním analgézy švihnutia chvostom, ako je opísané zhora.
Dáta analgézy švihnutím chvostom sú predstavované ako hodnoty % MPE (% maximálneho možného účinku). Latencia švihnutia chvostom (priemer z troch meraní) sa vyrátajú ako hodnoty % MPE nasledovne:
(latencia po podaní liečiva - latencia pred podaním liečiva)/(maximálny použitý čas - latencia pred podaním liečiva) x 100%
Krivky dávka - odozva sú zaznamenané v hodnotách % MPE a dávka sa zaznamenáva na logaritmickej škále(viď. obr. 1). Hodnoty ED50 (dávka indukujúca 50% maximálny účinok) na grafe dávka odozva sa určí pomocou Software Graph Pad Prism v. 1.03 (San Diego, USA).
Hodnotenie nežiadúceho účinku
Účinok na pohybovú koordináciu sa meral na otáčavom šliapacom mlyne pre krysy (Ugo Basile, Taliansko). Skladá sa zo štyroch bubnov (priemer 70 mm) oddelených piatimi prírubami. Valce sa upravia tak, aby sa otáčeli štyrikrát za minútu. Tyč sa otáča proti smeru krysy, takže krysa musí ísť vpred, aby sa udržela na tyči. Krysy sa najskôr cvičia, aby zostali na tyči aspoň dve minúty. Ak krysa nesplní toto kritérium, nepoužije sa vo skúšce. Vybraná zvieraťa se katetrizujú pre testovanie účinkov liečiv na dobu, po ktorú sú krysy schopné sa udržeť na valci.
Sedatívne účinky (účinky na pohybovú aktivitu) sa meria v polypropylénovej klietke pre zvieratá (38 x 22 x 15 cm) s polypropylénovým priehľadným viečkom pomocou Photobeam Activity Systém (PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, USA). Systém se skladá z 16 oddelených ohradení spojených s počítačovou kontrolnou jednotkou. V každom ohradení sú tri zväzky paprskov. Ohradenie obklopuje klietku vo výške 5 cm. Prerušenie paprskov sa počíta ako pohybová aktivita.
Účinok na telesnú teplotu sa merí digitálnym teplomerom (Ellab, Dánsko) s rektálnou sondou.
Pätnásť minút po injekcii liečiva sa krysa umiestni na rotačnú aparatúru a merí se čas, kedy spadne. Po rotačnom meraní sa krysa umiestni do klietky pre meranie pohybovej aktivity obklopenej ohradeniami zväzkov lúčov a aktivita sa merí 10 minút. Ihneď po meraní pohybovej aktivity (približne 30 minút po podaní) sa merí teplota. Účinok 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu a klonidínu na pohybovú aktivitu je ukázaný ako stĺpcový graf na obr. 2. Hodnoty p se počítajú pre 10 pg a 30 pg dávky; označuje štatistickú významnosť p <
0,05 a „** označuje štatistickú významnosť p<0,01 (Wilcoxon Signed Rank Test pre kontrolu odozvy). Krivky dávka-odozva sa kreslia na logaritmickej škále a hodnoty ED5o sa z nich určia graficky.
Účinky na gastrointestinálnu motilitu sa meria u jednotlivých zvierat nasledovne (test na prepulziu aktívneho uhlie). Krysy (8/skupinu) sa nechajú bez potravy cez noc a boli vybrané náhodne. 30 minút po podaniu liečiva sa podá perorálne 10% suspenzia aktívneho uhlia v 0,25% Na-karboxymetylcelulóze žaludečnou sondou. Krysy sa usmrtia po ďalších 30 minútach plynným CO2, ich žalúdok sa otvorí a ich čreva sa opatrne vyberú. Merí sa vzdialenosť suspenzie aktívneho uhlia od vrátnika. Krivka dávka - odozva sa vyjadrí ako vzdialenosť (cm) proti logaritmu použitej dávky. Hodnota ED50 sa na grafu dávka - odozva určí pomocou Software Graph Pad Prism v. 1.03 (San Diego, USA).
Výsledky
Výsledky z farmakologických experimentov sú uvedené v tabulke 2. Výsledky ukazujú, že 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol je klinicky účinný, keď sa podá intratekálne. Môže byť pozorované, že 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol a taktiež klonidín majú po intratekálnom podaní silný analgetický účinok. S prekvapením bolo zistené, že 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol indukoval ako suprazinálne (upokojenie, zhoršenie pohybovej koordinácie, hypotermie) alebo periferálne (inhibícia gastrointestinálnej motility) sprostredkované vedľajší účinky iba po o vela vyšších dávkách, ako sú dávky potrebné k dostatočnej analgéze. Toto je v kontraste s klonidínom, ktorý indukuje všetky tieto účinky už pri dávkách, ktoré sú v rozsahu dávok pre analgézu.
Tieto výsledky ukazujú, že bez ohľadu na vysokú rozpustnosť v lipidoch (viď hodnoty logD v príklade 1 ), 3—(1 H-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-ol má prekvapivo obmedzenú schopnosť pohybovať sa hore cez krvnú mozgovú bariéru do mozgu alebo do periférie. S ohľadom na tieto výsledky, intraspinálny 3-(lH-imidazol“4ylmetyl)indan-5-ol bude mať špecifický analgetický účinok bez podstatných supraspinálnych alebo periférnzch vedľajších účinkov u ľudí alebo iných cicavcov.
Tabulka 2
Sila analgézy a ostatných in vivo farmakologických účinkov intratekálneho 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)indan-5-olu (zlúčenina A) a klonidínu (zlúčenina B) u krysy.
Index
ED so, g/krysu zlúčenina A zlúčenina B
| A | Analgéza 11 | 0,7 | 6,4 |
| B | Upokojenie 21 | 30 | 5 |
| C | Strata pohybovej koordinácie 31 | >30 | >10 |
| D | Hypotermie 1 2 3 4) | 10 | 4 |
| E | Inhibícia GI motility | 5,7 | 3,5 |
| Pomer B/A | 42,9 | 0, 8 |
| C/A | >42,9 | >1 ,6 |
| D/A | 14,3 | 0, 6 |
| E/A | 8,1 | 0,5 |
1) test na švihnutie chvostom
2) zníženie ve spontánnej pohybovej aktivite
3) zníženie výkonu na rotačnej tyčke
4) -1 °C v telesnej teplote
Príklad 3
Analgetická sila a sedatívne účinky 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu sa skúšal in vivo u krýs po podaní vodného roztoku hydrochloridovej soli intravenózne alebo subkutánne. Výsledky sú porovnané s výsledkami analgézy a upokojenia získané v príkladu 2.
Analgetická aktivita a sedatívny účinok po intravenóznom podaní (do ocasnej vény) a subkutánnom podání boli skúmané metódou opísanou v príklade 2. Výsledky sú ukázané v tabulke 3. Výsledky ukazujú, že 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol vyžaduje aspoň 14-krát väčšiu dávku pri intravenóznom podaní a aspoň 142-krát väčšiu dávku pri subkutánnom podaní ako množstvo liečiva potrebného pri intratekálnom podaní k dosiahnutiu analgetického účinku. Na druhej strane, nie sú značné rozdiely v množstve potrebnom k dosiahnutiu sedatívneho účinku pri podaní subkutánnom alebo intratekálnom.
Tabulka 3
Sila analgetických a sedatívnych účinkov intravenózneho (iv), subkutánneho (sc) a intratekálneho (it) 3-(lH-imidazol4ylmetyl)indan-5-olu u krýs.
ED so pk/kg
Index iv sc it
A Analgézia B Upokojenie >30 >300 2,1*
90* * odpovedajúci výsledok pg/krysu z tabulky 2 násobený 3 dáva pg/kg
Odborník pozná, že aj keď sú opísané špecifické prevedenia predkladaného vynálezu, môže byť prevedený rad modifikácií, ktoré nespôsobia narušenie myšlienky a rozsahu vynálezu.
Ďalšie prevedenie vynálezu bude pre odborníka zrejmé z opisov a z praktického využívania vynálezu. Je treba obrať v úvahu, že opis a príklady majú iba informatívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je určený nasledujúcimi nárokmi.
Odkazy, ktoré sú tu diskutované, sú uvádzané ako celok
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo farmaceutický prijateľného esteru alebo soli pre prípravu liečiva pre intraspinálne podanie.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo je 3-(lHimidazol-4ylmetyl)indan-5-ol-hydrochlorid.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo sa. podá intratekálne.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde liečivo sa podá epidurálne.
- 5. Použitie podľa akéhokoľvek nároku 1 až 4, kde liečivo sa podá človeku v množstve od okolo 30 do 500 pg/pacienta.
- 6. Použitie podľa nároku 5 k získaniu analgézy.
- 7. Použitie podľa nároku 5 ako doplnku k anestézii.
- 8. Spôsob získania analgézy, vyznačujúci sa tým, že sa podá intraspinálne cicavcovi v prípade potreby, účinné množstvo 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo farmaceutický prijateľného esteru alebo soli.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olhydrochlorid.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá intratekálne 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijateľný ester alebo soľ.
- 11. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá epidurálne 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo farmaceutický prijateľný ester alebo soľ.
12. Spôsob podía nároku 8 až 11, v y z n a č u j ú c i sa tým, že cicavec je človek. 13. Spôsob podía nároku 12, v y z n a čuj ú c i s a tým, že účinné množstvo je od okolo 30 do 500 pg/pacienta. 14. Spôsob podía nároku 13, v y z n a čuj ú c i s a tým, že účinné množstvo je od okolo 50 do 200 pg/pacienta. 15. Spôsob podía nároku 8 až 11, v y z n a č u j ú c i sa tým, že cicavec je malý cicavec. 16. Spôsob podía nároku 15, v y z n a čuj ú c i s a tým, že účinné množstvo je od okolo 1 do 100 pg/pacienta. 17. Spôsob podía nároku 16, vy z n a čuj ú c i s a tým, že malý cicavec je pes alebo mačka. 18. Spôsob podía nároku 17, v y z n a čuj ú c i s a tým, že účinné množstvo je od okolo 3 do 30 pg/pacienta. 19. Spôsob podía nároku 18, v y z n a čuj ú c i s a tým, že malý cicavec je pes alebo mačka. 20. Spôsob použitia 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olu, jeho enantioméru alebo farmaceutický prijateľného esteru alebo soli ako doplnku analgézy, vyznač ujúci sa tým, že sa podá cicavcovi v prípade potreby intraspinálne účinné množstvo liečiva.21. Spôsob podía nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol.22. Spôsob podía nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že sa 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol alebo jeho farmaceutický prijatelný ester alebo sol podajú intratekálne.23. Spôsob podía nároku 20, vyznačujúci sa t ý m, že sa 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol alebo jeho farmaceutický prijateíný ester alebo sol podajú epidurálne.24. Spôsob podía nároku 20 až 23, v y z n a č u j ú c i s a tým, že cicavec je človek. 25. Spôsob podía nároku 24, v y z n a č u j ú c i s a t ý : m, že účinné množstvo je od 30 do 500 pg/pacienta. 26. Spôsob podía nároku 25, v y z n a č u j ú c i s a tým, že účinné množstvo je od 50 do 200 pg/pacienta.27. Spôsob liečenia cicavca 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan5-olom, jeho enantiomérom alebo farmaceutický prijatelným esterom alebo solmi, vyznačuj úci sa t ý m, že sa liečivo podá cicavcovi intraspinálne po dobu, ktorá je dostatočná k získaniu terapeutického účinku.28. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa tým, že cicavec je človek.29. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa t ý m, že sa 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijateíný ester alebo sol podajú intratekálne.30. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa t ý m, že sa 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-ol, jeho enantiomér alebo jeho farmaceutický prijateíný ester alebo sol podajú epidurálne.31. Spôsob podía nároku 27, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá 3-(lH-imidazol-4ylmetyl)indan-5-olhydrochlorid.32. Spôsob podía nároku 31,vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči intraoperatívna bolesť.33. Spôsob podía nároku 31, vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči postoperatívna bolesť.34. Spôsob podía nároku 31, vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči pôrodná bolesť.35. Spôsob podľa nároku 31,vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči chronická bolesť.36. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m, že sa lieči paraplégia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10198698P | 1998-09-28 | 1998-09-28 | |
| PCT/FI1999/000793 WO2000018400A1 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3812001A3 true SK3812001A3 (en) | 2002-02-05 |
Family
ID=22287519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK381-2001A SK3812001A3 (en) | 1998-09-28 | 1999-09-27 | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495584B1 (sk) |
| EP (1) | EP1117399B1 (sk) |
| JP (1) | JP4647785B2 (sk) |
| KR (1) | KR100646811B1 (sk) |
| CN (1) | CN1320034A (sk) |
| AT (1) | ATE288753T1 (sk) |
| AU (1) | AU756104B2 (sk) |
| BG (1) | BG105469A (sk) |
| CA (1) | CA2345521C (sk) |
| CZ (1) | CZ299918B6 (sk) |
| DE (1) | DE69923698T2 (sk) |
| DK (1) | DK1117399T3 (sk) |
| EA (1) | EA003216B1 (sk) |
| EE (1) | EE200100193A (sk) |
| ES (1) | ES2237205T3 (sk) |
| HK (1) | HK1039751A1 (sk) |
| HU (1) | HU227634B1 (sk) |
| IL (2) | IL141680A0 (sk) |
| NO (1) | NO330436B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ510233A (sk) |
| PL (1) | PL346908A1 (sk) |
| SK (1) | SK3812001A3 (sk) |
| UA (1) | UA61152C2 (sk) |
| WO (1) | WO2000018400A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1196168A2 (en) * | 1999-06-25 | 2002-04-17 | Orion Corporation | Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia |
| FI20022159A0 (fi) | 2002-12-05 | 2002-12-05 | Orion Corp | Uusia farmaseuttisia yhdisteitä |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI894911A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1989-10-17 | Farmos Oy | En terapeutiskt vaerdefull foerening. |
| GB9520150D0 (en) | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| US5801188A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-01 | Medtronic Inc. | Clonidine therapy enhancement |
-
1999
- 1999-09-27 KR KR1020017003511A patent/KR100646811B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-27 PL PL99346908A patent/PL346908A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-09-27 EA EA200100405A patent/EA003216B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 NZ NZ510233A patent/NZ510233A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 US US09/787,886 patent/US6495584B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 SK SK381-2001A patent/SK3812001A3/sk unknown
- 1999-09-27 DK DK99969677T patent/DK1117399T3/da active
- 1999-09-27 IL IL14168099A patent/IL141680A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-27 DE DE69923698T patent/DE69923698T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CN CN99811480A patent/CN1320034A/zh active Pending
- 1999-09-27 EE EEP200100193A patent/EE200100193A/xx unknown
- 1999-09-27 HU HU0103864A patent/HU227634B1/hu unknown
- 1999-09-27 AT AT99969677T patent/ATE288753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 EP EP99969677A patent/EP1117399B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 JP JP2000571918A patent/JP4647785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 CZ CZ20010933A patent/CZ299918B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-27 AU AU59860/99A patent/AU756104B2/en not_active Expired
- 1999-09-27 WO PCT/FI1999/000793 patent/WO2000018400A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-27 CA CA002345521A patent/CA2345521C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 UA UA2001042926A patent/UA61152C2/uk unknown
- 1999-09-27 ES ES99969677T patent/ES2237205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-27 IL IL141680A patent/IL141680A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-26 NO NO20011545A patent/NO330436B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-25 BG BG105469A patent/BG105469A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-22 HK HK02101329.8A patent/HK1039751A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6084251A (ja) | 鎮痛用新規化合物および組成物 | |
| ES2573315T3 (es) | Derivados de 5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol y su uso en potenciar el efecto de analgésicos opioides | |
| MX2013001342A (es) | Combinaciones de agonistas del receptor beta-3-adrenergico y antagonistas del receptor muscarinico para tratar vejiga hiperactiva. | |
| CN106478502B (zh) | 1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物、其制备方法和应用 | |
| WO2010034269A1 (zh) | 2,5-二羟基甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用 | |
| ES2649491T3 (es) | (R)-pirlindol y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en medicina | |
| SK3812001A3 (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| JP2005533778A (ja) | 麻酔薬としての、及び、神経系障害を治療するためのグアニジン化合物 | |
| KR100740477B1 (ko) | 신경계 장애의 치료 및/또는 예방약 | |
| Vickroy | Local anesthetics | |
| Kalman et al. | Mepivacaine as an intravenous regional block interferes with reactive hyperemia and decreases steady-state blood flow | |
| CN102993186B (zh) | 一种新型的哌嗪衍生物 | |
| MXPA01003201A (en) | Use of 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration | |
| RU2812294C2 (ru) | Фармацевтические композиции Тиохроменола на основе гексагидро-гетероциклического соединения, обладающие анальгезирующим действием, и методы их использования у домашних и сельскохозяйственных животных | |
| WO2001000192A2 (en) | Method of administering an imidazole derivative to obtain analgesia | |
| US6103712A (en) | Therapeutic treatment for asthma | |
| KR20200018440A (ko) | 진통제 화합물 | |
| Perrin et al. | Local anaesthetic drugs | |
| Kumar | Perspectives on Local Anesthetics in Medicine | |
| JP2024516114A (ja) | メラトニン受容体の新規調節因子、ならびにその製造方法および使用 | |
| KR20210155806A (ko) | Pi3k 저해제의 결정다형 및 이의 제조방법 | |
| WO2020223370A1 (en) | Compositions and methods for treating schistosoma infections | |
| KR20020060148A (ko) | 마크롤라이드 화합물의 신규한 용도 | |
| Singh et al. | Evaluation of ketamine and bupivacaine with xylazine for epidural analgesia in buffalo calves | |
| EA015503B1 (ru) | Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения черепно-мозговых травм |