KR20020060148A - 마크롤라이드 화합물의 신규한 용도 - Google Patents

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Abstract

타크롤리무스 유사체와 같은 마크롤라이드는 신경보호제로서의 용도, 특히 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하기 위해 제공된다.

Description

마크롤라이드 화합물의 신규한 용도{NEW USE OF A MACROLIDE COMPOUND}
특정의 마크롤라이드 화합물, 즉, 타크롤리무스 및 그와 연관된 화합물은 뇌 경색 방지 또는 치료 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다(USP 5,648,351). 그렇지만, 뇌 허혈성 질환에 대해 더 우수한 약제학적 프로필을 가지면서도 더욱 효과적이고 및/또는 더욱 안전한 의약을 제공하는 것이 요구된다.
본 발명은 마크롤라이드 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 타크롤리무스 유사체 중의 하나, 즉 아래에서 언급된 화합물(I)이 우수한 신경보호 효율을 갖는 것을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 신경보호제로서의 화합물(I)의 신규한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 화합물(I)을 포함하는 신경보호제를 제공한다.
역시 또한, 본 발명은 상기 화합물(I)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 타크롤리무스 유사체는 다음의 화학식을 갖는다.
상기 화합물은 USP 5,376,663의 실시예 19에서 이미 제조되었다.
본 발명에 사용된 화합물(I)에 대해, 컨포머 및 비대칭 탄소 원자 또는 이중 결합으로 인해 광학적 및 기하학적 이성질체와 같은 하나 또는 그 이상의 입체이성질체가 있을 수 있으며, 그러한 컨포머 및 이성질체는 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 또한 추가로, 본 화합물은 용매화물 또는 전구약물(pro-drug) 형태일 수 있는데, 이는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 수화물 및 에탄올화물을 포함한다.
본발명에 사용가능한 화합물(I)은 순수화 화합물로서 또는 바람직하게는 약제학적 운반체 또는 담체와의 혼합물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 예를 들면, 고체, 반고체 또는 액체 형태와 같은 약제학적 제제의 형태로서 사용될 수 있는데, 활성 성분으로서의 화합물(I)을, 외용(경피적), 내복용, 정맥내, 근육내, 또는 주사 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 혼합하여 포함한다. 활성 성분은 예를 들면, 정제, 캡슐, 점안제, 좌약, 용액(예를 들면, 식염수), 유제, 현탁제(예를 들면, 올리브유), 연고제, 에어로졸 분무제, 크림, 피부 플라스터제, 패취 및 사용에 적합한 기타 형태에 대한 통상의 비-독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 배합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 물, 글루코즈, 락토즈, 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드형 실리카, 감자 전분, 우레아 및, 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 제제의 제조에 사용되는데 적합한 기타의 담체일 수 있으며, 부가적으로, 보조제, 안정화제, 점증제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 활성인 목적 화합물은 상기 질환의 진행 또는 조건에 소기의 효과를 주는데 충분할 만큼 효과적인 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본발명의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 포유동물은 소, 말 등과 같은 가축, 개, 고양이, 쥐와 같은 가축, 및 사람을 포함한다.
본 조성물을 사람에게 적용하기 위해서는, 주사로 적용하는 것이 바람직하다.
마크롤라이드의 약제학적으로 유용한 양의 투여량은 나이 및 치료받는 각 개별 환자의 조건에 따라서 다양하지만, 약 0.0001 - 1000 mg, 바람직하게는 0.001 - 500 mg 및 더욱 바람직하게는 0.01 - 100 mg의 일일 투여량의 활성 성분이 질환의 치료용으로 일반적으로 투여되고, 약 0.001 - 0.01 mg, 0.2- 0.5 mg, 1mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 및 500 mg의 평균 단일 투여량이 일반적으로 투여된다. 사람에서의 장기 투여를 위한 일일 투여랑은 약 0.1-30 mg/kg/일의 범위 내이다.
또한, 화합물(I)은 혈전용해제(예를 들면, tPA, 유로키나제, 등), 섬유소 용해제, 혈소판 저해제 등과 같은 신경보호 활성을 갖는 기타 약제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자하는 것이 아님을 이해해야만 한다.
실시예 1
쥐 엔도텔린-유도된 MCA 폐색 모델에서의 화합물(I)의 신경보호 효율
(1) 방법
화합물(I)은 폴리옥시에틸렌-수소화된 피마자유 60/에탄올(400 mg/1ml) 용액 내에 용해되어 1 및 3 mg.kg-1으로 투여시켰다. 모든 의약 및 관련 대조구는 2 ml.kg-1의 부피로 투여되었다. 엔도텔린 방법에 의한 MCA 폐색은 USP 5,648,351에 기술된 수컷 Sprague Dawley 쥐(271-324g)에 대해 수행되었다. 모든 의약은 i.v. 카테터를 통해 1 ml 분-1의 속도로, 병변 5분 후에 주입되었다. 동물들은 바비튜레이트 마취 하에서 심장 주입에 의해 희생시켰다. 병소의 부피는 사다리꼴 법칙을 사용하여 손상 부위의 측정 면적(병변 3일 후에 측정됨)으로부터 계산되었다. 결과는 부피(mm3)±SEM으로서 나타내어진다. 통계적 분석은 ANOVA 및 사후(post hoc) Student-Newman-Keuls 테스트를 사용하여 수행되었는데, p < 0.05가 유의성에 대해허용가능한 수준으로 설정되었다.
(2) 결과
1 mg.kg-1(n=14) 및 3 mg.kg-1(n=9)에서 화합물(I)에 의한 운반체(n=11)에 대한 ET-1 모델에서의 발작 보호가 연구되었다. 화합물(I)은 1 및 3 mg/kg-1에서 모두 각각 피질을 61% 및 42% 보호하였다.
화합물(I)은 면역억제 활성을 갖지 않더라도 신경보호 효율을 갖는 것으로 입증되었다. 그러므로, 본 발명은 허혈 또는 출혈 등으로 인해 발생된 뇌 손상과 같은 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 신경보호제를 제공한다.
그러므로, 다음의 질환이나 손상이 발생할 때 본 화합물은 유용하다; 즉, 뇌경색, 출혈 경색, 다발-경색 치매, 뇌손상, 지주막하 출혈 또는 뇌 출혈과 같은 뇌내 출혈, 뇌 혈전증, 뇌 색전증, 심장 정지, 발작(급성, 아급성, 또는 만성 발작), 일과성 허혈 발작(TIA), 고혈압성 뇌질환, 등.
본명세서에서 언급된 특허, 특허 출원 및 간행물은 참고문헌으로 포함되어 있다.

Claims (6)

  1. 다음 식의 화합물의 신경보호제 제조를 위한 용도:
  2. 제 1항에서 정의된 화합물(I)을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  3. 화합물(I)을 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는, 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방 또는 치료하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 뇌 신경퇴행성 질환이 허혈 또는 출혈에 의해 발생되는 뇌 손상인 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 뇌 신경퇴행성 질환이 뇌 경색인 조성물.
  6. 급성 또는 만성 뇌 신경퇴행성 질환을 예방하거나 치료하기 위한 화합물(I)의 용도.
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