CN115006387A - 一种多酚类化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多酚类化合物的应用,特别是其在制备治疗脑缺血的药物中的应用。本发明所述的多酚类化合物尤其涉及原花青素B3。本发明的体外实验表明:多酚类化合物原花青素B3能够抑制OGD/R处理的HT22海马神经元细胞的焦亡、凋亡反应以及其细胞炎症;体内实验表明:能够降低脑缺血引起的细胞凋亡、凋亡反应以及细胞炎症,并能够降低脑缺血引起梗死面积,改善神经功能评分,提高脑血流。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种多酚类化合物的应用,特别是其在制备防治脑缺血相关疾病的药物中的应用。
背景技术
脑缺血是指脑的血液供应不足,难以满足脑组织代谢需要,从而产生的一系列症状。临床可表现为头晕、头痛、肢体麻木或短暂的意识丧失,严重者会造成脑功能不可逆的损伤甚至死亡。和脑缺血相关的疾病有短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性脑卒中(脑梗死)、烟雾病、慢性脑供血不足等。脑缺血是威胁人类健康的三大疾病之一,具有患病率高、复发率高、致残率高、死亡率高的特点。缺血性脑卒中占脑卒中的60%~80%,然而临床上尚缺乏有效治疗缺血性脑卒中的药物,因此对于脑缺血的研究至关重要。脑缺血后缺血区域会水肿,分泌大量炎性因子;由于神经元细胞最为敏感,故梗死中心及其周围区域神经元细胞大量死亡。因此如何保护神经元,减少神经元的死亡也是研究脑缺血后神经修复的一大重点。
尽管现有技术中有脑保护剂,如依达拉奉。然而该药物效果并不突出,且有诸多严重的不良反应,例如急性肾功能衰竭、肝功能异常、血小板减少等等。因此,亟需其他能够有效治疗脑缺血的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中缺乏有效治疗缺血性脑卒中药物的缺陷,提供一种多酚类化合物的应用,特别是其在制备防治脑缺血的药物中的应用。所述多酚类化合物特别涉及原花青素B3。
原花青素B3(Procyanidin B3,CAS:23567-23-9)是从葡萄籽中提取的一种化合物,结构式如下:
目前,在脑缺血中,原花青素B3的作用还没有任何相关报道。本发明意外发现原花青素B3(MT-8)在脑缺血方面的药理作用和用途,尤其是在防治脑缺血相关疾病的应用。
为解决上述问题,本发明提供以下技术方案。
本发明的技术方案之一为:原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型;其用于治疗和/或预防脑缺血相关疾病,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
本发明的技术方案之二为:原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型;其用于制备用于治疗和/或预防脑缺血相关疾病的药物,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
其中,所述药物优选抗凋亡剂,所述凋亡为脑缺血引起的细胞凋亡。
或者,所述药物优选抗焦亡剂,所述焦亡为脑缺血引起的焦亡。
或者,所述药物优选抗细胞炎症药物,所述细胞炎症为脑缺血引起的细胞炎症。
所述的脑缺血疾病可为本领域中常规,例如短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性脑卒中(脑梗死)、烟雾病、慢性脑供血不足等。
缺血性脑血管病中比较常见的就是缺血性脑卒中(也叫脑梗死),是指因脑部血液供应障碍,缺血、缺氧所导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。脑梗死的临床常见类型有:动脉粥样硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性脑梗死。
本发明的技术方案之三为:一种包含如上技术方案之一或者之二所述的原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型的药物组合物或者套装药盒。
较佳地,所述的药物组合物包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或溶剂。
所述的药物组合物较佳地还可以包含其他用于防治脑缺血相关疾病的药物。
本发明的技术方案之四为:原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型在制备用于防治脑缺血相关疾病的药物中的应用,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
对于以上技术方案中药物和脑缺血相关疾病的进一步优选限定同以上技术方案之一和二。
本发明的技术方案之五为:一种治疗和/或预防脑缺血相关疾病的方法,其包括向有需要的受试者施用原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
本发明的技术方案之六为:原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型在治疗脑缺血相关疾病中的应用,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
对于以上技术方案中脑缺血相关疾病的进一步优选限定同以上技术方案之一和二。
术语解释
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全,并且适合于受试者使用。所述的“受试者”优选哺乳动物,更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物及包含其的药物、药物组合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物及包含其的药物、药物组合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类药物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于:锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的药物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类药物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸,所述无机酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸,所述有机酸包括但不限于:乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的药物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时,可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“一种或多种”中的“多种”可以是指2种、3种、4种、5种、6种、7种、8种、9种或者更多种。
本发明的化合物、含其的药物或药物组合物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,例如口服、外敷、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的药物或药物组合物可以制成普通制剂、也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分,例如药学上可接受的载体,混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药学上可接受的载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分,例如但不限于:碳酸钙、磷酸钙、各种糖(例如乳糖、甘露醇等)、淀粉、环糊精、硬脂酸镇、纤维素、碳酸镇、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、EZ麻油或氢化EZ麻油或多乙氧基氢化EZ麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中,除了包括药学上可接受的载体外,还可以包括在药(剂)学上常用的辅剂,例如:抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时,治疗指:(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现,(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现,(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用,或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用,或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于:水、乙醇等。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的“药学上可接受的盐”和“溶剂合物”如上所述,是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱、与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。所述的“药学上可接受的盐的溶剂合物”包括但不限于本发明化合物的盐酸一水合物。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列,并具有间隔一定距离周期重复出现规律;因上述周期性排列的不同,可存在多种晶型,也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态,即离子、分子间不具有周期性排列规律。
本发明中,所述“包括、包含或含有”可以是指除了包括后面所列举的成分,还存在其他成分;也可以是指“由……组成”,即只包括后面所列举的成分而不存在其他成分。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的体内外实验表明,原花青素B3(MT-8)对于脑梗死体积的降低以及血流恢复的促进显著优于已知药物依达拉奉(EDA),其他体内外实验也能够达到与EDA相当的水平。具体地,体外实验显示:多酚类化合物原花青素B3能够抑制OGD/R处理的HT22海马神经元细胞的焦亡、凋亡反应以及其细胞炎症;体内实验显示:能够降低脑缺血引起的细胞凋亡、凋亡反应以及细胞炎症,并能够降低脑缺血引起梗死面积,改善神经功能评分,提高脑血流。因此,其有可能成为有效防治脑缺血疾病的药物。
附图说明
图1是Western blot方法和Immunofluorescence方法检测OGD/R损伤的HT22海马神经元细胞的炎症及焦亡相关反应的表达。
图2是Western blot方法和Immunofluorescence方法检测OGD/R损伤的HT22海马神经元细胞的凋亡相关蛋白表达。
图3是诱导小鼠脑缺血模型,MT-8可改善脑缺血小鼠行为学症状,减少脑梗死体积,促进脑血流的恢复,促进神经元的存活。
Sham:假手术组;MCAO:线栓制备的脑缺血组;MT-8:40mg/kg/day;依达拉奉(EDA):50mg/kg/day。**p<0.01;***p<0.001。
图4是诱导小鼠脑缺血模型,MT-8明显减轻MCAO引起的凋亡。
图5是诱导小鼠脑缺血模型,MT-8明显减轻MCAO引起的炎症、焦亡,修复血脑屏障。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1 MT-8对体外OGD/R(氧糖剥夺再灌注)损伤的HT22海马神经元细胞的保护作用
分组:将HT22海马神经元细胞(购自赛默飞)随机分成5组,即:1)Control组;2)OGD/R组;3)MT-8(5μM)组;4)MT-8(10μM)组;5)MT-8(20μM)组。对于第3)~5)组,MT-8提前4h给予(浓度分别为5μM、10μM、20μM),对细胞刺*激4h后,缺氧缺糖2h,再复氧24h,制备体外脑缺血模型。对于第2)组,缺氧缺糖2h之后再复氧24h。收集蛋白,用Western blot法检测p53、cleaved-PARP1、cleaved-Caspase3、cleaved-Caspase9、Bax、iNOS、COX-2、VCAM-1、Capase-1(p20)、IL-1β、IL-18、GSDMD蛋白表达;细胞相应处理后爬片,用免疫荧光染色检测Bcl-2、iNOS、IL-1β等表达。结果显示,MT-8能显著降低炎症、凋亡和焦亡蛋白表达,抑制细胞炎症、焦亡反应和凋亡反应,促进链接蛋白表达(图1、图2)。
实验结果证明,所述的MT-8对OGD/R诱导的体外脑缺血模型有显著的保护作用,可制备抗脑缺血相关疾病的药物。
实施例2 MT-8对体内小鼠脑缺血模型的治疗作用
分组:体重21-24g雄性C57小鼠(小鼠购自于上海B&K公司,饲养于复旦大学药学院动物实验中心,SPF级)1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后仰卧固定,开颈部正中皮肤,切口长约2cm。钝性分离皮下组织,暴露左侧颈总动脉(CCA),向上依次分离暴露颈外动脉(ECA)与颈内动脉(ICA),分别在颈总动脉,颈外动脉远心端挂线,活结结扎颈总动脉,死结结扎颈外动脉,然后在颈内动脉远心端挂线,用拉钩拉住。再在颈外动脉近心端挂线,打活结。然后在颈外动脉与颈内动脉“Y形”分叉处,用显微剪在偏颈外动脉处剪一小口,将线栓从切口处导入颈外动脉,顺势插入颈总动脉,然后拉紧结扎口,剪断一侧颈外动脉,在轻微牵拉颈外动脉残端,使得颈外动脉与颈内动脉在一条直线上,调整线栓角度,与颈前正中呈45°角水平向外的夹角。待线栓插入颈内动脉,移去颈内动脉的挂线,轻柔的将线栓导入颅内,遇阻力即停止,然后固定结扎线栓。剪去多余线栓,仅留1mm左右长的残端。移去颈总动脉的挂线,观察有无出血情况后,缝合切口。待梗塞1.5h后,打开切口,拔出线栓至颈外动脉与颈总动脉分支处。缝合皮肤,碘伏消毒后放置在笼中,全程注意保温,术后提供充足的水和食物。假手术组除不插线栓,其他操作与模型组相同。MT-8以ddH2O溶解,将小鼠随机分为假手术组(Sham,ig.n=10),模型组(MCAO,溶剂对照,ig.n=10),模型+MT-8组(40mg/kg/day,ip.n=10),模型+阳性药依达拉奉对照组(EDA,50mg/kg/day,ig.n=10)。预给药7天后,造模。造模24小时后,行为学评价;TTC检测脑梗死体积;多普勒超声技术检测小鼠颅内脑血流状态分布;取材脑组织,4%多聚甲醛固定,包埋做石蜡切片,染色HE。收集脑组织,裂解蛋白,用Western blot法检测p53、cleaved-PARP1、cleaved-Caspase 3、cleaved-Caspase9、Bax、Bcl-2、iNOS、COX-2、VCAM-1、ZO-1、Claudin-1、p20、IL-18、GSDMD蛋白表达。结果显示,MT-8能够改善脑缺血小鼠行为学症状、减少脑梗死体积且促进脑血流的恢复(图3),促进神经元的存活,抑制炎症和凋亡、抑制细胞焦亡,促进链接蛋白表达(图4、图5)。
实验结果证明,所述的MT-8对线栓法制备的体内脑缺血模型有显著的保护作用。
综上:本发明采用C57小鼠线栓法制备脑缺血损伤模型,Bederson评分检测小鼠脑缺血后行为学损伤,结果表明MT-8可改善脑缺血小鼠行为学症状;TTC法检测小鼠脑缺血后脑梗死体积,结果表明MT-8可减少脑梗死体积;多普勒超声技术检测小鼠颅内脑血流状态分布,结果表明MT-8可促进脑血流的恢复;HE染色结果显示MT-8可促进神经元的存活,Western blot法检测小鼠脑缺血后炎症和凋亡相关蛋白、焦亡通路及链接蛋白的表达,结果显示MT-8可抑制缺血后引起的炎症和凋亡反应、抑制细胞焦亡,促进链接蛋白恢复。此外,体外通过OGD/R诱导的HT22小鼠海马神经元细胞来建立脑缺血模型,探索MT-8对脑缺血后神经元细胞的作用。免疫荧光结果显示其能显著降低炎症反应和细胞焦亡,上调抗凋亡指标的表达;同时,Western blot结果显示其能显著抑制神经元的炎症和凋亡反应、抑制细胞焦亡。证明所述化合物对脑缺血疾病有保护作用。
此外,在降低脑梗死体积、促进脑血流恢复两者指标中甚至优于现有药物EDA,其他体内外实验与EDA相当。
Claims (6)
1.原花青素B3、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物、或其晶型在制备用于防治脑缺血相关疾病的药物中的应用,所述原花青素B3的CAS号为23567-23-9。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为抗凋亡剂,所述凋亡为脑缺血引起的细胞凋亡。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为抗焦亡剂,所述焦亡为脑缺血引起的焦亡。
4.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述药物为抗细胞炎症药物,所述细胞炎症为脑缺血引起的细胞炎症。
5.如权利要求1~4任一项所述的应用,其特征在于,所述脑缺血相关疾病包括:短暂性脑缺血发作、缺血性脑卒中、烟雾病和慢性脑供血不足。
6.如权利要求1~4任一项所述的应用,其特征在于,所述原花青素B3为所述药物的唯一活性成分。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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