MX2013001342A - Combinaciones de agonistas del receptor beta-3-adrenergico y antagonistas del receptor muscarinico para tratar vejiga hiperactiva. - Google Patents

Abstract

Se describen combinaciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor beta-3-adrenérgico y un antagonista del receptor de acetilcolina muscarínico y métodos para su uso. Las combinaciones descritas incluyen solabregon y oxibutinina. También se describen métodos de uso de las combinaciones farmacéuticas para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva, por ejemplo, frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria.

Description

COMBINACIONES DE AGONISTAS DEL RECEPTOR ????-3-ADRENÉRGICO Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MUSCARINICO PARA TRATAR VEJIGA HIPERACTIVA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad según 35 U.S.C. §119 (e) de la solicitud provisional U.S. N.° 61/370.171, presentada el 3 de agosto de 2010, cuya descripción completa se incorpora en la presente por referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas y métodos para su uso. En particular, la invención se refiere a combinaciones farmacéuticas que comprenden un agonista del receptor beta-3-adrenérgico y un antagonista del receptor de acetilcolina muscarínico (de ahora en más, en la presente mencionado como 'antagonista del receptor muscarínico') y a métodos de uso de estas combinaciones en el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva, por ejemplo, frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La International Continence Society (ICS) definió a la vejiga hiperactiva (OAB) como un síntoma complejo de urgencia, con o sin incontinencia imperiosa, acompañada por frecuencia y nocturia. Los síntomas de vejiga hiperactiva están asociados usualmente con contracciones involuntarias del músculo detrusor (vejiga) creando así un estado de hiperactividad de la vejiga. OAB se clasifica comúnmente en subtipos que incluyen obstrucción neurogénica, idiopática y obstrucción de la salida. OAB neurogénica se atribuye a condiciones neurológicas coexistentes tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal o ACV. La patofisiología subyacente es la interrupción del control de la micción por otro lado ordenada, dando como resultado la sintomatología descrita con anterioridad. La causa de OAB idiopática no está tan bien definida; las alteraciones en la señalización dentro de la vejiga estuvieron implicadas. Finalmente, la OAB se puede asociar con cambios anatómicos en el tracto urinario inferior, por ejemplo, en pacientes con obstrucción de la salida de la vejiga, que puede ser el resultado de una glándula prostética agrandada.

En general, la incidencia de la OAB aumenta con la edad. La relación de hombres a mujeres afectadas depende del grupo etario, pero en general las mujeres tienden a estar más afectadas que los hombres. La OAB representa una calidad significativa de carga para la vida de los pacientes.

Los antagonistas del receptor muscarínico (también conocidos como antimuscarínicos o anticolinérgicos) tales como Detrol® LA (tolterodina) , Ditropan XL® (oxibutinina) y Vesicare® (succinato de solifenacina) representan actualmente las mayores opciones farmacológicas aprobadas y comercializadas para el tratamiento de la OAB. Se cree que los antimuscarínicos reducen la hiperactividad de la vejiga al inhibir la contractilidad de la musculatura lisa de la vejiga. Los médicos y pacientes quedan insatisfechos y desean medicinas con mejor eficacia y tolerabilidad. En particular, hay una incidencia inaceptablemente alta de boca seca y constipación asociada con estas medicaciones. Además, las medicaciones actuales no tratan adecuadamente urgencia, uno de los más molestos síntomas de la OAB. Conforme a ello, aún queda una necesidad por nuevas medicinas y métodos de tratamiento que ofrecen una mejor eficacia y tolerabilidad en el tratamiento de síntomas asociados con vejiga hiperactiva, por encima y más allá de las terapias disponibles en la actualidad.

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Ahora se descubrió un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva usando una nueva combinación de tratamiento sinérgica. La combinación de tratamiento de acuerdo con la invención comprende un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y un antagonista del receptor muscarínico. Los inventores mostraron que esta combinación tiene una eficacia inesperadamente superior para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la OAB .

Conforme a ello, la invención incluye el tratamiento de combinaciones que comprenden (í) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico. La invención también comprende métodos de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva en un mamífero usando (i) y (ii) , ya sea en una forma de dosis única o por separado. También se proporcionan el uso de las combinaciones en terapia médica y el uso de las combinaciones en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva.

En un aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) , fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula ( I ) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) , fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia médica .

En un aspecto adicional de la presente invención, proporciona una combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II), fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva .

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvates o sus sales solvatadas farmacéuticamente aceptables ; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables , o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento de utilidad en el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Inesperadamente, se han descubierto nuevas combinaciones de fármacos sinérgicas que son útiles para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la OAB. Estas combinaciones comprenden (i) un agonista del receptor beta-3-adrenérgico y (ii) un antagonista del receptor muscarínico. Se demostró que estas combinaciones tienen sorprendentemente una mayor eficacia para el tratamiento de al menos un síntoma asociado con la OAB.

Conforme a ello, una forma de realización de la invención incluye combinaciones de tratamiento que comprenden (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico. En particular, una forma de realización incluye una combinación sinergica que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una. cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico, siendo útil dicha combinación para aliviar uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva (OAB) de una forma sinérgica, versus los componentes individuales (i) y (ii) .

Otra forma de realización incluye un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la OAB en un mamífero que comprenden administrar a dicho mamífero: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenergico ; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico, en donde la administración tanto de (i) como de (ii) es efectiva para aliviar uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva (OAB) de una forma sinérgica, versus los componentes individuales (i) y (ii) .

En otras formas de realización, también se proporcionan el uso de las combinaciones en terapia médica y el uso de las combinaciones en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la OAB.

En otra forma de realización, los compuestos (i) y (ii) o preparaciones farmacéuticas que los contienen se pueden administrar por separado, con o sin una demora en el tiempo,- para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la OAB.

Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" implica aquella cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico o aquella cantidad de una combinación de fármacos o agentes farmacéuticos que producirán la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo investigado, por ejemplo, por un investigador o un médico. Por otra parte, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" implica cualquier cantidad que, en comparación con un correspondiente sujeto que no recibió tal cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto colateral o una reducción en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno, tal como se sabe del arte a la fecha de la presente invención. La expresión también incluye dentro de su alcance cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal, tal como se sabe del arte hasta la fecha de la presente invención.

Conforme a ello, la expresión "cantidad efectiva subterapéutica" indica cualquier cantidad del antagonista del receptor muscarínico que no es terapéuticamente efectiva o es mínimamente terapéuticamente efectiva sola, tal como se sabe del arte a la fecha de la presente invención, pero que, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor beta-3 -adrenérgico, demuestra un efecto terapéutico sinérgico. En formas de realización particulares de las combinaciones y métodos reivindicados en la presente, se puede usar una dosis menor (dosis subterapéutica) del agente antimuscarínico para producir una eficacia superior de la combinación, mientras se evitan o minimizan los efectos colaterales del agente antimuscarínico.

En otra forma de realización de la invención, ya sea el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico o el antagonista del receptor muscarínico o ambos se pueden combinar en cantidades subterapéuticamente efectivas, tal como se define en el arte a la fecha de la presente invención y aún proporcionan una combinación de utilidad terapéutica debido al efecto terapéutico sinérgico de la combinación farmacológica.

Tal como se usa en la presente, el término "sinérgico" o la frase "de una forma sinérgica" se refieren a la interacción de dos o más fármacos, de modo que su efecto combinado es mayor que la suma de sus efectos individuales. Es decir, el efecto de la administración de la combinación de (i) y (ii) tal como se definió con anterioridad es mayor que la suma de los efectos de la administración de (i) solo y (ii) solo.

Un aspecto de la invención incluye un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con OAB, que comprende la administración de: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico de fórmula (I), fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico de fórmula (II) , fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de la fórmula (I) tiene el nombre genérico de solabegron. En una forma de realización particular, el compuesto de la fórmula (I) es la sal de clorhidrato y se conoce como clorhidrato de solabegron. La sal de clorhidrato del compuesto de la fórmula (I) tiene el nombre químico clorhidrato de ácido 3 ' - [ (2- { [ (2R) -2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino}etil) amino] -[1,1' -bifenil] -3 -carboxílico . En una forma de realización, el compuesto de la fórmula (I) es la sal de clorhidrato anhidra del compuesto de la fórmula (I) .

La base libre y sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, la sal de clorhidrato, del compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos revelados en la solicitud de patente internacional N.° PCT/EP99/03958 , presentada el 9 de junio de 1999 y publicada como WO 99/65877 el 23 de diciembre de 1999; solicitud de patente internacional N.0 PCT/GB00/04697 , presenta el 8 de diciembre de 2000 y publicada como WO 01/42195 el 14 de junio de 2001; y la solicitud de patente internacional N.° PCT/US01/49355, presenta el 17 de diciembre de 2001 y publicada como WO 2006/113649 el 29 de agosto de 2002.

En otra forma de realización de la invención, el componente (i) tal como se describió con anterioridad también puede comprender el metabolito humano activo primario de solabegron, mostrado como fórmula (III) : fórmula (III) .

El compuesto de la fórmula (II) tiene el nombre genérico de oxibutinina. El nombre químico del compuesto de la fórmula (II) es 2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-etanoato de 4-dietilaminobut-2-inilo también se conoce como OÍ-hidroxibencenacetato de 4- (dietilamino) -2-butinil-a-ciclohexilo, también conocido como ciclohexil (hidroxi) fenilacetato de 4- (dietilamino) -2-butin-l-iloo. El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos proporcionados en la memoria descriptiva de patente UK N.° GB940.540, presentada el 25 de julio de 1961 y publicada el 30 de octubre de 1963. El enantiómero (S) de oxibutinina se puede preparar de acuerdo · con los procedimientos del documento EP 0806948 Bl . El enantiómero (R) de oxibutinina se puede preparar de acuerdo con los procedimientos del documento US 6.123.961. Se probó que la oxibutinina es segura y efectiva para el tratamiento de pacientes con vejiga hiperactiva y se comercializa en forma global .

En una forma de realización, la invención también comprende el uso de agonistas del receptor beta-3 -adrenérgico adicional, por ejemplo y sin limitación, aquellos enseñados en la solicitud de patente internacional N.° PCT/EP99/03958 , presentada el 9 de junio de 1999 y publicada como documento WO 99/65877 el 23 de diciembre de 1999 o, por ejemplo, Amibegron (SR-58611, Sanofi-Aventis) , ritobegron (KUC-7483, Kissel) , KAP 204 (N-5984, Kyorin) , GS-332 (Mitsubishi Tanabe) , YM-178 (Astellas) .

Todas las solicitudes de patentes antes mencionadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.

En otra forma de realización, también se pueden usar antagonistas del receptor muscarínico apropiados adicionales de acuerdo con la presente invención. Estos antimuscarínicos incluyen, pero sin limitación, tolterodina, trospiio, solifenacina, darifenacina , propiverina y fesoterodina . En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia médica .

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una combinación que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal de clorhidrato) , solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, para usar en la preparación de un medicamento de utilidad en el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva (OAB) . Estos síntomas incluyen, sin limitación, frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria. Las combinaciones de (i) y (ii) de la presente invención se pueden usar para tratar diversas combinaciones de síntomas asociados con OAB. Estas combinaciones de los síntomas de OAB pueden incluir, sin limitación, frecuencia de urgencia y nocturia; o frecuencia de urgencia e incontinencia urinaria; o nocturia e incontinencia urinaria; o frecuencia de urgencia y nocturia e incontinencia urinaria.

Se entiende que ciertas formas de realización de la invención incluyen el uso de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las formulaciones (I) o (II) . Tal como se usa en la presente, la expresión "solvato" o "sal solvatada" se refiere a un complejo de estequiometría variable formada por un soluto (en esta invención, compuestos de las fórmulas (I) o (II) (o una de sus sales)) y un solvente. A los fines de la presente invención, estos solventes pueden no interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de solventes apropiados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. En una forma de realización preferida, el solvente es un solvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de solventes farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. En una forma de realización de mayor preferencia, el solvente es agua, proporcionando un "hidrato" .

El agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y antagonista del receptor muscarínico se pueden emplear en combinación por administración concomitante en (1) de una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos (forma. de dosificación única) o (2) de composiciones farmacéuticas separadas, donde cada composición incluye uno de los compuestos. De modo alternativo, la combinación puede comprender la administración separada de los compuestos de una manera secuencial donde, por ejemplo, ya sea el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico o el antagonista del receptor muscarínico se administra primero y el otro compuesto se administra en segundo lugar. Esta administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo, es decir, con una demora en el tiempo.

Típicamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales comprendidas dentro de la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales por adición de ácidos derivadas de un nitrógeno en un sustituyente en un compuesto de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen los siguientes: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato) , palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, yoduro de trietilo, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables también pueden ser de utilidad en la preparación de compuestos de esta invención y forman otro aspecto de la invención.

Si bien es posible que, para usar en terapia médica, se pueda utilizar el agonista del receptor beta-3-adrenérgico, antagonista del receptor muscarínico o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar como el producto químico en bruto, el ingrediente activo o ingredientes activos también se pueden presentar como una composición farmacéutica. Conforme a ello, la invención también proporciona composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente efectivas del agonista del receptor beta-3-adrenérgico y cantidades terapéuticamente efectivas o cantidades subterapéuticamente efectivas del antagonista del receptor muscarínico o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables y uno o varios portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los portadores, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, capaces de formulación farmacéutica y no nocivos para su receptor. La invención también proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla del agonista del receptor beta-3 adrenérgico, antagonista del receptor muscarínico o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, sus sales solvatadas farmacéuticamente aceptables, con uno o varios portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de unidad de dosis con una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Tal como saben los expertos en la técnica, la cantidad de ingrediente activo por dosis dependerá de la condición en tratamiento, la vía de administración y la edad, el peso y la condición del paciente o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en forma de unidad de dosis con una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis diaria o una fracción apropiada de ella de un ingrediente activo. Por otra parte, estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte farmacéutico.

El agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico se pueden administrar por medio de cualquier ruta apropiada. Las rutas apropiadas incluyen oral, rectal, nasal y parenteral (incluyendo intravesical , subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intradérmica, intratecal y epidural) . La administración también puede ser por medio de una bomba vesical o liberación sostenida en la vejiga.

Se apreciará que la ruta preferida pueda variar, por ejemplo, con la condición del receptor de la combinación. También se apreciará que cada uno de los agentes administrados se pueda administrar por las mismas rutas o por rutas diferentes y que el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico se pueden formar juntos en una composición / formulación farmacéutica.

El método de la presente invención también se puede emplear con otros métodos terapéuticos de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención incluyen así la administración del agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínica, así como el uso opcional de otros agentes terapéuticos que incluyen otros agonistas del receptor beta-3-adrenérgico o antagonistas del receptor muscarínico. Esta combinación de agentes se puede administrar juntos o separados y, cuando se administra por separado, puede producirse de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, tanto cerca como alejados en el tiempo. Las cantidades de los compuestos del agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico y los otros agentes farmacéuticamente activos opcionales y los tiempos de administración relativos se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o whips; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

Por ejemplo, para la administración oral en la forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tales como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un portador farmacéutico triturado de modo similar como un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presentes agentes saborizantes, conservantes y colorantes.

Las cápsulas se obtienen preparar una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y rellenando vainas de gelatina formadas. Los deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido se pueden añadir a la mezcla en polvo antes de la operación de envasado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.

Más aún, cuando se desee o se necesite, también se pueden añadir agentes aglutinantes, agentes disgregantes y agentes colorantes en la granulación. La mezcla en polvo se puede correr a través de una máquina tableteadora y, si el resultado son lingotes de forma imperfecta, se pueden romper en gránulos y los gránulos se pueden lubricar y reincorporar en la mezcla. Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol , ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantan y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o pegando, añadiendo un lubricante y disgregante y prensándola en comprimidos. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, triturándolo de forma apropiada, con un diluyente o una base tal como se describió con anterioridad y, opcionalmente , con un aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, un aliginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tales como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tales como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y tamizado. Como una alternativa, se evita la adhesión con las matrices formadoras de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada luego se comprime en comprimidos . Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con portador inerte de flujo libre y se comprimen en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o pegado. Se puede proporcionar un recubrimiento claro u opaco protector que consiste en un sello de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden añadir tinturas a estos recubrimientos para distinguir las diferentes unidades de dosis.

Se pueden preparar fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires en forma de dosis única de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada de los compuestos. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa apropiadamente saborizada, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivo saborizante como aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales y similares.

De ser apropiado, las formulaciones de unidades de dosis para administración oral se pueden microencapsular . La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, recubriendo o embutiendo el material particulado en polímeros, ceras o similares.

Los agentes para usar de acuerdo con la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los agentes para usar de acuerdo con la presente invención también se pueden suministrar por medio del uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores farmacológicos dirigibles. Estos polímeros pueden incluir, sin limitación, polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamid-fenol , polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidepolilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Por otra parte, los compuestos se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos para quedar en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar desde el parche por iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles para inyección que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes . Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de una dosis o de varias dosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y comprimidos .

Se ha de entender que, además de los ingredientes mencionados particularmente con anterioridad, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en el arte respecto del tipo de formulación en cuestión; por ejemplo, aquellos apropiados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes .

También se contempla en la presente invención una combinación farmacéutica que incluye el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico. En otra forma de realización, la combinación farmacéutica incluye el agonista del receptor beta-3-adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico y opcionalmente al menos un agonista del receptor beta-3-adrenérgico o antagonista del receptor muscarínico adicionales. El agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico y el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico o antagonista del receptor muscarínico adicionales son como se describen en la presente con anterioridad.

Las cantidades terapéuticamente efectivas del agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y cantidades terapéuticamente efectivas o cantidades subterapéuticamente efectivas del antagonista del receptor muscarínico y opcionalmente el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico o antagonista del receptor muscarínico adicional se administran a un mamífero. Típicamente, la cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los agentes administrados de la presente invención dependerá de una cantidad de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del mamífero, la condición precisa que requiere de tratamiento, la gravedad de la condición, la naturaleza de la formulación y la vía de administración. Por último, la cantidad terapéuticamente efectiva será a discreción del médico o veterinario tratante. Además, se puede administrar una menor dosis (dosis subterapéutica) del agente antimuscarínico para proporcionar una superior eficacia de la combinación mientras controla los efectos colaterales del agente antimuscarínico.

La invención incluye el tratamiento de toda condición que es susceptible al agonismo del receptor beta-3 -adrenérgico o antagonismo del receptor muscarínico, o una condición que es susceptible tanto al agonismo del receptor beta-3 -adrenérgico como al antagonismo del receptor muscarínico.

A pesar de no desear quedar ligado por cualquier teoría particular, se cree que los agonistas del receptor beta-3 -adrenérgico, tal como solabegron, ejercen un efecto al unir los receptores beta-3-adrenérgicos, dando como resultado la relajación del músculo liso de la vejiga. Se cree que los antagonistas del receptor muscarínico, como oxibutinina, actúan por bloqueo de la contracción de la vejiga mediada por el nervio parasimpático . El hecho de que los fármacos que afectan estos dos diferentes mecanismos de acción provean un efecto sinérgico era tanto desconocido como inesperado hasta la fecha.

Los ejemplos de condiciones asociadas con una hiperactividad de la musculatura lisa que son apropiadas para el tratamiento usando una combinación que comprende el agonista del receptor beta-3 -adrenérgico y el antagonista del receptor muscarínico de la presente invención incluyen OAB, síndromes gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable (IBS) , enfermedad de intestino inflamatorio (IBD) , colitis ulcerativa, y similares. La combinación farmacéutica de la presente invención puede ser efectiva, por ello, en el tratamiento de estas condiciones. Los receptores beta-3 adrenérgicos también se hallaron en el tejido cardíaco. La combinación farmacéutica de la presente invención puede ser efectiva, por ende, en el tratamiento de enfermedad cardiovascular .

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar formas de realización particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de modo alguno.

EJEMPLOS Tal como se usa en la presente, los símbolos y convenciones usadas en estos procesos, esquemas y ejemplos son consistentes con aquellos usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society y el Journal of Biological Chemistry. A menos que se establezca otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin ulterior purificación. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva: BID dos veces por ECG electrocardiograma g (gramos) mg (miligramos) IR liberación inmediata L (litros) mL (mililitros) iL (microlitros) mol (moles) M (molar) mM (milimolar) N (normal] kg (kilogramo) mmol (milimoles) (temperatura ambiente) min (minutos) h (horas) QID cuatro veces por vía XL liberación extendida 1. Estudio de interacción farmacológica con sujetos humanos sanos Se realizó un estudio de interacción farmacológica en voluntarios humanos sanos, usando dosis orales repetidas de solabegron y oxibutinina administrados solos, así como en combinación entre sí, a fin de evaluar los efectos sobre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, tal como se mide por medio de los volúmenes de residuos posmiccionales (PVR) . El PVR se midió en sujetos tratados con cada agente solo, así como en combinación en el estado estable.

El estudio era un estudio cruzado de tres vías, con dosis repetidas, abierto, aleatorizado de dos cohortes en sujetos adultos sanos. En el estudio, se usaron dos formulaciones ® comercializadas de oxibutinina: i) Ditropan IR , que es (IR) oxibutinina de liberación inmediata; y ii) Ditropan XL* que (XL) oxibutinina de liberación extendida. La dosis diaria total dada era de 20 mg. Solabegron se administró como comprimidos. Los detalles de la composición en comprimido de solabegron usada se proporcionan en la Tabla 1 (composición A) .

Al primer cohorte (n = 14 sujetos) se administró solabegron 200 mg BID (100 mg x 2) solo durante 5 días, seguido en el segundo período por oxibutinina IR 5 mg QID solo durante 5 días y en el período de dosificación final, se administró una combinación de solabegron 200 mg BID (100 mg x 2) con oxibutinina IR 5 mg QID durante un período de 5 días .

A un segundo cohorte (n = 12 sujetos) se administró solabegron 200 mg BID (100 mg x 2) solo durante 5 días, seguido en el segundo período por oxibutinina XL 10 mg BID solo durante 5 días y en el período de dosificación final, se administró una combinación de solabegron 200 mg BID (100 mg x 2) con oxibutinina XL 10 mg BID durante un período de 5 días.

Cada sesión de estudio se separó con un período de lavado de al menos 5 días. Las evaluaciones de seguridad incluían signos vitales, exámenes físicos de control de presión arterial ambulatorios (ABP ) , ensayos de seguridad de laboratorio clínico, ECG de 12 derivaciones, volumen de PVR, para evaluar el potencial de retención urinaria y eventos adversos. PVR también se utilizó como un biomarcador de la relajación de la musculatura lisa de la vejiga para determinar si el solabegron combinado con oxibutinina tenía un mayor efecto sobre la relajación que cualquier compuesto solo en sujetos sanos.

Finalmente, se tomaron muestras de sangre para el análisis farmacocinético de concentraciones en plasma, de ser apropiado : - solabegron y su metabolito activo primario tal como se muestra en la presente más abajo; R-oxibutinina, S-oxibutinina y los metabolitos R-desetil oxibutinina y S-desetil oxibutinina tal como se muestra en la presente más abajo.

Metabolito activo primario de solabegron, fórmula (III) : fórmula (III) Metabolito activo primario de oxibutinina es desetiloxibutinina, fórmula (IV) : fórmula ( Solabegron comprimido composición A La composición A se preparó por mezcla y granulación húmeda de los ingredientes (a) a (e) , Tabla 1, en un mezclador / granulador de alto cizallamiento apropiado. Los ingredientes (f) a (h) se añadieron a la granulación seca, se secaron y se comprimieron. Se cubrieron comprimidos prensados con un recubrimiento acuoso de película.

Tabla 1. Composición A *100 mg después de la corrección de pureza y conversión de sal/base .

Resultados del estudio de interacción farmacológica - volumen PVR Se realizaron barridos de ultrasonido de la vejiga para medir los volúmenes el día 1 (un día antes del período de dosificación) y el día 6 (sexto día del período de dosificación) de cada sesión de estudio.

Los sujetos dosificados con solabegron solo u oxibutinina IR sola mostraron un incremento medio de la línea de base de 4,4 mL y 45,7 mL en el volumen de PVR, respectivamente, mientras que los sujetos dosificados con la combinación de solabegron y oxibutinina IR mostraron inesperadamente un aumento medio de la línea de base de 79,8 mL. Los sujetos dosificados con oxibutinina XL sola mostraron un aumento medio de la línea de base de 20,2 mL en el volumen de PVR mientras que los sujetos dosificados con la combinación de solabegron y oxibutinina XL mostraron inesperadamente un aumento medio de la línea de base de 50,8 mL en el volumen PVR. Estos datos se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2. Datos de PVR Estos datos indican que, en sujetos sanos, el solabegron administrado solo mostraban mínimos cambios en los volúmenes de PVR y la oxibutinina IR o XL administrada sola mostró cambios modestos en el volumen de PVR, pero solabegron y ya sea oxibutinina IR u oxibutinina XL administradas en combinación mostraron mayores aumentos en los volúmenes de PVR en cada caso que lo esperado del efecto aditivo de los dos ingredientes activos. Cuando la oxibutinina IR se usa como el antimuscarínico, el PVR del tratamiento de combinación es de 79,8 mL versus 50,1 mL para la suma de PVR de los fármacos administrados de forma individual. De modo similar, cuando la oxibutinina XL se usa como el antimuscarínico, el PVR del tratamiento de combinación es de 50,8 mL versus 24,6 mL para la suma de PVR de los fármacos administrados de forma individual. La última comparación muestra un aumento de más del 100% para el tratamiento de combinación contra los tratamientos individuales.

Esto se interpreta como evidencia de sinergia farmacológica en el tratamiento de combinación que indica una mayor eficacia en el tratamiento de uno o varios de los síntomas de la OAB, dado que la retención de más fluido en el ensayo de PVR indica que los músculos de la vejiga están más relajados, aumentando así la capacidad de la vejiga. 2. Efectos de la combinación de agonistas del beta-adrenoceptor y antimuscarínicos en la contractilidad de la vejiga en ratas La estimulación de nervios eferentes para la vejiga urinaria da como resultado la liberación de acetilcolina (ACh) que estimula los receptores muscarínicos posfuncionales (M3) en la musculatura lisa, de la vejiga urinaria, resultando en la contracción y posterior micción. Los receptores M2 se expresan funcionalmente en la musculatura lisa de la vejiga humana y también puede desarrollar un papel en la contractilidad de la vejiga, sin embargo, con mayor probabilidad, indirectamente mejorando las contracciones mediadas por M3 e inhibiendo la relajación mediada por el ß-adrenoceptor . Se cree que los fármacos antimuscarínicos trabajan primariamente bloqueando los receptores M3 , inhibiendo así las contracciones asociadas con la vejiga hiperactiva.

Otro enfoque para tratar vejiga hiperactiva implica direccionar ß3 -adrenoceptores , que también se ubican en la musculatura lisa de la vejiga urinaria. La estimulación de ß3 -adrenoceptores posfuncionales da como resultado la generación de cA P y la producción de una relajación directa de la musculatura lisa de la vejiga.

A fin de investigar una posible sinergia farmacológica en la combinación de las vías de muscarínicos y beta receptores, la combinación del antagonista muscarínico oxibutinina y el agonista beta-3 adrenoceptor CL-316.243 (un agonista S3-AR de roedor muy selectivo y potente) se ensayó en respuestas inducidas por (estimulación de campo eléctrico) en cortes de vejiga urinaria de ratas.

Se suspendieron bandas longitudinales de músculo detrusor de rata en cámaras de baño de órganos que contenían solución oxigenada de Krebs (pH 7.4, gasificada con 95% de 02 y 5% de C02 a 37 °C) . Se añadió prazosina (1 µ?) a la solución de Krebs a fin de bloquear los al-adrenoceptores . Se midieron las respuestas de la vejiga usando transductores isométricos y se registraron usando un sistema de adquisición de datos. Los tejidos se dejaron equilibrar bajo tensión de reposo de 1,0 g durante 60 min. Después del período de equilibración, las bandas se expusieron a KCI (80 mM) para medir su viabilidad. Los tejidos se lavaron y se equilibraron durante otro período de 45 min. Las bandas de vejiga se sometieron luego a EFS usando los siguientes parámetros: corriente máxima 800 mA, frecuencia de 15 Hz, pulso cuadrado de 0,1 ms, trenes de 4 s cada 2 min. Después de aproximadamente 15 min (cuando se estabilizaron las contracciones de EFS) , se incubó el antagonista selectivo S2-adrenoceptor ICI-118551 (30 nM) durante 15 min. Después de la estabilización de la respuesta contráctil, se obtuvo una curva de concentración-respuesta para cada banda de vejiga por adición de CL-316.243 u oxibutinina (1 nM a 10 µ?) (o vehículo correspondiente) en incremento de concentración por unidad log.

En la primera serie de experimentos, se determinó que la oxibutinina en una concentración de 10 nM produjo una mínima concentración de la banda inducida por EFS (aproximadamente 15%) .

En una segunda serie de experimentos, se añadió una concentración simple de oxibutinina a 10 nM (determinada a partir de la primera serie de experimentos) a cámaras de baño orgánico seguido por diversas dosis de CL-316.243 para proporcionar una curva de concentración-respuesta para CL-316.243.

En presencia de una dosis efectiva mínima de oxibutinina, había un desplazamiento aproximado de 3,5 veces hacia la izquierda de la curva de concentración-respuesta a CL-316.243. La EC50 para inhibir la contracción de la vejiga por CL-316.243 era de 7,2 n sin embargo, en presencia de oxibutinina (10 nM) , la EC50 era de 2,1 nM.

Además, la inhibición máxima de contracciones inducidas por EFS por CL-316.243 solo era del 65%, sin embargo, en presencia de oxibutinina (10 nM) , la inhibición por CL-316.243 logró una inhibición del 80%.

Las diferencias en los valores de EC50 y la inhibición de la respuesta máxima eran estadísticamente significativos (p < 0,05) .

Estos datos indican que había una sinergia farmacológica significativa de la eficacia de inhibición de la contracción de la vejiga con la combinación de un agente antimuscarínico con un agonista selectivo del beta- 3-adrenoceptor .

Claims (24)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta-3 -adrenérgico; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico, siendo útil dicha combinación para aliviar uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva (OAB) de una forma sinérgica, versus los componentes individuales de (i) y (ii) .

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva están seleccionados del grupo que consiste en frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria.

3. La combinación de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en donde dicho agonista del receptor beta-3 -adrenérgico comprende solabegron o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable solvatada con su solvente farmacéuticamente aceptable.

4. La combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho antagonista del receptor muscarínico comprende oxibutinina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con solvente farmacéuticamente aceptable.

5. Un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la ve iga hiperactiva en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista del receptor beta- 3 -adrenérgico; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor muscarínico .

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dichos uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva están seleccionados del grupo que consiste en frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde los componentes (i) y (ii) se coadministran.

8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en donde los componentes (i) y (ii) están contenidos en una forma de dosificación única.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6, en donde los componentes (i) y (ii) se administran por separado.

10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 9, en donde hay una demora temporal entre la administración de los componentes (i) y (ii) .

Una combinación que comprende (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II), fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

12. La combinación de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sal del compuesto de la fórmula (I) comprende la sal de clorhidrato.

13. Una composición farmacéutica que comprende la combinación de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, que también comprende uno o varios portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva o una cantidad subterapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (II), fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dichos uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva están seleccionados del grupo que consiste en frecuencia de urgencia, nocturia e incontinencia urinaria.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde los componentes (i) y (ii) se coadministran.

17. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, en donde los componentes (i) y (ii) están contenidos en una forma de dosificación única.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde los componentes (i) y (ii) se administran por separado.

19. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 ó 18, en donde hay una demora temporal entre la administración de los componentes (i) y (ii) .

20. Uso de un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; en combinación con un compuesto de la fórmula (II) , fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva.

21. Un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva en un mamífero, que comprenden la etapa de administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de acuerdo con la reivindicación 11.

22. Un método de tratamiento de uno o varios síntomas asociados con la vejiga hiperactiva en un mamífero, que comprende la etapa de administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13.

23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14-19, en donde el componente (i) también comprende el compuesto de la fórmula (III) fórmula (III)

24. Un compuesto de la fórmula (I) , fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; en combinación con un compuesto de la fórmula (II) , fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables o sales farmacéuticamente aceptables solvatadas con sus solventes farmacéuticamente aceptables; para usar en el tratamiento de uno o varios síntomas asociados con vejiga hiperactiva.