ES2233627T3 - Metodoso y composiciones para modular la actividad del receptor adrenergico alfa. - Google Patents
Metodoso y composiciones para modular la actividad del receptor adrenergico alfa.Info
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Abstract
Una composición que comprende un compuesto representado por la fórmula: en la que R1 es F o H, R2 es Cl o H, y R3 es F o H; y en la que si R1 es F entonces R2 y R3 son ambos H; y si R1 es H entonces R2 es Cl y R3 es F, y los ésteres de alquilo de éstos, y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
Description
Método y composiciones para modular la actividad
del receptor adrenérgico alfa.
Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas
integrales de membrana que se han clasificado en dos clases amplias,
los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos median la
acción del sistema nervioso simpático periférico después de unir
catecolaminas, norepinefrina y epinefrina.
La norepinefrina se produce por las terminaciones
nerviosas adrenérgicas, mientras que la epinefrina se produce por la
médula adrenal. La afinidad de la unión de los receptores
adrenérgicos por estos compuestos constituye una base de la
clasificación: los receptores alfa tienden a unir norepinefrina con
más potencia que epinefrina y con mucha más potencia que el
compuesto sintético isoproterenol. La afinidad de unión preferida de
estas hormonas es contraria en los receptores beta. En muchos
tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción del
músculo liso, inducidas por la activación del receptor alfa son
opuestas a las respuestas inducidas por la unión al receptor
beta.
Posteriormente, la distinción funcional entre los
receptores alfa y beta se resaltó y se refinó de manera adicional
mediante la caracterización farmacológica de estos receptores a
partir de diferentes fuentes de animales y de tejidos. Como
resultado de esto, los receptores adrenérgicos alfa y beta se
subdividieron en los subtipos \alpha_{1}, \alpha_{2},
\beta_{1}, y \beta_{2}.
Se han reconocido las diferencias funcionales
entre los receptores \alpha_{1} y \alpha_{2}, y se han
desarrollado compuestos que exhiben una unión selectiva entre estos
dos subtipos. Así, en WO 92/0073, se publicó la capacidad selectiva
del enantiómero R (+) de la terazosina para unirse de manera
selectiva a los receptores adrenérgicos del subtipo \alpha_{1}.
La selectividad \alpha_{1}/\alpha_{2} de este compuesto se
describió como significativa debido a que la estimulación de los
receptores \alpha_{2} por agonistas inhibía la secreción de
epinefrina y de norepinefrina, mientras que la unión de antagonistas
al receptor \alpha_{2} incrementaba la secreción de estas
hormonas. Por lo tanto, se concluyó que la utilización de
bloqueantes alfa-adrenérgicos no selectivos, tales
como fenoxibenzamina y fentolamina, está limitada por su inducción
mediada por los receptores adrenérgicos \alpha_{2} del
incremento de la concentración plasmática de catecolaminas y de las
secuelas fisiológicas concomitantes (ritmo cardíaco y contracción
del músculo liso incrementados).
Para obtener unos antecedentes generales de los
receptores \alpha adrenérgicos la atención del lector debe
dirigirse a Robert R. Ruffolo, Jr.,
\alpha-Adrenoreceptors: Molecular Biology,
Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical
Pharmacology series, Karger, 1991), donde se investigan las bases de
la subclasificación \alpha_{1}/\alpha_{2}, la biología
molecular, la transducción de la señal, las relaciones
estructura-actividad de los agonistas, la funciones
de los receptores y las aplicaciones terapéuticas de los compuestos
que muestran afinidad por los receptores \alpha adrenérgicos.
La clonación, secuenciación y expresión de los
subtipos alfa de los receptores a partir de tejidos animales ha dado
lugar a la subclasificación de los adrenorreceptores \alpha_{1}
en \alpha_{1A}, \alpha_{1B}, y \alpha_{1D}. De manera
similar, los adrenorreceptores \alpha_{2} también se han
clasificado como receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B}, y
\alpha_{2C}. Cada subtipo de receptor \alpha_{2} parece que
muestra sus propias especificidades farmacológicas y tisulares. Los
compuestos que tienen un grado de especificidad para uno o más de
estos subtipos pueden ser agentes terapéuticos más específicos para
una determinada indicación que un panagonista (como el medicamento
clonidina) o un pantagonista de los receptores \alpha_{2}.
Entre otras indicaciones, tales como el
tratamiento de glaucoma, hipertensión, disfunción sexual, y
depresión, determinados compuestos que tienen una actividad agonista
respecto a los receptores adrenérgicos alfa 2 son analgésicos
conocidos. Sin embargo, muchos compuestos que tienen dicha actividad
no proporcionan la actividad y la especificidad deseadas cuando se
tratan trastornos modulados por los receptores adrenérgicos alfa 2.
Por ejemplo, se ha visto que muchos compuestos que son agentes
eficaces en el tratamiento del dolor tienen frecuentemente efectos
secundarios no deseables, tales como producir hipotensión y sedación
a dosis eficaces desde un punto de vista sistémico. Existe una
necesidad de medicamentos nuevos que proporcionen un alivio del
dolor sin producir estos efectos secundarios no deseables. De manera
adicional, existe una necesidad de agentes que presenten actividad
frente al dolor, particularmente frente al dolor crónico, tal como
dolor neuropático y visceral crónico.
La Patente Británica 1.499.485, publicada el 1 de
febrero, 1978 describe determinados derivados de tiocarbamida; se
dice que algunos de éstos son útiles en el tratamiento de
condiciones tales como hipertensión, depresión o dolor.
Es un objetivo de la invención proporcionar
compuestos y composiciones útiles en el tratamiento de trastornos
modulados por los adrenorreceptores alfa 2.
Es un objetivo de esta invención proporcionar
compuestos nuevos que tienen una actividad analgésica importante en
el tratamiento del dolor crónico, independientemente de su origen.
El dolor crónico puede ser, sin limitación, de origen visceral,
inflamatorio o neuropático. Dicho dolor crónico puede producirse
como resultado de, o estar relacionado con, condiciones que
incluyen: artritis, (que incluye artritis reumatoide), espondilitis,
artritis gotosa, osteoartritis, artritis juvenil, y enfermedades
autoinmunes que incluyen lupus eritomatoso.
Estas composiciones también pueden utilizarse en
el contexto del tratamiento de inflamaciones gastrointestinales
crónicas, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad del intestino
irritable (IBD) y colitis ulcerosa; y en el tratamiento del dolor
visceral, que incluye el dolor producido por el cáncer o el
relacionado con el tratamiento del cáncer como, por ejemplo, por
quimioterapia o por terapia con radiación.
Estas composiciones pueden utilizarse en el
contexto del tratamiento de otros síntomas del dolor crónico y,
especialmente, en el tratamiento de formas crónicas del dolor
neuropático, en particular, neuralgia, herpes, dolor por
deaferenciación y neuropatías diabéticas.
Es un objetivo adicional de esta invención
proporcionar dichos compuestos que tienen una actividad buena cuando
se administran mediante una dosificación peroral, parenteral,
intranasal, oftálmica, y/o tópica, o mediante inyección.
DE 2.610.865 describe derivados de tiourea de la
estructura general
PhCHR-NH-CS-NR_{2}
y su utilización para diferentes indicaciones que incluyen el dolor
agudo.
La presente invención está dirigida a los
compuestos que tienen la fórmula:
en la que R_{1} es F o H,
R_{2} es Cl o H, y R_{3} es F o H; y en la que si R_{1} es F
entonces R_{2} y R_{3} son ambos H; y si R_{1} es H entonces
R_{2} es Cl y R_{3} es F, y a los ésteres de alquilo de éstos, y
a las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
La invención también está dirigida a la
utilización de dichos compuestos en medicamentos para tratar el
dolor crónico.
En un aspecto, la presente invención está
dirigida a los compuestos de Fórmula 1:
en la que R_{1} es F o H,
R_{2} es Cl o H, y R_{3} es F o H; y en la que si R_{1} es F
entonces R_{2} y R_{3} son ambos H; y si R_{1} es H entonces
R_{2} es Cl y R_{3} es F, y a los ésteres de alquilo de éstos, y
a las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
Los compuestos preferidos que se corresponden con
esta estructura son el compuesto siguiente (denominado de aquí en
adelante en la presente memoria Fórmula 2):
\newpage
Fórmula
2
y el compuesto siguiente
(denominado de aquí en adelante en la presente memoria Fórmula
3):
Fórmula
3
y sus ésteres de alquilo, y los
derivados y/o sales de estos compuestos aceptables desde un punto de
vista
farmacéutico.
Los solicitantes han descubierto que estos
compuestos activan los receptores \alpha_{2}, particularmente,
los receptores \alpha_{2B}. De manera adicional, estos
compuestos actúan como un analgésico muy eficaz, particularmente, en
modelos de dolor crónico, con efectos secundarios no deseables
mínimos, tales como sedación o depresión cardiovascular, que se
observan frecuentemente con agonistas de los receptores
\alpha_{2}.
Dichos compuestos pueden administrarse en
dosificaciones eficaces desde un punto de vista farmacéutico. Dichas
dosificaciones son normalmente la dosis mínima necesaria para lograr
el efecto terapéutico deseado; en el tratamiento del dolor crónico,
esta cantidad debería ser aproximadamente la necesaria para reducir
el malestar producido por el dolor hasta niveles tolerables. De
manera general, dichas dosis estarán en el intervalo de
1-1.000 mg/día; más preferiblemente en el intervalo
de 10 a 500 mg/día. Sin embargo, la cantidad del compuesto que se va
a administrar en cualquier caso determinado se determinará por el
médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como
la gravedad del dolor, la edad y el peso del paciente, la condición
física general del paciente, la causa del dolor, y la vía de
administración.
Los compuestos son útiles en el tratamiento del
dolor en un mamífero; particularmente en un ser humano.
Preferiblemente, se administrará el compuesto al paciente de manera
oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, líquido,
cápsula, polvo y semejantes. Sin embargo, pueden ser deseables o
necesarias otras vías, particularmente si el paciente sufre de
náuseas. Las otras vías mencionadas pueden incluir, sin excepción,
formas de administración transdérmica, parenteral, subcutánea,
intranasal, intratecal, intramuscular, intravenosa, e intrarrectal.
De manera adicional, las formulaciones pueden diseñarse para liberar
lentamente el compuesto activo durante un periodo de tiempo
determinado o para controlar cuidadosamente la cantidad de
medicamento liberado en un tiempo determinado durante el desarrollo
de la terapia.
Otro aspecto de la invención se dirige a
composiciones terapéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula
1 y los ésteres de alquilo y los derivados y/o sales de estos
compuestos aceptables desde un punto de vista farmacéutico y un
excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico. Dicho
excipiente puede ser un vehículo o un diluyente; normalmente éste se
mezcla con el compuesto activo, o se permite que diluya o envuelva
el compuesto activo. En el caso de un diluyente, el vehículo puede
ser un material sólido, semi sólido o líquido que actúa como un
excipiente o un vehículo para el compuesto activo. Las formulaciones
también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes,
agentes conservantes, agentes edulcorantes, y/o agentes saporíferos.
En el caso de utilizarse en un formato oftálmico o de infusión, la
formulación contendrá una o más sales para afectar la presión
osmótica de la formulación.
En otro aspecto, la invención se dirige al
tratamiento del dolor crónico, mediante la utilización de un
compuesto de Fórmula 1 y de ésteres de alquilo, sales, y derivados
de éste aceptables desde un punto de vista farmacéutico en un
medicamento para un mamífero necesitado de éste. Como se ha indicado
más arriba, el compuesto estará formulado normalmente en una forma
consistente con el modo de administración deseado.
Se sabe que el dolor crónico (tal como el dolor
producido por cáncer, artritis, y muchas lesiones neuropáticas) y el
dolor agudo (tal como el dolor producido por un estímulo mecánico
directo, tal como sección, pellizco, pinchazo, o aplastamiento
tisular) son fenómenos neurológicos distintos mediados en un grado
alto bien por fibras nerviosas y neurorreceptores diferentes o por
una reorganización o alteración de la función de estos nervios
después de la estimulación crónica. La sensación del dolor agudo se
transmite bastante deprisa, principalmente mediante fibras nerviosas
aferentes denominadas fibras C, que normalmente tienen un umbral
alto para la estimulación mecánica, térmica, y química. Mientras que
los mecanismos del dolor crónico no se comprenden en su totalidad,
el daño tisular agudo puede dar lugar, en minutos u horas después
del estímulo inicial, a síntomas secundarios, que incluyen una
reducción regional de la magnitud del estímulo necesaria para
inducir una respuesta de dolor. Este fenómeno, que ocurre
típicamente en una región que emana a partir de (pero más grande
que) el lugar del estímulo original, se denomina hiperalgesia. La
respuesta secundaria puede dar lugar a una sensibilidad muy
aumentada a estímulos mecánicos o térmicos.
Las fibras aferentes A (fibras A\beta y
A\delta) pueden estimularse en un umbral menor que las fibras C, y
parece que están implicadas en la sensación del dolor crónico. Por
ejemplo, en condiciones normales, la estimulación en un umbral bajo
de estas fibras (tal como una rozadura suave o cosquillas) no es
dolorosa. Sin embargo, en determinadas condiciones, tales como las
que se producen después de daño nervioso o en la condición mediada
por el virus del herpes conocida como herpes zoster, incluso la
aplicación de un ligero toque o la rozadura de la ropa puede ser muy
doloroso. Esta condición se denomina alodinia y parece que está
mediada, al menos en parte, por nervios aferentes A\beta. Las
fibras C también pueden estar implicadas en la sensación del dolor
crónico, pero si esto es así parece claro que una estimulación
persistente de las neuronas da lugar a algún tipo de cambio que
resulta en la sensación de dolor crónico.
Con "dolor agudo" se quiere decir dolor
inmediato, normalmente de umbral alto, producido por un daño tal
como un corte, aplastamiento, quemadura, o por estimulación química
tal como la experimentada después de la exposición a capsaicina, el
ingrediente activo de los pimientos picantes.
Con "dolor crónico" se quiere decir dolor
distinto del dolor agudo, tal como dolor neuropático, dolor visceral
(que incluye el producido por la enfermedad de Crohn y por el
síndrome del intestino irritable (IBS)), y los dolores
mencionados.
Se permite reaccionar un equivalente molar de
bromuro de
3-cloro-2-fluorobencilo
(disponible comercialmente de, por ejemplo, Lancaster Synthesis,
Ltd.) con 2 equivalentes molares de isotiocianato potásico en
dimetilformamida (DMF) que contiene 0,5 equivalentes molares de NaI
a 90ºC durante 5 horas con agitación para rendir isotiocianato de
3-cloro-2-fluorobencilo.
La mezcla de reacción se deja enfriar hasta la temperatura ambiente
y la disolución se diluye con H_{2}O y se extrae con éter. La fase
de éter que contiene el producto se recoge y la mezcla de reacción
se extrae dos veces más con éter fresco. Las fases de éter se
combinan y el producto se concentra en una centrífuga con vacío
Speed Vac® (utilizando vacío propio) situada en un baño de agua a
aproximadamente 45ºC. Cuando el éter se evapora, el isotiocianato de
3-cloro-2-fluorobencilo
sin purificar es un líquido viscoso.
Se mezclan 3,57 g de este compuesto con 3
equivalentes molares de etanolamina en acetonitrilo, y se añade una
cantidad catalítica (menos del 1%) de DMAP
(N-N-dimetilamino piridina). La
mezcla de reacción se incuba durante 14 horas a temperatura ambiente
con agitación constante. La disolución resultante se concentra
utilizando la centrífuga con vacío Speed Vac® en un baño de agua a
60ºC-70ºC.
El producto,
1-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-(2-hidroxietil)-tiourea,
se purifica mediante cromatografía líquida utilizando gel de sílice
200-300 mesh en una columna de vidrio. La disolución
de reacción concentrada se aplica a la columna y la columna se lava
con tres volúmenes de columna del Disolvente A (50% acetato de
etilo/50% hexanos). Después el producto se eluye utilizando
2-3 volúmenes de columna del Disolvente B (10%
metanol/90% acetato de etilo). El producto eluído se concentra de
nuevo en una centrífuga con vacío Speed Vac® para eliminar el
disolvente. Después se mantiene el producto a temperatura ambiente,
a la que cristaliza de manera espontánea. Los cristales se almacenan
en el congelador a -78ºC.
El producto tiene las características
espectroscópicas siguientes: ^{1}H RMN (D_{6} DMSO, 300 MHz)
\delta 7,98 (br s, 1 H), 7,63 (br s, 1H), 7,46 (t, J = 3,9
Hz, 1 H), 7,32-7,18 (m, 2 H), 4,78 (br s, 1 H), 4,72
(d, J = 3,9 Hz, 2 H), 3,47 (br s, 4 H).
Con el fin de comparar la actividad biológica de
1-(3-cloro-2-fluorobencil)-3-(2-hidroxietil)-tiourea
con la del derivado 2-fluorobencilo (Fórmula 4) y
con la del derivado 4-fluorobencilo (Fórmula 3), se
sintetizó la Fórmula 4 utilizando bromuro de
2-fluoro-bencilo (también disponible
comercialmente) como el material de partida. La Fórmula 3 se
sintetizó utilizando isotiocianato de
4-fluorobencilo adquirido comercialmente. Otras
etapas sintéticas son análogas a las utilizadas más arriba para
sintetizar el compuesto de Fórmula 2.
El derivado 2-fluorobencil
isotiourea (denominado de aquí en adelante en la presente memoria
Fórmula 4) tiene la fórmula siguiente:
Fórmula
4
La actividad fisiológica de estos compuestos se
ensayó utilizando cuatro modelos: un modelo locomotor de rata para
evaluar sedación, un ensayo de actividad cardiovascular en monos, un
ensayo térmico de retirada de pata en ratas (Dirig et al.,
J. Neurosci. Methods 76: 183-191 (1997) para
ensayar la mitigación del dolor agudo y el modelo de alodinia de
ligadura de nervio espinal en rata (Kim y Chung, Pain 50:
355-363 (1992) para evaluar la mitigación del dolor
neuropático y la sensibilización central típica del dolor crónico.
Como resulta conocido para las personas especializadas en el campo,
estos ensayos son métodos farmacológicos establecidos para
determinar sedación, efectos cardiovasculares, dolor agudo y dolor
crónico, respectivamente, de agentes farmacéuticos.
Para ensayar la sedación, se administraron a seis
ratas macho Sprague-Dawley hasta 3 mg/kg de cada
compuesto en un vehículo salino o DMSO mediante una inyección
intraperitoneal (i.p.). La sedación se clasificó 30 minutos después
de la administración del medicamento mediante la monitorización de
las facultades locomotoras como sigue.
Se pesaron las ratas
Sprague-Dawley y se inyectó intraperitonealmente 1
ml/kg de peso corporal de una concentración apropiada (es decir, 3
mg/ml para una dosis final de 3 mg/kg) de la disolución del
medicamento. La Fórmula 3 se formula en aproximadamente 10% DMSO y
la Fórmula 2 y la Fórmula 4 se formulan en 50% DMSO. Los resultados
se comparan con 29 controles históricos que se inyectaron con 1
ml/kg de disolución salina o 50% DMSO. Después se determinó la
actividad de las ratas 30 minutos después de la inyección de la
disolución del medicamento. Las ratas se situaron en un cámara
oscura cubierta y un analizador digicom (Omnitech Electronic)
cuantifica su comportamiento exploratorio durante un periodo de
cinco minutos. La máquina registra cada vez que la rata interrumpe
una serie de 32 haces fotoeléctricos en la orientación X e Y.
Los resultados muestran que, en comparación con
los controles con vehículos apropiados, ninguno de los compuestos
produjo una reducción de la actividad exploratoria de las ratas
significativa estadísticamente. La Fórmula 2 y la Fórmula 3 se
ensayaron a 1 mg/kg y la Fórmula 4 se ensayó a 3 mg/kg. Por lo
tanto, los compuestos no son sedantes.
Para ensayar el efecto de los compuestos en el
sistema cardiovascular, se administraron 500 \mug/kg de cada
compuesto a seis monos cinomolgus mediante inyección intravenosa
(i.v.). Se determinaron los efectos de cada compuesto en la presión
sanguínea y en el ritmo cardíaco de los animales en intervalos de
tiempo de 30 minutos a seis horas después de la administración del
medicamento. Se registró el cambio en el pico respecto a una
determinación de línea base tomada a los 30 minutos antes de la
administración del medicamento utilizando un aparato para determinar
la presión sanguínea modificado para utilizarse en monos.
Se pesaron los monos (aproximadamente 4 kg) y se
inyectó un volumen apropiado (0,1 ml/kg) de una disolución de 5
mg/ml de cada compuesto formulado en 10% DMSO en la vena cefálica de
los brazos de los animales. Las determinaciones cardiovasculares se
realizaron con un esfigmomanómetro automatizado BP 100S (Nipón
Colin, Japón) a las 0,5, 1, 2, 4 y 6 horas.
Los resultados muestran que, en comparación con
el control premedicamento, ninguno de los compuestos tiene un efecto
detectable en el sistema cardiovascular.
Los modelos para determinar la sensibilidad al
dolor agudo típicamente han consistido en la aplicación aguda de
estímulos térmicos; dicho estímulo produce un mecanismo de escape
programado para eliminar el área afectada del estímulo. Se piensa
que el estímulo adecuado implica la activación de termorreceptores
de umbral alto y de fibras C de neuronas del ganglio de la raíz
dorsal que transmiten la señal de daño a la médula espinal.
La respuesta de escape puede "conectarse"
para producirse únicamente a través de las neuronas espinales, que
reciben la entrada aferente desde los receptores nerviosos
estimulados y producen la respuesta neuromuscular de "escape",
o puede procesarse de manera supraespinal - es decir, a nivel del
cerebro. Un método utilizado comúnmente para determinar los reflejos
nociceptivos implica la cuantificación de la retirada o lamedura de
la pata del roedor después de la excitación térmica. Véanse Dirig,
D.M. et al., J. Neurosci. Methods 76:
183-191 (1997) y Hargreaves, K. et al.,
Pain 32 : 77-88 (1988), incorporados en la
presente memoria mediante referencia.
En una variación de este último modelo, se
ensayaron ratas macho Sprague-Dawley situándolas en
un dispositivo térmico disponible comercialmente construido como se
describe en Hargreaves et al. Este dispositivo consiste en
una caja que contiene una placa de vidrio. El estímulo nociceptivo
se proporciona mediante una bombilla de proyección focalizada que es
movible, que permite aplicar el estímulo en el talón de una o ambas
patas traseras del animal de ensayo. Un reloj automático se acciona
con la fuente de luz, y la latencia de respuesta (definida como el
periodo de tiempo entre la aplicación del estímulo y la retirada
brusca de la pata trasera) se registra mediante la utilización de un
conjunto de sensores fotodiodo de movimiento que desconecta el reloj
automático y la luz. La potencia del estímulo puede controlarse
mediante la regulación de la intensidad de la fuente de luz. El
calentamiento se termina automáticamente después de 20 segundos para
evitar el daño tisular.
Se pesaron cuatro animales de ensayo por grupo
(aproximadamente 0,3 kg) y se inyectaron intraperitonealmente (i.p.)
con 1 ml/kg de cada compuesto formulado en aproximadamente 50%
dimetilsulfóxido (DMSO) como vehículo. Los animales recibieron una
dosis de 0,3 mg/kg y una dosis de 3 mg/kg de los tres compuestos.
Las ratas se aclimataron a la cámara de ensayo durante
aproximadamente 15 minutos antes del ensayo. La latencia de la
retirada de la pata se determinó a 30, 60 y 120 minutos después de
la administración del medicamento. Se ensayaron las patas derecha e
izquierda con una diferencia de 1 minuto, y se hizo la media de las
latencias de respuesta para cada pata. La intensidad del estímulo
fue suficiente para proporcionar una temperatura de
45-50 grados centígrados a cada pata trasera de las
ratas.
Los resultados muestran que ninguno de los
compuestos proporciona efectos analgésicos en este bioensayo de
dolor agudo. Las latencias de respuesta de las ratas tratadas con
los compuestos no fueron diferentes estadísticamente de las
latencias de respuesta de las ratas tratadas sólo con el
vehículo.
Un modelo para el dolor crónico (en particular
para la neuropatía periférica tal como causalgia) implica la
ligadura quirúrgica de los nervios espinales L5 (y, de manera
opcional, L6) en un lado de los animales de experimentación. Las
ratas que se recuperaban de la cirugía ganaban peso y mostraban un
nivel de actividad general similar al de las ratas normales. Sin
embargo, estas ratas desarrollan anormalidades en el pie, en el que
la pata trasera está moderadamente contraída y los dedos se
mantienen juntos. Más importante, la pata trasera del lado afectado
por la cirugía parece volverse más sensible al daño producido por
estímulos mecánicos de umbral bajo, tales como los que producen una
sensación débil de toque en un ser humano, aproximadamente 1 semana
después de la cirugía. Esta sensibilidad a toques que normalmente no
son dolorosos se denomina "alodinia táctil" y dura al menos dos
meses. La respuesta incluye elevar la pata trasera afectada para
escapar del estímulo, lamer la pata y mantenerla en el aire durante
muchos segundos. Ningunas de estas respuestas se observa normalmente
en el grupo control.
Las ratas se anestesiaron antes de la cirugía. El
sitio de la cirugía se afeita y se prepara bien con betadina o con
Novacaína. La incisión se realiza desde la vértebra torácica X111
hacia abajo hacia el sacro. El tejido muscular se separa de la
vértebra espinal (lado izquierdo) en los niveles L4 - S2. Se
localiza la vértebra L6 y el proceso transversal se elimina
cuidadosamente con una pinza gubia pequeña para exponer los nervios
espinales L4 - L6. Los nervios espinales L5 y L6 se aislan y se
ligan fuertemente con hilo de seda 6-0. Se realiza
el mismo procedimiento en el lado derecho como control, excepto en
que no se lleva a cabo la ligadura de los nervios espinales.
Se confirma una hemostasis completa, después las
heridas se suturan. Se aplica una pequeña cantidad de pomada de
antibiótico en el área de la incisión, y la rata se transfiere a la
caja de recuperación de plástico bajo una lámpara de temperatura con
el calor regulado. En el día del experimento, al menos siete días
después de la cirugía, se administran los medicamentos a ensayar a
seis ratas por grupo de ensayo mediante inyección intraperitoneal
(i.p.) o alimentación por sonda oral. En el caso de la inyección
i.p., los compuestos se formulan en aproximadamente 50% DMSO y se
administran en un volumen de 1 ml/kg de peso corporal. La Fórmula 2
se ensayó a dosis que variaban entre 1 y 300 \mug/kg, la Fórmula 3
se ensayó a dosis entre 0,1 y 3 mg/kg y la Fórmula 4 se ensayó a
dosis entre 0,3 y 3 mg/kg. La Fórmula 2 también se administró
mediante alimentación por sonda oral a dosis de 0,1, 0,3 y 1 mg/kg
de peso corporal a ratas que habían estado en ayuno durante 24
horas. Se inyectó un volumen igual a 1 ml/kg de peso corporal de una
concentración apropiada (es decir, 1 mg/ml para una dosis de 1
mg/kg) de la Fórmula 2 formulada en aproximadamente 50% DMSO
utilizando una jeringa de alimentación por sonda de calibre 18 G y
de 7,6 centímetros que se inserta lentamente a través del esófago en
el estómago.
La alodinia táctil se determina antes de y 30
minutos después de la administración del medicamento utilizando
filamentos de von Frey, que son una serie de filamentos finos con
diferencias crecientes en rigidez. Las ratas se sitúan en una caja
de plástico con un fondo de tela metálica y se permite que se
aclimaten durante aproximadamente 30 minutos. Se aplican los
filamentos de von Frey de manera perpendicular a través de la tela
en la región media de la planta de las patas traseras de las ratas
con la fuerza suficiente como para causar que la pata se doble
ligeramente y se mantiene durante 6-8 segundos. Se
ha calculado la fuerza aplicada para variar en el intervalo de 0,41
a 15,1 gramos. Si la pata se retira bruscamente, se considera una
respuesta positiva. Un animal normal no responderá a estímulos en
este intervalo, pero una pata ligada quirúrgicamente se retirará en
respuesta a un filamento de 1-2 gramos. El umbral de
retirada de la pata 50% se determina utilizando el método de Dixon,
W.J., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:
441-462 (1980). El umbral postmedicamento se compara
con el umbral premedicamento y se calcula el tanto por ciento de
reversión de la sensibilidad táctil en base a un umbral normal de
15,1 gramos.
Los resultados muestran que la Fórmula 4 no tuvo
actividad analgésica a dosis de hasta 3 mg/kg. De manera
sorprendente, AGN 196204 y la Fórmula 2 fueron capaces de reducir la
respuesta a los estímulos táctiles lo que indica alodinia táctil. La
Fórmula 3 revirtió el dolor alodínico un 34% a una dosis i.p. de 0,3
mg/kg, 32% a 1 mg/kg y 26% a 3 mg/kg. La Fórmula 2 revirtió la
alodinia un 55% a una dosis i.p. de 3 \mug/kg, 85% a 10 \mug/kg,
90% a 30 \mug/kg, 95% a 100 \mug/kg y 92% a 300 \mug/kg. Las
dosis orales de la Fórmula 2 que variaban entre 0,1 y 1 mg/kg
mitigaron el dolor alodínico un 82-86%. Por lo
tanto, la Fórmula 3 y la Fórmula 2 son analgésicos en un modelo de
dolor crónico.
Un hombre de 50 años con una condición física
general buena sufre un dolor importante en la parte superior de su
cuerpo producido por el contacto de su piel con su ropa. El paciente
no es capaz de utilizar ropa en la parte superior de su cuerpo sin
sufrir un dolor severo. Sus síntomas sugieren un diagnóstico de
herpes zoster.
Se administró al paciente una dosis oral eficaz
desde un punto de vista terapéutico de la Fórmula 3 en forma de
cápsula según las necesidades del tratamiento del dolor. Después de
dos días de tratamiento, el paciente declara que la alodinia
resultante del herpes zoster se ha reducido mucho, y que es capaz de
utilizar ropa en la parte superior de su cuerpo con más confort.
Los mismos hechos que en el Ejemplo 5, excepto en
que se administró al paciente una dosis oral eficaz desde un punto
de vista terapéutico de la Fórmula 2 en forma de cápsula según las
necesidades del tratamiento del dolor. Después de dos días de
tratamiento, el paciente declara que la alodinia resultante del
herpes zoster se ha reducido mucho, y que es capaz de utilizar ropa
en la parte superior de su cuerpo con más confort.
Una paciente mujer de 43 años que sufre cáncer de
colon y que está sometida a quimioterapia experimenta un dolor
visceral severo asociado con esta condición primaria. El tratamiento
de este dolor con opiáceos no ha sido eficaz para proporcionar un
alivio sustancial.
Se administró a la paciente una cantidad
terapéutica de la Fórmula 3 mediante infusión intravenosa en un
vehículo aceptable desde un punto de vista farmacéutico. El
tratamiento se administró dos veces al día. Después de dos días, la
paciente declara un alivio significativo del dolor visceral asociado
con su condición.
Los mismos hechos que en el Ejemplo 7, excepto en
que se administró a la paciente la Fórmula 2 en lugar de la Fórmula
3. Después de dos días, la paciente declara un alivio significativo
del dolor visceral asociado con su condición.
Claims (17)
1. Una composición que comprende un compuesto
representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es F o H,
R_{2} es Cl o H, y R_{3} es F o H; y en la que si R_{1} es F
entonces R_{2} y R_{3} son ambos H; y si R_{1} es H entonces
R_{2} es Cl y R_{3} es F, y los ésteres de alquilo de éstos, y
las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto está representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el compuesto está representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
4. La composición de la reivindicación 1, en la
que dicha composición comprende un excipiente aceptable desde un
punto de vista farmacéutico para la administración terapéutica del
compuesto mencionado.
5. La composición de la reivindicación 4, en la
que el compuesto mencionado está representado por la fórmula:
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
6. La composición de la reivindicación 4, en la
que el compuesto mencionado está representado por la fórmula:
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
7. Utilización de un compuesto representado por
la fórmula:
en la que R_{1} es F o H,
R_{2} es Cl o H, y R_{3} es F o H; y en la que si R_{1} es F
entonces R_{2} y R_{3} son ambos H; y si R_{1} es H entonces
R_{2} es Cl y R_{3} es F, y los ésteres de alquilo de éstos, y
las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico, en la fabricación de un medicamento útil para tratar
dolor crónico en un
mamífero.
8. La utilización de la reivindicación 7, en la
que el compuesto mencionado está representado por la fórmula:
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
9. La utilización de la reivindicación 7, en la
que el medicamento es para administración oral.
10. La utilización de la reivindicación 7, en la
que el compuesto mencionado está representado por la fórmula
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
11. La utilización de la reivindicación 9, en la
que el medicamento mencionado es para administración oral.
12. La utilización de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 7 a 10, en la que el dolor es dolor
neuropático.
13. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que el dolor neuropático se selecciona de
neuralgia, herpes, dolor por deaferenciación y neuropatías
diabéticas.
14. La utilización de acuerdo con la
reivindicación 12, en la que el dolor mencionado es alodinia.
15. Un compuesto representado por la fórmula
en la que R_{1} es F o H,
R_{2} es Cl o H, y R_{3} es F o H; y en la que si R_{1} es F
entonces R_{2} y R_{3} son ambos H; y si R_{1} es H entonces
R_{2} es Cl y R_{3} es F, y los ésteres de alquilo de éstos, y
las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
16. Un compuesto representado por la fórmula
y los ésteres de alquilo de éstos,
y las sales de estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
17. Un compuesto representado por la fórmula
y los ésteres de alquilo de éstos, y las sales de
estos compuestos aceptables desde un punto de vista
farmacéutico.
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