KR0164437B1 - 1-(피리디닐아미노)-2-피롤리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1-(피리디닐아미노)-2-피롤리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염 및 경우에 따라, 이의 기하이성체, 광학이성체 및 입체이성체 및 이의 라세미 혼합물에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기식에서, R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 저급알킬, 아릴, 아릴저급알킬, 또는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 티에닐메틸 및 티에닐에틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테로아릴 저급알킬이거나, R2와 R3는 함께, 탄소수 4 내지 6의 사이클로알칸환, 또는 스피로-융합된 아릴 또는 헤테로아릴 사이클로알칸을 형성하고; X는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 또는 트리플루오로메틸이며; m은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명의 화합물은 진통제로서의 용도 및 기억력 향상 및 알쯔하이머 질환의 치료를 위한 용도를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태는, R1이 수소 및 저급알킬중에서 선택되고, R2가 수소, 저급알킬 및 아릴저급알킬중에서 선택되며, R3이 수소, 저급알킬 및 아릴저급알킬중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 양태는 R1이 수소 및 저급알킬중에서 선택되고, R2가 수소 및 저급알킬중에서 선택되며, R3이 수소 및 저급알킬중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위를 통하여 주어진 화학식 또는 명칭은 이성체 및 혼합물이 존재하는 경우 모든 광학이성체 및 입체이성체를 포함한다.
상기 정의에서, 저급이란 용어는 기술되는 그룹이 탄소수 1 내지 6 을 함유함을 의미한다. 알킬이란 용어는 어떤 불포화도도 함유하지 않는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 즉 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 의미하고; 아릴저급알킬이란 용어는, 저급알킬렌 그룹의 탄소로부터 자유원자가 결합을 갖는 저급알킬렌 그룹을 통해 결합되는, 일반식
Figure kpo00002
(여기서, Z는 하기에서 정의한 바와 같고, m은 1 내지 3의 정수이다)로 정의되는 페닐, o-톨릴, m-메톡시페닐 등의 아릴 그룹으로 구성되어, 일반식 -저급알킬렌
Figure kpo00003
(여기서, Z는 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, CF3, NO2, NH2이고, m은 상기에서 정의한 바와 같다)을 갖는, 일가 치환체를 의미하며; 알킬렌이라는 용어는 이의 2개의 말단 탄소로부터 원자가 결합을 갖는, 이것이 유도되는 측쇄화되거나 측쇄화되지 않은 저급 알킬 그룹의 이가 라디칼, 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(CH3CH-CH2-) 등을 의미하고; 헤테로아릴이란 용어는 피리딜, 티오펜 등의 방향족 헤테로 사이클릭 모노- 또는 비사이클릭 라디칼을 의미하며; 헤테로 아릴저급알킬이란 용어는 헤테로아릴 치환체를 갖는 저급알킬 그룹을 의미하고; 알콕시라는 용어는 에테르 산소로부터 이의 자유원가를 갖는 에테르 산소를 통하여 결합된 알킬 그룹으로 이루어진 일가 치환체, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 등을 의미하며; 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐 계열의 일원을 의미한다.
본 발명의 화합물들은 다음의 방법으로 제조된다. 치환체들은 달리 지적하지 않으면 상기에서 정의한 바와 같다.
일반식(II)의 아미노피롤리디논을 일반식(III)의 할로피리딘 하이드로클로라이드와 반응시켜 본 발명의 일반식 (I)의 화합물을 수득한다 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, R1, R2, R3, X 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 수소 또는 저급알킬이고, Hal은 할로겐이다.
상기 반응은 전형적으로 불활성 대기(예: 질소)하에 90°내지 150℃의 온도에서1/2내지 18시간 동안 저급알칸올 또는 페놀성 용매(예: 페놀, 이소프로판올등)중에서 발생한다.
화합물(II)는 널리 공지되어 있거나 본 분야에서 널리 공지된 통상적인 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 화합물(II)은 G. Pagliarini의 문헌[CA 65:7125a]의 교시에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 포유동물의 진통을 완화시키는 능력때문에 진통제로서 유용하다. 이 화합물들의 활성도는 무통의 표준검정 [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957)]인 마우스에서의 페닐-파라-퀴논으로 유도된 고통 검정에서 입증된다. 표 1에서는 본 발명의 화합물중 하나의 진통 효과를 지정된 복용량에서 고통의 감소율(%)로서 나타낸다. 표준은 페닐-파라-퀴논으로 유도된 고통이 동물에서 억제되는 피하 용량의 50%, 즉 ED50값으로 나타낸다.
Figure kpo00007
통증에 대한 완화 작용은 본 발명의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 하루에 체중 ㎏당 0.01에서 100㎎의 경구, 비경구 또는 정맥내 주사의 복용량으로 투여하여 성취할 수 있다. 바람직하게 효과적인 상기 범위내의 복용량은 하루에 체중 ㎏당 약 10 내지 50㎎이다. 특히 바람직하게 효과적인 양은 하루에 체중 ㎏당 약 30㎎이다. 그러나 어떤 특정 대상에 따라서는 특이적 복용 섭생법이 개개인의 요구 및 화합물의 투여를 관리하거나 조절하는 사람의 판단에 따라서 조절되어야만 한다. 따라서 본원에서 기술된 복용량은 단지 예시일뿐, 본 발명의 범위 또는 실행을 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 알쯔하이머 질환과 같이 감소된 콜린성 기능이 특징적인 다양한 기억력 이상 기능의 치료에서 유용하다. 이 용도는 암흑 도피 검정(Dark Avoidance Assay)에서 입증된다.
[암흑 도피 검정]
이 검정에서는, 마우스가 24시간동안 불쾌한 자극을 기억하는 능력을 시험한다. 마우스를 암흑 구획이 있는 방에 위치시키고 마우스를 강한 백열등 광선에 의해 바닥위의 금속판을 통해 전기 자극이 주어지는 암흑 구획으로 유인한다. 동물을 시험장치로부터 꺼내어 24시간후 전기 자극을 기억하는 능력에 대해 시험한다.
기억손상을 유발하는 것으로 공지된 항콜린성 제제인 스코폴라민을 동물이 시험실에 처음 노출되기 전에 투여하는 경우, 이 동물은 24시간후 시험실에 위치시킨 직후에 암흑 구획으로 재진입하게 된다. 스코폴라민의 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 암흑 구획내로 재진입하기 전의 시간 간격을 길게한다.
활성 화합물에 대한 효과는, 시험실에 위치된 후 암흑 구획내로 재진입하는 시간 간격의 증가로 입증되는 바와 같이, 스코폴라민의 효과가 차단되는 동물 그룹의 퍼센트로서 나타낸다.
이 검정에 있어서 본 발명의 화합물의 활성도는 하기 표 2에 나타나 있다:
Figure kpo00008
본 발명의 효과적인 양은 다양한 방법중의 어느 하나, 예를 들면 경구적으로는 캡슐제 또는 정제로, 비경구적으로는 멸균 용제 또는 현탁제 형태로, 그리고 몇몇 경우에 멸균 용제 형태로 정맥내 주사하여 환자에게 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 그자체만으로 효과적일지라도 안정성, 편의성 또는 결정화성, 증가된 용해도 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 부가염 형태로 제형화되고 투여될 수 있다.
바람직하게 약제학적으로 허용되는 부가염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염산등의 무기산 및 타타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산 둥의 유기산의 염들을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물들은, 예를 들면 불활성 희석제 혹은 식용담체와 함께 경구투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐제로 둘러싸이거나 정제로 타정될 수 있다.
경구적 치료를 위한 투여 목적을 위해, 본 화합물들은 부형제와 통합시켜 정제, 트로우치, 캡슐제, 엘릭서, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉껌 등의 형태로 사용한다. 이러한 제제는 0.5% 이상의 활성 화합물을 함유해야만 하지만 특정 형태에 따라서 변화가능하고 편리하게는 단위중량당 4 내지 약 75% 사이일 수 있다. 이러한 조성물중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 복용량이 수득되도록 할 것이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구복용 단위 형태가 1.0 내지 300㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로우치 등은 또한 다음의 성분을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로우즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴 등의 결합제; 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등의 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 등의 윤활제; 콜로이드성 이산화규소 등의 활탁제; 및 설탕 또는 사카린 등의 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향등의 풍미제를 가할 수 있다. 복용 단위 형태가 캡슐제일 경우, 이것은 상기 형태의 물질외에도, 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태들은 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질(예: 제피제)들을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제들은 설탕, 쉘락 또는 다른 장용성 제피제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에도 감미제로서 설탕 및 특정의 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물의 제조에 사용되는 물질들은 약제학적으로 순수하고 사용되는 양이 무독성이어야 한다.
비경구적 치료의 투여 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물들을 용액 또는 현탁액내로 혼입한다. 이러한 제제는 상기한 화합물을 0.1% 이상 함유해야만 하지만, 이의 중량중 0.5 내지 약 30% 사이에서 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물중 활성 화합물의 양은 적절한 복용량이 수득될 수 있도록 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구적 복용 단위가 0.5 내지 100㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다.
용제 또는 현탁제는 또한 다음 성분들을 함유한다: 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매 등의 멸균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항균제; 아스코르브산 또는 아황산나트륨 등의 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산 등의 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 인산염 등의 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로우즈 등의 삼투성 조정을 위한 제제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다중 용량 바이알 중에 넣을 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 급성 독성 시험을 숫컷 래트에서 시험하였다. 그룹당 4마리의 래트로 구성된 그룹에 대해 물 및 TWEEN 중의 시험 화합물의 볼러스를 복강내로 주사하였다(통상, 80㎎/㎏). 시험 결과가 표 3에 나타나 있다.
Figure kpo00009
표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 80㎎/㎏에서 급성 독성이 나타나지 않았으므로 약제로서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 화합물의 예들은 다음을 포함한다:
1-(에틸-4-피리디닐아미노)-3-메틸-2-피롤리디논;
1-[(3-니트로-4-피리디닐)아미노]-2-피롤리디논;
1-[(3-메틸-4-피리디닐)프로필아미노]-2-피롤리디논;
1-[(3-아미노-4-피리디닐)부틸아미노]-3,3-디메틸-2-피롤리디논;
3-에틸-1-[(3-에틸-4-피리디닐)메틸아미노]-2-피롤리디논;
1-(에틸-4-피리디닐아미노)-3-페닐메틸-2-피롤리디논;
1-[(3-플루오로-4-피리디닐)프로필아미노]-3,3-디메틸-2-피롤리디논;
3-프로필-1-[프로필-(3-프로필-4-피리디닐)아미노]-2-피롤리디논;
1-[부틸-(3-니트로-4-피리디닐)아미노]-3,3-디에틸-2-피롤리디논;
1-[메틸-(3-메틸-4-피리디닐)아미노]-3-(2-페닐에틸)-2-피롤리디논;
1-(에틸-4-피리디닐아미노)-3-프로필-2-피롤리디논;
1-[프로필-[3-(트리플루오로메틸)-4-피리디닐]아미노]-2-피롤리디논;
1-[(3-아미노-4-피리디닐)부틸아미노]-3,3-디프로필-2-피롤리디논;
1-(프로필-3-피리디닐아미노)-2-피롤리디논;
1-[(4-메틸-3-피리디닐)프로필아미노]-2-피롤리디논;
1-[(4-플루오로-3-피리디닐)프로필아미노]-3,3-디메틸-2-피롤리디논;
1,3-디하이드로-1'-(4-피리디닐아미노)스피로[2H-인덴-2,3'-[3H]]-2'-피롤리디논.
하기 예들은 단지 예시하기 위함이며 본 발명을 제한하려는 것이 아니다. 모든 온도는 달리 지적하지 않는한 섭씨(℃)이다.
[실시예 1]
[1-(4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논]
1-아미노-2-피롤리디논(7.40g), 페놀(17.8g) 및 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(15.8g)으로 이루어진 슬러리를 질소하에서 70분 동안 140℃ 오일욕중에서 가열한다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 2% EtN/O-50% MeOH/EtOAc) 및 제조적 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)(실리카겔, 10% MeOH/DCM)를 통해 정제한다.
수득된 생성물 분획을 농축시키고 생성물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 포화 수용액에 재용해한다.
수성층의 완전 추출로 순수한 생성물(트리에틸아민염을 함유하지 않음)을 수득한다. 디클로로메탄/에테르로부터의 재결정화로 융점 177 내지 179.5℃의 1-(4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논 2.10g(16%)을 수득한다.
Figure kpo00010
[실시예 2]
[1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논 옥살레이트]
1-(프로필아미노)-2-피롤리디논(7.96g), 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(6. 31g) 및 페놀(20.9g)으로 이루어진 슬러리를 질소하에 143℃ 오일욕중에서 가열한다. 30분후, 생성된 용액을 추가량의 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(6.30g)로 처리하고 30분 동안 추가로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한다. 유기층을 묽은 수성 중탄산나트륨으로 세척하고 혼합한 수성층을 디클로로메탄 및 에테르로 역추출한다. 혼합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨다(K2CO3). 여과, 농축 및 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 10% MeOH/DCM)를 통한 정제 및 제조적 HPLC에 의해 정제하여 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논 3.65g(30%)을 오일로서 수득한다. 옥살레이트는 무수 에탄올중 1.0 당량의 옥살산으로 제조한다. 융점 194 내지 195.5℃.
Figure kpo00011

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 1-(피리디닐아미노)-2-피롤리디논 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 1-(4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논인 화합물인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  4. 제1항에 있어서, 1-(프로필-4-피리디닐아미노)-2-피롤리디논인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  5. 활성 성분으로서 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 및 이에 적합한 담체를 포함하는, 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물.
  6. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고, X는 수소이며; Hal은 할로겐이다.
KR1019900011816A 1989-08-02 1990-08-01 1-(피리디닐아미노)-2-피롤리디논, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR0164437B1 (ko)

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