PT94878B - Processo para a preparacao de 1-(piridinilamino)-2-pirrolidinonas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
Descrição da patente de invenção de HOSCHST—ROUSSEL PHARMACEOTICAL5 INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 20 2-20 6 North, Somerville,
New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores:
Dr. Richard Charles Effland e Dr. David Gordon Wettlanfer, residentes nos E.U.A.) para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
1~(PIRIDI NI LAMI NQ.) - 2-PIRRO LIDINONAS Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
Descrição
A presente invenção refere-se a compostos com a fórmula I
R.
R,
GSP
N
(I)
na qual R^, R2 e R3 sSo ^nâePenâentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arilalquilo inferior ou heteroarilalquilo inferior escolhido no grupo consistindo em piridinilmetilo, piridiniletilo, tienilmetilo, tieniletilo ou e Rg formam em conjunto um anel de cicloalcano com 4 a 6 átomos de carbono ou um aril ou heteroaril cicloalcano spiro-fundido; X é hidrogénio, halogéniõ, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino ou trifluorometilo, m é um inteiro de 1 a 3, e aos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e guando apropriados aos seus isómeros geométricos, ópticos e estereoisómero.s e suas misturas racémicas. Os compostos desta invenção são uteis como analgésicos, para aumentar a memória e para o tratamento da doença de Alzheimer.
As realizações preferidas da invenção são aquelas em que no composto I R^ éwescolhido de entre hidrogénio e alquilo inferior; R2 é escolhido de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo inferior; Rg é escolhido de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilalquilo inferior.
Ag realizaçSes mais preferidas da invenção são as do composto I em que R é escolhido de entre hidrogénio e alquilo inferior; R é escolhido de entre hidrogénio e alquilo inferior; e Rg é escolhido de entre hidrogénio e alquilo inferior.
Ao longo da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químicos devem englobaip todos os seus isómeros geométricos e estereoisómeros quando esses isómeros e suas misturas existem.
Na definição acima referida, o termo inferior significa que o grupo a que se refere contém 1 a 6 átomos de carbono. 0 termo alquilo refere-se a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não contendo
- 2 etc., como definido
saturação, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo t-butilo, neopentilo, n-bexilo, etc; o termo arilalquilo inferior refere-se a um substituinte monovalente que consiste em um grupo arilo por exemplo fenilo, o-tolilo, m-metoxifenilo, pela fórmula (2).
// m é um inteiro de 1 na qual Z é como a seguir definido, e a 3, ligado através de um grupo alcileno inferior possuindo a sua valência livre de um carbono do grupo alcileno inferior, e possuindo a fórmula — aloileno inferior, na qual Z é hidrogénio, halogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior,
CFy N02, em em que m é como anteriormente definido? o termo alcileno refere-se a um radical bivalente do grupo alquilo inferior ramificado ou não ramificado que deriva de ter ligações de valência superiores a partir dos seus dois carbonos terminais? por exemplo,.metileno(-GH-), etileno
GA (-CH^GH9-), propileno (-CI<2CH2CH2-), isopropileno (CH^CH-CHg-), etc, o termo heteroarilo refere-se a um radical mono- ou bicíclico, por exemplo, piridilo, tiofeno, etc. ,* e o termo heteroarilalquilo inferior refere-se a um grupo alquilo inferior possuindo um substituinte heteroarilo nele incluido? o termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente consistindo num grupo alquilo ligado através de um oxigénio do éter possuindo a sua ligação de valencia livre do oxigénio do éter, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, etc.? e o termo halogéneo refere-se a um elemento da família dos halogéneos consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo.
- 3 ta '---fcj^p8WaSMS2^U«sm
Os compostos da presente invenção são preparados da forma seguinte. Os substituintes são como acima definidos a menos que se diga o contrário.
Faz-se reagir uma aminopirrolidinona com a fórmula
(II) / z na qual R e hidrogénio ou alquilo inferior com um cloridrato de halopiridina com a fórmula III
(III) na qual Hal e um átomo de halogênio, e X e m são como acima definidos para se obter o Composto I da invenção com a fórmula
R, '0
Esta reacção tem tipicamente lugar num solvente do tipo alcanol inferior ou fenólico, por exemplo, benol, isopropanol, etc., numa atmosfera inerte, por exemplo, azoto, a uma temperatura entre 90QC e 150°C durante 0,5 a 18 horas.
composto II é bem conhecido ou pode ser sintetizado por técnicas convencionais bem conhecidas. Por exemplo o composto VI pode ser preparado seguindo as técnicas de G. Pagliarini em CA 65:7125a.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade para aliviarem a dor em mamíferos. A actividade dos compostos é demonstrada num ensaio de contorsão pela fenil-para-quinona em ratos, que constitui um ensaio padrão para a analgesia /~Proc. Soc. Exptl,. Biol.. Med. 95, 729 (1957) __/. Apresenta-se na Tabela I o efeito analgésico de um dos compostos da invenção expressa como a percentagem da diminuição na contorsão para uma dose determinada. 0 padrão é expresso como a dose subcutânea para a qual se inibem 50% da contorsão induzida pela fenil-para-quinona em aiimais, isto é, o valor de ed50.
Tabela I % de Inibição da
Composto contars-ão. __
1—(4—piridinilamino)—2—pirrolidinona -56% a 20 mg/kg s.c.
Aspirina (padrão) ED5O“32,8 mg/kg s.c.
alívio analgésico da dor é conseguido quando os compostos da invenção são administrados a pacientes que necessitem deste tratamento a uma dose eficaz oral, parentérica ou intravenosa de 0,01 a 100 mg/kg do peso corpóreo por dia. Uma dose eficaz preferida dentro desta gama é de cerca de 10 a 50 mg/kg de peso corpóreo por dia. Uma quantida5
de particularmente preferida e eficaz é de cerca de 30 mg/kg de peso corpóreo por dia. Deve entender-se, contudo, que para qualquer paciente particular, o regime de dosagem específica deve ser ajustado de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisiona a administração do composto. Deve ainda entender-se que as dosagens acima estabelecidas são apenas exemplos e elas não limitam, em qualquer extensão, o âmbito ou a prática da invenção.
Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de vários problemas de memória caracterizados por uma funqão colinérgica reduzida como por exemplo a Doença de Alzheimer.
Esta utilidade é demonstrada no Ensaio de Fuga ao Escuro.
En,saio de Fuqa ao Escuro
Neste ensaio, ensaiaram-se ratos para determinar a sua capacidade para recordarem um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa câmara que contém um compartimento escuro; uma luz incandescente forte conduz o rato para o compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléctrico através de placas metálicas colocadas no piso. Remove-se p animal do dispositivo de ensaio e ensaia-se de novo, passadas 24 horas, para determinar a capacidade para recordar o choque eléctrico.
Se se administrar a escopolamina, que é um agente anticolinérgico que se sabe provocar uma deficiência de memória, antes do animal ter sofrido a exposição inicial, o animal re-entra no compartimento escuro pouco tempo depois de ter sido colocado na câmara de ensaio passadas 24 horas. 0 efeito da escopolamina ê bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num maior intervalo antes da
re-entrada no compartimento escuro.
Os resultados para· um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais em gue o efeito da escopolamina é bloqueado, como manifestado por um maior intervalo entre a colocação na câmara de ensaio e a re-entrada no compartimento escuro. A actividade no ensaio de alguns dos compostos da invenção é apresentada a seguir na Tabela 2
TAbela 2 % de animais com inversão da deficiên-
| Dose (mg/kg do | cia de memória induzida pelo Escopola- | ||
| Composto | 'eo mina | ||
| Oxalato de l-propil-4-piridinilamino)-2-pirrolidinona | 0.3 mg/kg | s. c. | 33% |
| Tacrina (padrão) Pilocarpina (padrão) | 0.63 s. o. 1.25 s.c. | 13% 19% |
As quantidades eficazes da presente invenção podem ser administrados a um paciente por qualquer de vários processos, por exemplo, oralmente como cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intravenosamente na forma de uma solução estéril. Os compostos da presente invenção, embora eles próprios eficazes, podem ser formulados e administra dos sob a forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para aumento da estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais obtidos com ácidos inorgânicos ·*
como por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico nítrico, fosfórico e perclórico? bem como os sais obtidos com ácidos orgânicos como por exemplo os ácidos tartárico, cítrico, acético, succínico, maleico, fumárico, e oxálico.
Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou comum veículo alimentar. Eles podem ser introduzidos em cápsulas de gelatina ou prensados para comprimidos. Para o objectivo de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incorporados em excipientes e utilizados na forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas composições podem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas esta quantidade pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente ser de cerca de 4% a cerca de 75% em peso da unidade. A quantidade do composto presente nessa composição é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma forma de unidade de dosagem oral contenha 1,0-300 mg do composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes, podem também conter os seguintes ingredientes? um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragacanfio ou gelatina; um excipiente como por exemplo amido ou lactose, um agente desintegrante como por exemplo ácido algínico, Primogel^\ amido de milho e produtos semelhantes; um lubrificante como por exemplo ? (r) estearato de magnésio ou Sterotex ? um deslizante como por exemplo dióxido de silício coloidal? um agente edulcorante como por exemplo sacarose ou sacarina ou um agente aromatizante como por exemplo hortelã-pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de dosagem for uma cápsula, ela pode conter, para além das substâncias acima referidas, um veículo líquido como por exemplo um óleo gordo,
-.8 -V
Outras formas de unidade de dosagem podem conter outras substâncias que modificam as formas químicas da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidas com açúcar, lacas, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, a sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. As substâncias utilizadas na preparação destas varias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.
Para o objectivo de administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspe nsão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% do composto acima referido, mas esta quantidade pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso. A quantidade do composto activo nestas composições é tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente estéril como por exemplo água para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, glicerinax propileno glicol ou outros solventes sintéticos? agentes antibacterianos como por exemplo álcool benzílico ou metil parábens? antioxidantes como por exemplo o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio? agentes quelantes como por exemplo o ácido etilenodiaminotetracético? tampões como por exemplo acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para e ajuste da tonicidade como por exemplo cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de múltipla dose feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos desta invenção incluem:
1-)Etil-4-piridinilamino)-3~metil-2-pirrolidinona; (3»Nitro-4~piridinil) amino__7-2-pirrolídinona;
l-/~(3-Metil-4-piridinil)propilaminotJ7-2-pirroliâinona?
1-/ (3-Amino-4—piridinil) butilamino^-S, 3-dimetil-2-pirrolidinona?
3-Btil-l-Z” (3-etil-4-piridinil)metilamino_/-2-pirrolidinona;
1-(Stil-4-piridinilamino)-3-fenilmetil-2-pirrolidinona?
1-7“ (3-Fluoro-4-piridinil)propilamino_7-3, 3-dimetil-2-pirrolidinona;
3-Propil-l-//”propil- (3-propil-4-piridinil) amino_7-2-pirrolidinona;
l-/”Butil-(3-nitro-4-piridinil)amino_7-3,3-dietil-2-pirrolidinona,· l-/~Metil- (3-metil-4~piridinil) amino^-S- (2-feniletil)-2pirrolidinona;
1- (Etil-4-piridinilamino)-3-propil-2-pirrolidinona;
l-7-Propil“/~3- (trifluorometil)-4-piridinil>_j7aminoiJ7-2-pirrolidinona;
1—7 (3-AminO-4-piridinil)butilamino_7-3, 3-dipropil-2-pirrolidinona;
1-(Propil-3-piridinilarnino) -2-pirrolidinona?
1-7 (4-Metil-3-piridinil)propilamino_/'-2-pirrolidinona/
1-7 (4-Fluoro-3-piridinil)propilamino_7-3z 3-dimetil-2-pirroli dinona?
lz 3-Dibidro-l(4-piridinilamino)spiro7_2H-indeno-2,31-/-3Π7_ 2’-pirrolidinona.
Os seguintes exemplos são apresentados com o objectivo de simples ilustração e não devem ser entendidos como limitando a invenção. Todas as temperaturas são
-4'
3- «,
dadas em kraus Celsius (°C) a menos que se diga o contrário.
SXSMPLO 1
1-(4-piridinilamino) -2-pirrolldona
Aqueceu-se num banho de óleo a 140°C durante 70 minutos em atmosfera de azoto uma suspensão contendo l-amino-2-pirrolidona (7,40 g), fenol (17,8 g) , e cloridrato de 4-bromopiridina (15, 8 g). Arrefeceu-se a solução resultante para a temperatura ambiente e purificou-se por cromatografia de coluna rápida (gel de sílica, 2% Et^N/0-50% MeOH/EtOAc) e cromatografia líquida preparativa de alto rendimento (HPLC) (gel de sílica, 10% de MeOH/DCM). As fracções resultantes do produto foram concentradas e o produto foi dissolvido em diclorometano e solução aquosa saturada de de bicarbonato de sódio. A extracção exaustiva da fase aquosa originou o produto bruto (livre de sais de trietil amina).
A recristalização de diclorometano/éter produzio 2,10 g (16%) de 1-(4-piridinilamino)-2-pirrolidinona, p.f. 177-179,5°C.
ANALISE:
Calculada para 0:
D©terminado:
61,00%C 6, 26%H , 94%C 6, 27%H
23,71%N 23, 76%N
EXEMPLO. 2
Oxalato. de 1- (•propll-i-piridlnãlam,ino)-2-oirrolidinona
Aqueceu-se num banho de óleo a 143°C em atmosfera de azoto uma suspensão consistindo em 1-(propilamino)-2-pirrolidinona (7,96 g), cloridrato de 4-cloropiridina (6,31 g) e fenol (20,9 g) . Passados 3o minutos, a solução resultante foi tratada com mais cloridrato de 4-cloropiridina (6,30 g) e aquecida durante mais 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura para a tempratura ambiente e diluiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa diluída de
bicarbonato de sódio e re-extrairam-se as fases aquosas combinadas com diclorometano e éter. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com solução salina e secaram-se (K CO ). A
O filtração, concentração, e purificação por cromatografia rápida de coluna (gel de sílica, 10% de MeOH/DCM) e HPLC preparativa produziram 3,65 g de 1-(propil-4-piridinàlàmino)-2-pirrolidinona como um óleo. Preparou-se o oxalato com 1,0 equivalentes de ácido oxálico em etanol absoluto,
ANALISE:
Calculado para C 4H gN 0^ 54,36%C 6,19%H 13, 58%N
Determinados 54,39%C 6,18%H 13,55%N
Claims (1)
- - 1- Processo para a preparação de um composto com a fórmula I (I) na qual R^, Rg e ^3 sao Independentemente hidrogénio, alquilo inferior, arilo, arialquilo inferior ou heteroariJalquilo inferior escolhido no grupo consistindo em piridinilmetilo, piridiniletilo, tienilmetilo, tieniletilo ou R2 e R3 formam em conjunto um anel cicloalcano com 4 a 6 átomos ou um aril ou heteroaril cicloalcano spiro-fundido, X é hidrogénio,12 halogénio, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro amino ou trifluorometilo, m ê um inteiro de 1 a 3, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e dos seus isómeros geométricos, ópticos e estereo e suas misturas racémicas, caracterizado por se fazer reagir um composto com a fórmula II (II)HN na qual R^, e R^ são como acima definidos, com um composto com a fórmula IIIHal .HC1 (III) na qual X e m são como acima definidos e Hal é hidrogénio.- 2® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, R^ é hidrogénio ou alquilo inferior e R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior.- 3â Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter um composto em que R-j_ é hidro- 13 génio ou alquilo inferior, R^ ® hidrogénio ou alquilo inferior e é hidrogénio ou alquilo inferior._ 4â «.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se obter um composto em que R^ ® s^° hidrogénio, X é hidrogénio e m é 1.- 5§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 1-(piridlnilamino)-2-pirrolidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.- 6§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente a 1-(propil-4-piridinilamino)-2-pirrolidinona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingredi ente activo um composto com a fórmula I quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 2 de Agosto de 1989, sob o número de série 388,413.
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| US07/388,413 US4994472A (en) | 1989-08-02 | 1989-08-02 | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers |
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