TW422844B - N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate - Google Patents

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42284 4 Ί Α7 Β7五、發明説明（'） 域明 d .領發Λ背 明本基明 發 畊發 結 學 化 俱氟si式 4-景-構 關苯 基 醯 之)-用。 基 物物 阱 藥合 吡 為水 氬 作胺 六 可醢1-於甲 _ 9 氫 六 i J 基 0 乙 下 如 有 具 胺 想g 酸 甲 苯 氟

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'IT ,k4 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 即 亦 。 ，物 胺合 酷水 甲胺 苯醯 基 畊 itt 氫 六- 1 基 醯 乙 甲 苯 氟 性 活 為 物 合 水 該 括 包 ijl 種 1 供 。 提物 傜成 的組 目藥 一 醫 DR 及 之劑 明藥 發之 本分 成 類呆 人痴 防 、 預憶 或失 '/於 S'·關 療條 治別 種特 。 一 ，防 供法預 提方或 傺療 \ ，治及 的之療 目症治 1 病之 又統等 之糸呆 明經痴 發神年 本揠老 中 、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42284 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 五、發明説曰/ ( ) 待 別 本 發 明 人 致 力 於 達 成 前 述 百 的 且 發 現 N- ( 4-乙 醯 基 -] [-六氫吡阱基）-4 *** ί I苯甲醯胺之水合物ΐ 衫式 於 常 室 内 濕 度 條 件 下 容 易 處 理 » 即 使 於 加 速 加 熱 S 濕 度 及 曝 光 試 驗 條 件 下 也 穩 定 〇 基 於 刖 述 發 現 而 TG 成 本 發 明。 如 此 9 不 含 結 晶 水 之 Ν - -乙醯基- 1™ 六 氫 咄 阱 基 )- • 4 - 氟 苯 甲 醯 胺 * 於 尋 常 室 内 濕 度 條 件 下 吸 收 水 分 而 水 含 量 改 變 > 其 吸 水 速 率 也 隨 箸 周 圍 相 對 濕 度 而 改 變 9 如 此 造 成 於 實 驗 室 及 製 藥 室 内 不 容 易 處 理 的 缺 點 0 因 此 發 明 人 開 發 一 種 穩 定 形 式 Ν - ( 4 -乙醯基- 1 - 六 氫 吡 阱 基 )- 4 - 氟 苯 甲 鹺 胺 其 於 尋 常 室 内 濕 度 條 件 下 水 含 量 極 少 改 變 * 因 此 於 實 驗 室 及 製 藥 室 容 易 處 理 9 發 現 如 上 化 合 物 之 水 合 物 較 佳 一 水 合 物 (水含量理論值6 ,3 6% ) 除 容 易 處 理 外 也 顯 示 水 含 量 大 體 極 少 改 變 〇 此 外 9 此 種 N - ( 4 -乙醯基 -1 -六氣咐哄基）-4 -氟苯甲醯胺水合物， 較佳~ -水合物 於 加 速 加 熱 > 濕 度 及 曝 光 試 驗 條 件 下 化 學 性 質 穩 定 〇 也 證 實 N - (4 -乙醯基- 1 - _ί_^ 氫 阱 基 )- 4 - 氟 苯 甲 醛 胺 水 合 物 > 較 佳 一 水 合 物 於 加 速 加 熱 、 濕 度 及 曝 光 試 驗 時 保 持 化 學 性 質 穩 定 1 且 未 進 行 晶 相 學 變 化 0 下 列 實 驗 發 現 證 實 前 文 說 明 0 本 發 明 中 須 注 思 Ν - ( 4 -乙醯基- 卜 」一 氫 吡 阱 基 )- 4 - 贏 TO 苯 甲 醇 胺 水 合 物 包 含 含 有 一 傾 或 多 嫡 水 分 子 之 水 合 物 9 例 如 一 水 合 物 ) 二 水 合 物 ， 三 水 合 物 等 7 較， 佳 為 一 水 合 物。 實 例 1 : 吸水試驗 - 4 - 〆 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) λ4叱格（：；〇 097公釐} 42284 4 A7 B7五、發明説明（4 ) 1 )方法 約0.2克N-(4 -乙醯基-卜六氫吡阱基）-4 -氟苯基甲醯 胺-水合物準確稱量入直徑約3厘米之稱重瓶内，且置 於乾燥器内，乾燥器使用飽和碳酸鉀溶液將相對濕度 < R . Η )值控制於4 3 %。試驗樣品於2 5 °C之恆溫室儲存2 4 小時，並依順監測水含量變化〇 2)結果 表1 ：---；---^ — 7·“衣-- (請先聞讀背面之注意事項再填疼本頁) 時間 0 1 2 3 4 5 6 24 (小時） 水含量 6.23 6.23 6.23 6.27 6.23 6.27 6.23 6.18 (°/〇 ) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印焚 前述結果指示N-(4 -乙醯基-1-六氫吡畊基）-4 -氟苯甲 醯胺-水合物於43% R.H.相對濕度條件環境下，即使 長達24小時，水含量也極少變化。 實驗例2:固相穩定性 方法 N-(4-乙醛基-1-六氫吡阱基）-4 -氟苯甲醯胺-水合物 0.2克，稱量人琥珀色1號瓶内，然後平放置於乾燥器 内，乾燥器使用飽和氣化納水溶液控制於7 5 %相對濕度 ，及於迷你夾套烘箱内攪拌9日。g外準確稱量0.2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐） 42284 4 A7 B7 五、發明説明（4 ) 克N-(4-乙醯基-1-六氫吡畊基）-4 -氟苯甲醯胺一水合物 ,展開於直徑約4厘米之皿上形成薄層，覆蓋聚亞乙烯 基氯薄膜，並照化學燈2 4小時。使用前述兩種樣品測定 性狀品質參數，水合量質（K.F.方法），紅外光譜及液相 層析檢定分析〔驗測器：紫外光分光光度計（激光波長 2 5 4 ^〇，柱：13&凝膠003-80了>1(5撤米）（4.6毫米内徑 X 15厘米長度），柱溫：室溫；動相：水-乙腈（4: 1)， 樣品濃度：〇 . 5毫克/毫升（溶劑：乙猜），流速：N - ( 4 -乙醯基-1-六氫吡畊基）-4 -氟苯甲醯胺停留時間調整至 約7分鐘）（1.0毫升/分鐘），注入量：5微升〕。 2 )結果 表1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 儲 存 條 件 最 初 7 0 °c 化 學 燈 試 驗 參 數 7 5 % R . Η ., 曝 光 試 驗， 9 Η 2 4 小時 説 明 白 色粉末 白 色粉 末 白 色 粉 末 水 含 量 (% ) 6 . 2 3 6 , 4 0 6 ,1 0 IR光 譜 - 未 變化 未 變 化 殘 餘 物 (% ) 10 0,0 10 0 . 5 9 9 . 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0> )?) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42284 4 A7 B7 五、發明説明（f ) 結果指示Ν-(4-乙醯基-1-六氫吡阱基）-4 -氟笨甲醯胺 -水合物對加速7 Q °C , 7 5 %相對濕度之加熱及濕度試驗 ,及加速化學燈曝光裁繫條件X化學性質穩定，晶體形態 無變化〇 宮例1 N-(4 -乙醯基-1-六氫吡阱基）-4-氟苯甲醯胺（192,0克） 添加至5 0 %乙醇水液（9 6 0毫升）及藉加熱溶解於其中。 溶液趁熱過濾及以預先溫熱的25%乙醇水液（384毫升） 洗滌。然後趁溫熱加水（1 5 4 Q毫升）及混合物於穩定攪拌 下逐漸冷卻。過濾收集所得晶體及真空脱水。任如此所 得無水化合物N-(4 -乙醯基-1-六氫吡阱基）-4 -氟苯甲醯 胺，於注入水托盤上置於乾燥器底面上，於儲存溫度2 5 % 及2 5 - 3 0 m m H g真空放置任其平衡而獲得N - ( 4 -乙醯基-1 -六氫吡畊基）-4 -氟苯甲醯胺-水合物（183. 5克 水含量（K.F.方法）： 6 · 2 3 % (-水合物理論值：S . 3 6 % ) 紅外（I R )光譜（N u j ο 1 ) 如第1圔所示。 粉末X -光繞射圖樣 如第2圖所示。 熱分析（TG/DTA資料） 如第3圖所示。 ' 經由將前述程序所得化合物由飽和氮仿溶液進行再結 晶，獲得無色透明小片。前述晶體收穫物進行X光晶相 -7 - 表叭张尺戍川中阀闼家標準（CNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

42284 4 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 五、發明説明（ 1? ) 1 學 分 析 獲 得 含 一 痼 水 分 子 之 晶 體 結 構 t 示 於 第 4 画 及由 1 此 晶 Bite 體 結 構 求 出 X- 光 繞 線 圖 樣 (第5 圖） 發 現 吻 合 第2 1 I 圖 所 示 粉 末 X- 光 嬈 射 圖 樣 0 '~V 锖 I 發 明 效 果 Μ I 讀 i 1 本 發 明 提 供 之 化 合 物 Ν - { 4 -乙醯基- 1 - 六m吡阱基 )-4- 背 1 I 之 氟 苯 甲 醯 胺 水 合 物 於 常 室 内 濕 度 條 件 下 1 水 含 量 極少 注 意 1 I 變 化 因 此 容 易 處 理 〇 也 確 定 該 種 水 合 物 對 加 速 加 熱、 事 項 I 再 J /- { 濕 度 及 曝 光 試 齡 條 件 化 學 性 質 穩 定 〇 晶 體 形 態 並 無 改變。 填 ί ) 、裝 供 治 療 用 本 發 明 之 Ν - ( 4 -乙醯基- 1 - - /、 氩 吡 阱 基 )-4 _ 頁 "s_-· 1 I 氣 苯 甲 醯 胺 水 合 物 可 呈 含 該 化 合 物 作 為 活 性 成 分 * 混合 1 1 醫 藥 可 接 受 性 載 劑 之 醫 藥 製 劑 形 式 使 用 1 載 劑 例 如 為有 1 I 機 或 無 機 固 體 或 液 體 賦 形 劑 t 適 合 供 經 "S 腸 外 或 體夕卜 1 1 訂 1 投 藥 用 ύ 醫 藥 製 劑 可 為 膠 囊 劑 S 錠 劑 糖 衣 錠 、 iL-L 粒 劑、 •溶 液 劑 S 浮 液 劑 或 乳 液 劑 〇 若 有 所 需 » 此 等 製 劑 中可 1 I 包 含 輔 助 物 質 > 安 定 劑 > 濕 潤 劑 或 乳 化 劑 緩 衝 劑 或其 1 1 它 常 用 添 加 劑 〇 1 雖 然 Ν - ( 4 -乙醯基- 1 - 氫 Btfc 哄 基 )- 4- 苯 甲 醯 胺 水合 > \ 物 劑 量 隨 病 人 年 齡 及 病 情 改 變 但 平 均 一 劑 約 0 , 1毫克 Ji 1 > 1 τώτ 克 10 毫克， 50毫克， 1 0 0毫 克 250毫克， 5 0 0 1 毫 克 及 1 0 0 (]毫克 Ν - ( 4 -乙醯基- 1 - 氫 吡 哄 基 )-4- 氣 苯甲 1 | 醯 胺 水 合 物 可 有 效 治 療 刖 述 疾 病 〇 通 常 每 曰 投 予 0 . 1毫 1 1 克 至 約 1 , 00 0毫克劑量。 - 8 I 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4说格（210X297公釐} — r 42284 4

7 7 A B 明説明發 '五 説0 簡 之 式 圖 ⑽乙％ 光 -X 4 4 ί 外 ί 末 Ν 紅 Ν 粉 :之：之 圖物圖物 1 合 2 合 第水第水 基 阱 MM 氬 六 I 1X - 基0 乙 胺0 甲 苯 氟 基 醯 乙 基 阱 D- Mo 0 六樣 譜1-_ ΙΒίϋ 繞 胺 醯 甲 苯 氟 基 哄 吡 。 氬解 六圖 _ ), 1 A I T 基/D 酷TG 二 (4分 N 熱 : 之 圖物 3 合 第水 胺 醯 甲 苯 氟 基 醯 乙 基 畊 -Ηί nu- 氫 六 。 1-式 -構 結 間 空 (4度 N 三 : 之 圔物 4 合 第水 胺 醯 甲 苯 氟 J__;---—丨 — i装—— -..· (請先閱讀背面之注意事項再填"·本頁〕 基0 乙 醯 甲 〇 苯樣 氟圖 4 射 )-繞 基光 阱 X 吡之 氫出 六求 1-式 -構 結 間 空 (4度 N 三 由之 :物 圖合 5 水 第一 胺

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V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙乐尺度述/|】中《内家蛘辛{<：奶}八4%格（210乂 297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 幕 γ年 fIn 3 hi I ------— 第08611 8669號「N-(4-乙醯基-1-六氫吡哄基）-4-氟苯甲 醯胺水合物」專利案 (89年11月3日修正） Λ申諝專'利範圍： 1. 一種Ν-(4 -乙醯基-1-六氫吡畊基）-4-氟苯甲醯胺一 水合物，其具有如下物理常數： (i) 粉末X-光繞射圖樣具有特徴峰約爲7.01C，13.8" ，17.7° ，22.0° ，24_4° 及 26. 1° : (ii) 紅外光譜（Nuiol)具有吸收帶接近3196,1641, 1618，1240 及 849( cm·1)。 2. —種治療及/或預防失憶、痴呆或老年痴呆铒薬組成 物，包括如申請專利範圍第1項之化合物作爲活性成 分，組成醫藥可接受、大體上無毒之載劑或賦形劑。 --------------裝— <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· -線· i L 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）