CN107624113A - 作为HBsAg(HBV表面抗原)和HBV DNA生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物 - Google Patents

作为HBsAg(HBV表面抗原)和HBV DNA生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了作为HBsAg(HBV表面抗原)和HBV DNA生成的抑制剂用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的具有通式(I)的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物，其中R1、R2、U、W、X、Y和Z如文中所述。

Description

作为HBsAg(HBV表面抗原)和HBV DNA生成的抑制剂用于治疗 乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化 合物
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗HBV感染的HBsAg(HBV表面抗原)抑制剂和HBV DNA生成的抑制剂。
发明领域
本发明涉及具有药物活性的新的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物、它们的制造、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的潜在用途。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体
其中R1、R2、U、W、X、Y和Z如下所述。
乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链DNA病毒。紧凑3.2kb HBV基因组由四个重叠的开放读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X-蛋白。Pol ORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核 ORF与Pol ORF重叠。HBV的生命周期具有两个主要事件：1)闭合环状 DNA(cccDNA)由松环(RC DNA)的生成，和2)前基因组RNA(pgRNA)逆转录以生成RCDNA。在宿主细胞感染之前，HBV基因组作为RC DNA 存在于病毒子内。已经确定HBV病毒子能够通过非特异性结合至存在于人肝细胞表面的带负电荷的蛋白聚糖(Schulze,A.,P.Gripon&S.Urban. Hepatology,46,(2007),1759-68)和经由HBV表面抗原(HBsAg)特异性结合至肝细胞牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)受体(Yan,H.等人,J Virol,87, (2013),7977-91)而进入到宿主细胞中。一旦病毒子进入细胞，病毒核和包被的RC DNA通过宿主因子经由核定位信号，通过Impβ/Impα核转运受体转运到细胞核中。在细胞核内部，宿主DNA修复酶将RC DNA转化为 cccDNA。cccDNA充当所有病毒mRNA的模板并由此负责在感染个体中的HBV持久性。由cccDNA生成的转录物被分成两类：前基因组RNA (pgRNA)和次基因组RNA。次基因组转录物编码三种包膜(L、M和S)和 X蛋白，并且pgRNA编码前核、核和Pol蛋白(Quasdorff,M.&U.Protzer. J Viral Hepat,17,(2010),527-36)。HBV基因表达或HBV RNA合成的抑制导致HBV病毒复制和抗原生成的抑制(Mao,R.等人,PLoS Pathog,9, (2013),e1003494；Mao,R.等人,J Virol,85,(2011),1048-57)。例如，IFN-α显示通过减少从HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)微型染色体的pgRNA 和次基因组RNA的转录而抑制HBV复制和病毒HBsAg生成。(Belloni,L. 等人,J Clin Invest,122,(2012),529-37；Mao,R.等人,JVirol,85,(2011), 1048-57)。所有HBV病毒mRNA被帽化并且多腺苷酸化，然后输出至细胞质用于翻译。在细胞质中，新病毒子的组装被引发并且初生的pgRNA 被病毒Pol包裹，以使能够出现pgRNA经由单链DNA中间体逆转录为 RC DNA。含有RC DNA的成熟核壳体被细胞质粒以及病毒L、M和S 蛋白包封，然后感染性HBV颗粒接着通过在细胞内膜处芽殖而释放(Locarnini,S.Semin Liver Dis,(2005),25Suppl 1,9-19)。令人感兴趣的是，也生成非感染性颗粒，其在数量上极大地多于感染性病毒子。这些空的、包封的颗粒(L、M和S)被称为亚病毒颗粒。重要地，由于亚病毒颗粒与感染性颗粒具有相同的包膜蛋白，已经推测它们充当宿主免疫系统的诱饵并且已被用于HBV疫苗。S、M和L包膜蛋白由含有3个不同起始密码子的单个ORF表达。所有三种蛋白在它们的C-末端共享226aa序列、 S-结构域。M和L分别具有另外的pre-S结构域，Pre-S2以及Pre-S2和Pre-S1。然而，正是S-结构域具有HBsAg表位(Lambert,C.&R.Prange. Virol J,(2007),4,45)。
病毒感染的控制需要宿主先天免疫系统的密切监视，其可以在感染后数分钟至数小时内产生响应以影响病毒的初始生长，并且限制慢性和持久感染的发展。尽管目前有基于IFN和核苷(核苷酸)类似物的治疗，但是乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是世界范围内的主要健康问题，其涉及估计约 3亿5千万慢性携带者，他们具有更高的肝硬化和肝细胞癌的风险。
肝细胞和/或肝内免疫细胞响应于HBV感染而分泌抗病毒细胞因子在被感染肝的病毒清除中起关键作用。然而，由于病毒采用了多种逃避策略来对抗宿主细胞识别系统和随后的抗病毒响应，慢性感染的患者仅显示出弱的免疫响应。
许多观察结果显示若干HBV病毒蛋白可以通过干扰病毒识别信号转导系统并随后干扰干扰素(IFN)抗病毒活性而对抗最初的宿主细胞响应。其中，HBV空亚病毒颗粒(SVP，HBsAg)的过度分泌可以参与在慢性感染患者(CHB)中观察到的免疫耐受状态的维持。持续暴露于HBsAg和其他病毒抗原可以导致HBV-特异性T细胞缺失或导致进行性的功能受损(Kondo等人,Journal of Immunology(1993),150,4659-4671；Kondo等人, Journal of Me二Cal Virology(2004),74,425-433；Fisicaro等人, Gastroenterology,(2010),138,682-93)。此外，HBsAg已被报道通过直接相互作用而抑制免疫细胞如单核细胞、树突细胞(DC)和自然杀伤(NK)细胞的功能(Op den Brouw等人,Immunology,(2009b),126,280-9；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Shi等人,J Viral Hepat.(2012),19,e26-33；Kondo等人,ISRN Gasteroenterology,(2013), 文章编号935295)。
HBsAg定量是用于慢性乙型肝炎中的预后和治疗响应的显著生物标志物。然而，在慢性感染患者中很少观察到HBsAg消失和血清转化，其仍然是治疗的终极目标。当前疗法如核苷(核苷酸)类似物是抑制HBV DNA合成但不降低HBsAg水平的分子。即使采用延长的治疗，核苷(核苷酸)类似物所显示的HBsAg清除率也与天然观察到的那些相当(在 -1％-2％之间)(Janssen等人,Lancet,(2005),365,123-9；Marcellin等人,N. Engl.J.Med.,(2004),351,1206-17；Buster等人,Hepatology,(2007),46, 388-94)。因此，存在着靶向HBsAg以治疗HBV的医学需求(Wieland,S.F. &F.V.Chisari.J Virol,(2005),79,9369-80；Kumar等人,J Virol,(2011), 85,987-95；Woltman等人,PLoS One,(2011),6,e15324；Opden Brouw 等人,Immunology,(2009b),126,280-9)。
发明概述
本发明的目的是式I的新化合物、它们的制造、基于本发明化合物的药物及其生产，以及式I化合物作为HBV抑制剂用于治疗或预防HBV 感染的用途。式I化合物显示优异的抗HBV活性。
本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体
其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基) 亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一、二、三或四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-NR9R10、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR12R13、芳基、杂芳基、单环杂环烷基和-O-单环杂环烷基；其中
单环杂环烷基是未取代的或被C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代；
R3是氢；C3-7环烷基；卤代C3-7环烷基；羟基；羟基C1-6烷基C3-7环烷基；C1-6烷氧基；单环杂环烷基；被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基；-C(＝O)-R4；C1-6烷基亚磺酰基；-SO2-R5； -C(NHR7)-C(＝O)-R8；羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二 C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基和C3-7环烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
R11是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、 C3-7环烷基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C3-7环烷基；或者
R12和R13与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
发明详述
定义
如本文中使用的，单独的或组合中的术语“C1-6烷基”表示含有1至6 个、特别是1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的，“C1-6烷基”基团是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独的或组合中的术语“C3-7环烷基”是指含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的，“C3-7环烷基”基团是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
单独的或组合中的术语“C1-6烷氧基”表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如以上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。特别的，“C1-6烷氧基”基团是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代C1-6烷基”是指其中至少一个C1-6烷基的氢原子被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替代了的C1-6烷基。卤代C1-6烷基的例子包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、3,3- 二氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。特别的，“卤代C1-6烷基”是二氟甲基或三氟甲基。
术语“卤代C1-6烷氧基”是指其中至少一个C1-6烷氧基的氢原子被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替代了的C1-6烷氧基。卤代C1-6烷氧基的例子包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。特别的，“卤代C1-6烷氧基”是3-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、 2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
术语“卤代C3-7环烷基”是指其中至少一个C3-7环烷基的氢原子被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替代了的C3-7环烷基。卤代C3-7环烷基的例子包括单氟-或二氟-环丙基、-环丁基、-环戊基或-环己基，例如氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、氟环戊基、二氟环戊基、氟环己基或二氟环己基。特别的，“卤代C1-6烷基”是二氟环丙基。
术语“氨基”是指式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂C3-7环烷基、芳基或杂芳基。或者， R’和R”与它们所连接的氮一起可以形成杂C3-7环烷基。
单独的或组合中的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独的或组合中的术语“氰基”是指基团-CN。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指基团-SO-C1-6烷基，其中C1-6烷基如上所定义。C1-6烷基亚磺酰基的例子包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指基团-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基如上所定义。C1-6烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“单环杂环烷基”是指4至7个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环杂环烷基的例子是氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环丁基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-吗啉基、2-氧代-哌嗪基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫杂环戊基、1,1-二氧代硫杂环丁基、氧代咪唑烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。特别的，“单环杂环烷基”是氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫杂环丁基、 1,1-二氧代硫杂环戊基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代咪唑烷基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-吗啉基和2-氧代-哌嗪基。更具体地，“单环杂环烷基”是氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、氧代吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氧代哌嗪基。
术语“芳基”是指包含6至10个碳原子的单价芳香族碳环单环或二环环系。芳基的例子包括苯基和萘基。特别的，“芳基”是苯基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的单价芳香族杂环单环或二环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。特别的，“杂芳基”是吡啶基和嘧啶基。
术语“对映体”表示化合物的两种彼此互为不能重叠的镜像的立体异构体。
术语“非对映体”是指具有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱特性和反应性。
本发明的化合物可以以它们的可药用盐的形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保留式I化合物的生物学有效性和性能并且形成自合适的无毒有机或无机酸或者有机或无机碱。酸加成盐包括例如衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵的氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家熟知的技术，用以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。其例如描述于 Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development(有机工艺研发)2000,4,427-435。特别是式I化合物的钠盐。
含有一个或多个手性中心的通式I的化合物可以作为外消旋体、非对映体混合物或光学活性的单个异构体存在。外消旋体可以根据已知方法分离成对映体。特别地，可以通过结晶分离的非对映体盐由外消旋混合物与光学活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应而形成。
HBsAg的抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体:
其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基) 亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一、二、三或四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3、 -O-CyH2y-NHR6、-NR9R10、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR12R13、芳基、杂芳基、单环杂环烷基和-O-单环杂环烷基；其中
单环杂环烷基是未取代的或被C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代；
R3是氢；C3-7环烷基；卤代C3-7环烷基；羟基；羟基C1-6烷基C3-7环烷基；C1-6烷氧基；单环杂环烷基；被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基；-C(＝O)-R4；C1-6烷基亚磺酰基；-SO2-R5； -C(NHR7)-C(＝O)-R8；羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二 C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基和C3-7环烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
R11是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、 C3-7环烷基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C3-7环烷基；或者
R12和R13与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、 -O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-C xH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；或被C1-6烷基和二C1-6烷基氨基取代的嘧啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、吗啉基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、 C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、 -SO2-R5、-C(NHR7)-C(＝O)-R8、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
R11是C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是CH或N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中，
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、-O-CxH2x-R3、 -O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和 -C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；被一、二或三个独立地选自卤素、 C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；或被C1-6烷基和二C1-6烷基氨基取代的嘧啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、-SO2-R5、-C(NHR7)-C(＝O)-R8、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基 C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
R11是C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(iv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(v)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中，
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、 -O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、 C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、 C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、 C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、 -C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、-SO2-R5或-C(NHR7)-C(＝O)-R8；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R11是C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(vi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自下列的基团取代的苯基：甲基、环丙基、氟、氯、碘、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、羟基甲基环丙基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、氧杂环丁基甲氧基、四氢呋喃基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、硫杂环丁基甲氧基、(1,1-二氧代硫杂环丁基)甲氧基、(1,1-二氧代硫杂环戊基)甲氧基、氧代吡咯烷基丙氧基、氧代吗啉基丙氧基、氧代哌嗪基丙氧基、(叔丁氧基羰基氧代哌嗪基)丙氧基、氧代咪唑烷基丙氧基、甲基哌嗪基丙氧基、乙酰基哌嗪基丙氧基、甲基磺酰基哌嗪基丙氧基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)丙氧基、氮杂环丁基乙氧基、乙酰基氮杂环丁基乙氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基乙氧基、(叔丁氧基羰基氮杂环丁基)乙氧基、(叔丁氧基羰基氮杂环丁基)甲氧基、羧基丁氧基、羧基乙氧基、羧基己氧基、羧基甲氧基、羧基丙氧基、甲氧基羰基丁氧基、乙氧基羰基己氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基丙氧基、甲基氨基羰基丙氧基、四氢呋喃基氨基羰基甲氧基、吗啉基羰基甲氧基、甲基亚磺酰基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、磺丙氧基、氨基磺酰基丙氧基、氨基-羧基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)-羧基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)-丙氧基、氨基丙氧基、氨基戊氧基、氨基己氧基、氨基辛氧基、甲基羰基氨基丙氧基、氯丙基羰基氨基丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、 (叔丁氧基羰基氨基)辛氧基、(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基、(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、环丙基磺酰基氨基丙氧基、甲氧基乙基磺酰基氨基丙氧基、甲氧基丙基磺酰基、甲氧基丙基氨基磺酰基、N-甲氧基丙基-N-甲基-氨基磺酰基、羧基、甲氧基羰基、甲氧基丙基氨基羰基、 N-甲氧基丙基-N-甲基-氨基羰基和四氢呋喃基氧基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(vii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基和卤代C3-7环烷基C1-6烷氧基的基团取代的苯基；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(viii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基和二氟环丙基甲氧基的基团取代的苯基；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(ix)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被二或三个独立地选自卤素、氰基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、氨基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(x)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被二或三个独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基羰基甲氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基乙氧基、氨基己氧基和(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基的基团取代的苯基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代吡啶基；
R3是氢、C3-7环烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吗啉基、1,1-二氧代-硫杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、 C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基或氨基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的吡啶基：氟、氯、碘、甲氧基、甲基、二氟乙氧基、四氢吡喃基氧基、环丙基甲氧基、硫杂环丁基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、氧代吗啉基丙氧基、(1,1-二氧代-硫杂环丁基)甲氧基、乙酰基氮杂环丁基甲氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基甲氧基、羧基丁氧基、羧基庚氧基、羧基己氧基、羧基戊氧基、羧基丙氧基、甲氧基羰基庚氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基庚氧基、氨基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基戊氧基、氨基羰基丙氧基、羧基甲氧基丙氧基、氨基羰基甲氧基丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
本发明的另一个实施方案是(xv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被二或三个独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和 NR9R10的基团取代的吡啶基；
R3是氢、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吗啉基或氨基羰基；
R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、氧代吗啉基丙氧基、氨基羰基己氧基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基磺酰基、 -O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；或被两个独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、羟基、C1-6烷氧基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、-C(＝O)-R4、-SO2-R5或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、二C1-6烷基氨基或吡咯烷基；
R5是C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基磺酰基；
R9和R10是C1-6烷基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是CH；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xviii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是C1-6烷基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xix)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xx)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的苯基；或被两个独立地选自卤素、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟和甲氧基的基团取代的苯基；或被两个独立地选自氟、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基) 亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一至四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、NR9R10、 SO2R11、SO2NR12R13、羧基、-C(＝O)-C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR12R13、卤代C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和单环杂环烷基；其中单环杂环烷基是未取代的或被C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代；
R3是氢；C3-7环烷基；卤代C3-7环烷基；羟基；羟基C1-6烷基C3-7环烷基；C1-6烷氧基；单环杂环烷基；被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基；-C(＝O)R4；C1-6烷硫基；-SO2R5或-C(NHR7)-C(＝O)R8；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二 C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基和C3-7环烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
R11是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基卤代C3-7环烷基、羟基 C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C3-7环烷基；或者
R12和R13与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
x是1-6；
y是1-8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(xxiii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R2是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基是未取代的或被一至四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、-O-CxH2x-R3、 -O-CyH2y-NHR6、NR9R10、SO2R11、SO2NR12R13、羧基、-C(＝O)-C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR12R13、卤代C1-6烷氧基、芳基、杂芳基和单环杂环烷基；其中
单环杂环烷基是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代；
R3是氢；C3-7环烷基；卤代C3-7环烷基；羟基；羟基C1-6烷基C3-7环烷基；C1-6烷氧基；单环杂环烷基；被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基；-C(＝O)R4；C1-6烷硫基；-SO2R5或-C(NHR7)-C(＝O)R8；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二 C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基和C3-7环烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
R11是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、 C3-7环烷基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C3-7环烷基；或者
R12和R13与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
x是1-6；
y是1-8；
并且所有其余的取代基具有实施方案(xxii)中给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxiv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中，
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或二(C1-6烷氧基羰基)亚甲基；
R2是被一至四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、吡啶基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；或被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、吗啉基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、 C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)R4、C1-6烷硫基、-SO2R5或 -C(NHR7)-C(＝O)R8；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U是CH；
W是CH；
Z是CH或N；
X是N；
Y是N或CH。
本发明的另一个实施方案是(xxv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被一至四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、吡啶基、 -O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；或被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、 C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、 C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、 C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、 -C(＝O)R4、C1-6烷硫基、-SO2R5或-C(NHR7)-C(＝O)R8；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N或CH。
本发明的另一个实施方案是(xxvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxvii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基和卤代C3-7环烷基C1-6烷氧基的基团取代的苯基；或被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxviii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基和二氟环丙基甲氧基的基团取代的苯基；或被一、二或三个独立地选自氟、氯和甲氧基的基团取代的吡啶基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxix)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被二或三个独立地选自卤素、氰基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；或被两个独立地选自卤素和 C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、-C(＝O)R4或-SO2R5；
其中
R4是氨基；
R5是C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基；
x是1-6；
y是1-6；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N或CH。
本发明的另一个实施方案是(xxx)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被二或三个独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基羰基甲氧基、氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基丙氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基和甲基磺酰基氮杂环丁基乙氧基的基团取代的苯基；或被两个独立地选自氟、氯和甲氧基的基团取代的吡啶基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N或CH。
本发明的另一个实施方案是(xxxi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或二(C1-6烷氧基羰基)亚甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基磺酰基、 -O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；其中
R3是氢、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、二C1-6烷基氨基或吡咯基；
R5是C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-6；
U是CH；
W是CH；
Z是CH；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xxxii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是C1-6烷基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxxiii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxxiv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的苯基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxxv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟和甲氧基的基团取代的苯基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xxxvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基) 亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一至四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基、 -O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、单环杂环烷基、被C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(xxxvii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基) 亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基，所述苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基是未取代的或被一至四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、 C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6；
其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、单环杂环烷基、被C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
本发明的另一个实施方案是(xxxviii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或二(C1-6烷氧基羰基)亚甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、 1,1-二氧代硫杂环戊基、吗啉基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、-C(＝O)R4或-SO2R5；
其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U是CH；
W是CH；
Z是CH或N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xxxix)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基乙基、硝基甲基、乙氧基羰基甲基、羧基甲基或二(甲氧基羰基)亚甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、甲基磺酰基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、甲氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、羟基丁氧基、羟基戊氧基、羟基甲基环丙基甲氧基、甲氧基乙氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、1,1-二氧代硫杂环戊基甲氧基、吗啉基丙氧基、氧代吡咯烷基丙氧基、氧代吗啉基丙氧基、氧代哌嗪基丙氧基、叔丁氧基羰基氧代哌嗪基丙氧基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、羧基丙氧基、羧基丁氧基、羧基己氧基、甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基丁氧基、乙氧基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基丙氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基己氧基、甲基氨基羰基丙氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、四氢呋喃基氨基羰基甲氧基、吡咯基羰基甲氧基、吗啉基羰基甲氧基、甲基磺酰基乙氧基、甲基磺酰基丙氧基、磺丙氧基、氨基磺酰基丙氧基、氨基丙氧基、氨基戊氧基、氨基己氧基、氨基辛氧基、甲基羰基氨基丙氧基、氯丙基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基、叔丁氧基羰基氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基辛氧基、甲基磺酰基氨基丙氧基、环丙基磺酰基氨基丙氧基和甲氧基乙基磺酰基氨基丙氧基；
U是CH；
W是CH；
Z是CH或N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xl)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；
其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xli)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、甲氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、羟基甲基环丙基甲氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、1,1-二氧代硫杂环戊基甲氧基、氧代吡咯烷基丙氧基、氧代吗啉基丙氧基、氧代哌嗪基丙氧基、叔丁氧基羰基氧代哌嗪基丙氧基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、羧基丙氧基、羧基丁氧基、羧基己氧基、甲氧基羰基丁氧基、乙氧基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基丙氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基己氧基、甲基氨基羰基丙氧基、四氢呋喃基氨基羰基甲氧基、吗啉基羰基甲氧基、甲基磺酰基丙氧基、磺丙氧基、氨基磺酰基丙氧基、氨基丙氧基、氨基戊氧基、氨基己氧基、氨基辛氧基、甲基羰基氨基丙氧基、氯丙基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基、叔丁氧基羰基氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基辛氧基、环丙基磺酰基氨基丙氧基和甲氧基乙基磺酰基氨基丙氧基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xlii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基，并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xliii)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；其中R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或四氢呋喃基氨基；R5是C1-6烷基或氨基；R6是氢、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；x是1-6；y是1-8；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xliv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、甲氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、羟基甲基环丙基甲氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、1,1-二氧代硫杂环戊基甲氧基、氧代吡咯烷基丙氧基、氧代吗啉基丙氧基、羧基己基、乙氧基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基丙氧基、氨基羰基丁氧基、甲基氨基羰基丙氧基、四氢呋喃基氨基羰基甲氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基磺酰基丙氧基、氨基戊氧基、氨基己氧基、氨基辛氧基、甲基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基丙氧基、叔丁氧基羰基氨基戊氧基、叔丁氧基羰基氨基己氧基、叔丁氧基羰基氨基辛氧基、环丙基磺酰基氨基丙氧基和甲氧基乙基磺酰基氨基丙氧基；并且所有其余的取代基具有上文给出的含义。
本发明的另一个实施方案是(xlv)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或二(C1-6烷氧基羰基)亚甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基磺酰基、 -O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；其中
R3是氢、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基、-C(＝O)R4或-SO2R5；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、二C1-6烷基氨基或吡咯基；
R5是C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基磺酰基；
x是1-6；
y是1-6；
U是CH；
W是CH；
Z是CH；
X是N；
Y是N。
本发明的另一个实施方案是(xlvi)式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基、乙基、丙基、环丙基、羟基乙基、硝基甲基、乙氧基羰基甲基、羧基甲基或二(甲氧基羰基)亚甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的苯基：氟、硝基、甲基磺酰基、甲氧基、羟基丁氧基、羟基戊氧基、甲氧基乙氧基、吗啉基丙氧基、羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、二甲基氨基羰基甲氧基、吡咯基羰基甲氧基、甲基磺酰基乙氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基丙氧基和甲基磺酰基氨基丙氧基；
U是CH；
W是CH；
Z是CH；
X是N；
Y是N。
具体的本发明的式I化合物如下：
5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
5-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]丙二酸二甲酯；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
5-环丙基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲腈；
5-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]丁-1-醇；
5-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]戊-1-醇；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲基磺酰基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]乙酸甲酯；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]乙酸；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
4-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯氧基]丙基]吗啉；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]丙-1-胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯氧基]丙基]甲磺酰胺；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙醇；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-(硝基甲基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
2,3-二氟-5-[(5R)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯酚；
2,3-二氟-5-[(5S)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯酚；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙酸；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酰胺；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；
N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯；
8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛-1-胺；
N-[5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊-1-胺；
N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯；
6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺；
(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]己-1-胺；
(+)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯氧基]己-1-胺；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸甲酯；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酰胺；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酰胺；
(+)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯氧基]乙酰胺；
(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]乙酰胺；
6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(二氟甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
(+)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
[1-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]甲基]环丙基]甲醇；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酸；
6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]吗啉-3-酮；
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-1-吗啉代-乙酮；
乙基7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯氧基]庚酸酯；
7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸；
7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酰胺；
6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙-1-胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]乙酰胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]环丙烷磺酰胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]-2-甲氧基-乙磺酰胺；
4-氯-N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙基]丁酰胺；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]吡咯烷-2-酮；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮；
3-[[3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]四氢噻吩1,1-二氧化物；
6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸甲酯；
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸；
2-氨基-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丁酸；
6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基亚磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
1-[4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]咪唑烷-2-酮；
6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-3-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
6-[3,4-二氟-5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
6-(3,4-二氟-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,4-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
(-)-6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶； 2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘；
2-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7- 二氮杂萘；
6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酸；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]戊酸；
(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]戊酰胺；
6-[6-氟-4-[(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4- 吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
6-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4- 吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸；
2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4- 吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺；
(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酸；
(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酰胺；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酰胺；
6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酸；
6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酰胺；
6-(6-氟-4-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]乙酰胺；
3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯；
3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸；3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酸；
7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺；
(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]丁酸；
(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]丁酰胺；
2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺；
6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
2-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)吡啶-4-胺；
4-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)吡啶-2-胺；
6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉；
(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]吡啶-4-胺；
(+)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
(-)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
(+)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
6-(6-氟-4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺；
N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺；
(-)-N,N,6-三甲基-2-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]嘧啶-4-胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
6-[6-氟-4-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吗啉；
4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吗啉；
4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2- 吡啶基]哌嗪-2-酮；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
更具体地，本发明涉及如下式I的化合物：
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲腈；
6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]己-1-胺；
(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]乙酰胺；
6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；
6-[3,4-二氟-5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘；
(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮；
2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]吡啶-4-胺；
(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]吡啶-4-胺；
(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2- 吡啶基]哌嗪-2-酮；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
合成
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下流程和实施例中提供。除非另有指明，所有取代基，特别是R1、R2、U、W、X、Y和Z如上所定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域的普通技术人员熟知的含义。
用于化合物Ia的通用合成路线(流程1)
流程1
式Ia的化合物可以按照方案1制备，其中L是Cl、Br、I、-O-甲磺酰基或-O-甲苯磺酰基；M是H、Hg、Zn或Na。
将化合物II与化合物III一起在催化剂例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2、配体例如Ruphos、Sphos或BINAP和碱例如Cs2CO3或t-BuONa的存在下在适宜的溶剂例如1,4-二恶烷或甲苯中加热，得到化合物IV。将化合物IV在酸性条件下脱保护得到化合物V。将化合物V与DMFDMA在不存在或存在适宜的溶剂例如DMF或乙腈的条件下反应生成中间体VI。通过将中间体VI与化合物VII在碱例如K2CO3、NaOMe或Et3N的存在下、在适宜的溶剂例如EtOH或MeOH中环化可以得到化合物Ia-1。将化合物Ia-1氧化生成中间体Ia-2。将化合物Ia-2与亲核试剂R1M在路易斯酸例如BF3·Et2O或Sc(OTf)3的存在下反应生成化合物Ia。
用于化合物Ib的通用合成路线(流程2)
流程2
式Ib的化合物可以按照流程2制备，其中L是Cl、Br、I、-O-甲磺酰基或-O-甲苯磺酰基；M是H、Hg,Zn或Na。
将中间体IX与中间体Ib-1在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或 Pd2(dba)3的存在下、在适宜的溶剂例如1,4-二恶烷、CHCl3或THF中偶联可以生成化合物Ib-2。在酸性条件下除去Boc保护生成化合物Ib-3。通过将化合物Ib-3与化合物II在催化剂例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2和碱例如Cs2CO3或t-BuONa的存在下、在适宜的溶剂例如1,4-二恶烷、DMF 或DMA中偶联可以得到化合物Ib-4。将化合物Ib-4氧化生成中间体Ib-5。将化合物Ib-5与亲核试剂R1M在路易斯酸例如BF3·Et2O或Sc(OTf)3的存在下反应生成化合物Ib。
用于化合物Ic的通用合成路线(流程3)
流程3
式Ic的化合物可以按照流程3制备，其中L是Cl、Br、I、-O-甲磺酰基或-O-甲苯磺酰基；M是H、Hg,Zn或Na。
将化合物Ic-1与化合物II在催化剂例如Pd2(dba)3或Pd(OAc)2和碱例如Cs2CO3或t-BuONa的存在下、在适宜的溶剂例如1,4-二恶烷、DMF 或DMA中偶联生成化合物Ic-2。将化合物Ic-2用HBr在AcOH中脱甲基化可以得到化合物Ic-3。通过与三氟甲磺酸酐在碱例如吡啶的存在下反应可以将化合物Ic-3转化成化合物Ic-4。将化合物Ic-4与化合物XI在催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd2(dba)3的存在下在适宜的溶剂例如1,4-二恶烷、CHCl3或THF中偶联得到化合物Ic-5。将化合物Ic-5氧化生成中间体Ic-6。将化合物Ic-6与亲核试剂R1M在路易斯酸例如 BF3·Et2O或Sc(OTf)3的存在下反应生成化合物Ic。
用于化合物Id的通用合成路线(流程4)
流程4
式Id-A和Id-B的化合物可以按照流程4制备，其中L1是F、Cl或 Br。将V-d用DMFDMA在不存在或存在适宜的溶剂例如DMF和CH3CN 的条件下处理生成中间体VI-d。将VI-d与化合物VII环化生成化合物 Id-1。反应可以在适宜的碱例如NaOMe、NaHCO3或K2CO3的存在下、在适宜的溶剂例如MeOH或EtOH中进行。将Id-1用酸例如HCl或TFA 脱保护生成中间体Id-2。将Id-2与卤代吡啶Id-3在适宜的碱例如DIEA 的存在下、在适宜的溶剂例如DMSO或NMP中偶联生成化合物Id-4。通过将化合物Id-4与胺NHR9R10在适宜的碱例如K2CO3或DIEA的存在下、在适宜的溶剂例如NMP或DMSO中反应可以得到化合物Id-A和 Id-B。
用于化合物Ia的通用合成路线(流程5)
流程5
式Ia的化合物还可以按照流程5制备，其中L2是F、Cl或Br。
将中间体Id-2与中间体Ia-3在不存在或存在适宜的碱例如DIEA或 K2CO3的条件下、在适宜的溶剂例如DMSO或NMP中偶联生成化合物 Ia。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包括如下步骤之一:
(a)将式(A)的化合物
与式(B)的化合物
R1M (B)
在路易斯酸的存在下偶联；
(b)将式(C)的化合物
与式(D)的化合物
NHR9R10 (D)
在碱的存在下偶联；
(c)将式(E)的化合物
与式(F)的化合物偶联
R2-L2(F)；
其中R1、R2、U、W、X、Y和Z如上所定义；M是H、Mg、Zn或Na；
L1是F、Cl或Br；并且L2是F、Cl或Br。
在步骤(a)中，路易斯酸可以是例如BF3·Et2O或Sc(OTf)3；
在步骤(b)中，碱可以是例如K2CO3或DIEA；
在步骤(c)中，反应可以在碱的存在下进行，并且所述的碱可以是例如 K2CO3或DIEA。反应还可以在不存在碱的条件下进行。
按照上述方法制备的式I的化合物也是本发明的目的之一。
本发明的化合物还显示良好的安全性和PK特性。
药物组合物和给药
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
另一个实施方案提供含有本发明的化合物和治疗上惰性的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物来制备这些组合物和药物的方法。在一个实施例中，式(I)的化合物可以通过在环境温度下、在适当pH下并以所需的纯度与生理学可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对接受者是无毒的载体)混合而配制成盖仑制剂给药形式。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度，但通常优选约3至约8的范围。在一个实施例中，式(I)的化合物在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是无菌的。化合物可以例如作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液储存。
组合物以符合良好医学实践的方式进行配制、定剂量和给药。在此上下文中考虑的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病症的病因、药剂的递送部位、给药方法、给药时间安排和执业医师已知的其他因素。要给药的化合物的“有效量”将受这些考虑控制，并且是抑制HBsAg所需的最低量。例如，这样的量可以低于对正常细胞或作为整体的哺乳动物而言是有毒的量。
在一个实施例中，每个剂量胃肠外给药的本发明化合物的药物有效量将在约0.01至100mg/kg，或者约0.01至100mg/kg患者体重/天的范围内，其中所使用的化合物的典型初始范围为0.3至15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约0.1至约1000mg的本发明化合物。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括经口、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外及鼻内给药，以及在期望用于局部治疗时，病变内给药。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴剂等。这些组合物可以含有药物制剂中常见的组分，例如稀释剂、载体、 pH调节剂、甜味剂、填充剂和其他活性物质。
典型制剂通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂进行制备。合适的载体和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它公知的添加剂，以便使药物(即本发明的化合物或其药物组合物)具有优美的外观或有助于药物产品(即药物)的生产。
适合的口服剂型的实例是包含约0.1至1000mg的本发明的化合物、约0至2000mg无水乳糖、约0至2000mg交联羧甲基纤维素钠、约0至 2000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约0至2000mg硬脂酸镁的片剂。首先将粉状成分混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制成片剂。气雾剂制剂的一个实例可以通过将例如0.1至1000mg的本发明化合物溶解在合适缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，在需要时添加张力剂例如盐如氯化钠而制备。所述溶液可以过滤，例如使用0.2微米滤器过滤，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体或可药用盐。在另一个实施方案中，包括药物组合物，其包含式I 的化合物或其立体异构体或可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
以下实施例A和B示例本发明的典型组合物，但是其仅仅是作为本发明的代表。
实施例A
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的片剂：
实施例B
式I的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于生产具有以下组成的胶囊：
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBsAg生成或分泌并且抑制HBV基因表达。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV DNA生成的用途。
本发明涉及式I的化合物用于抑制HBV基因表达的用途。
本发明涉及式I的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
式I化合物用于制备可用于治疗或预防与HBV感染相关的疾病的药物的用途是本发明的一个目的。
本发明特别涉及式I化合物用于制备用于治疗或预防HBV感染的药物的用途。
另一个实施方案包括一种用于治疗或预防HBV感染的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物、其立体异构体、互变异构体、前药、缀合物或可药用盐。
实施例
通过参照以下实施例可以更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
本文中使用的缩写如下：
μL： 微升
μm： 微米
μM： 微摩尔/升
(Boc)2O: 二碳酸二叔丁酯
BSA: 牛血清白蛋白
IC50: 半数最大抑制浓度
LC/MS: 液相色谱/质谱
M: 摩尔浓度
MHz: 兆赫
min: 分钟
hr(s): 小时
mM: 毫摩尔/升
Me3SiCl: 三甲基氯硅烷
MS(ESI): 质谱(电子喷雾电离)
nM: 纳摩尔/升
NMR: 核磁共振
obsd. 实测值
rt: 室温
Pd/C: 钯/活性碳
Pd(PPh3)4: 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3: 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
TFA: 三氟乙酸
δ: 化学位移
RuPhos: 2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯
BINAP: (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
Sphos: 2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯
Xphos 2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
DMFDMA: N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
t-BuONa: 叔丁醇钠
DIEA: N,N-二异丙基乙基胺
CDI: 1,1'-羰基二咪唑
DL-高丝氨酸: DL-2-氨基-4-羟基丁酸
NMP: N-甲基-2-吡咯烷酮
甲苯磺酰基-Cl: 4-甲苯磺酰氯
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
通用实验条件
中间体和最终化合物通过快速色谱使用以下仪器之一进行纯化：i) Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge组件；ii)ISCO组合快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μm；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自青岛海洋化工股份有限公司(Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd)的ZCX，孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱制备型HPLC纯化。
手性分离在Thar 350制备型SFC上用ChiralPak AD-10u(200x50 mm I.D.)进行，流动相A为CO2，B为乙醇。
LC/MS光谱使用Acquity Ultra Performance LC-3100质量检测器或 AcquityUltra Performance LC-SQ检测器获得。标准LC/MS条件如下(运行时间3分钟)：
酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.05％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常仅报告指示母核质量的离子，并且除非另有说明，引述的质量离子是正质量离子(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty或CEM Discover中进行。
NMR谱图使用Bruker Avance 400MHz获得。
旋光度在V自动旋光仪上测定。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气氛下进行。除非另有说明，试剂在从商业供应商处获得后不经进一步纯化直接使用。
制备实施例
实施例1:5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的制备
向2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g,14.1mmol)的DMF(20 mL)溶液中加入DMFDMA(1.84g,15.47mmol)。将形成的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。冷却至室温后，将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(50mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(2.2g,14.1 mmol)和甲醇钠(1.05g,19.4mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将形成的混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物用水(15mL)稀释然后用EA (30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到5- 甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯粗品(2.5 g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯和2,2,2-三氟乙酸(15mL)在DCM(30mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。将形成的混合物真空浓缩得到5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3d]嘧啶三氟乙酸盐粗品(2.6g)。
步骤3:5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,2.9mmol, 三氟乙酸盐)、1-氟-4-硝基-苯(1.24g,8.8mmol)和碳酸钾(2.43g,17.6mmol) 在DMSO(20mL)中的混合物在搅拌下于115℃加热过夜。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状5- 甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.96-9.08(m,1H),8.75-8.83(m,1H), 8.63-8.74(m,1H),8.22(d,3H),7.63-7.77(m,1H),6.94(d,2H),5.25(d, 1H),4.07-4.20(m,1H),3.68(m,1H),3.22-3.35(m,2H),1.67(d,3H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:348。
实施例2和3:(+)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(32mg,实施例1)通过手性HPLC分离得到(+)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5mg)和(-)-5-甲基-6-(4- 硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.5mg)，均为白色固体。
实施例2:(+)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(d,1H),8.75(s,1H),8.55 (d,1H),8.16-8.25(m,2H),7.93(m,1H),7.47(m,1H),6.86-6.97(m,2H), 5.17-5.27(m,1H),4.12(m,1H),3.69(m,1H),3.23-3.35(m,2H),1.66(d, 3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:348。
实施例3:(-)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(br.s,1H),8.75(br.s,1H), 8.54(d,1H),8.22(d,2H),7.90(m,1H),7.41-7.51(m,1H),6.93(d,2H), 5.24(m,1H),4.13(m,1H),3.69(m,1H),3.26-3.40(m,2H),1.66(d,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:348；[a]D 20＝-124.00°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例4:5-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向1-溴-4-甲基磺酰基-苯(1.9g,8.12mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷(1.39g,9.74mmol)和t-BuONa(1.56g,16.24mmol)在二恶烷(40mL) 中的混合物中在氮气氛下依次加入Pd2(dba)3(147mg,0.16mmol)和Sphos (131mg,0.32mmol)。将形成的混合物在搅拌下于100℃加热过夜，然后冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(2.2g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(4-甲基磺酰基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(2.2g,7.48mmol)用44％甲酸(20mL)在90℃处理8小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色固体状1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮(1.64g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-甲基磺酰基苯基)哌啶-4-酮粗品(1.64g,6.75mmol)与 DMFDMA(10mL)一起在90℃下搅拌3小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)。向溶液中依次加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(1.06g, 6.75mmol)和K2CO3(1.86g,13.5mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将形成的混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状 6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0 g)。
步骤4:5-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下冷却的6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg,0.44mmol)在DCM(10mL)和MeOH(2 mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.13mmol)和NaIO4 (282mg的3mL H2O水溶液,1.32mmol)。移走冷却浴并使反应混合物自然升温至室温。反应完全后，将形成的混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20 mL)终止反应并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状5-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:5-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下冷却的5-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.25mmol)的THF(10mL)溶液中加入BF3·Et2O(70mg,0.5mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后向反应混合物中加入EtMgBr(0.75mL的THF溶液,1.0M，得自Aldrich)。升温至室温并在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状5-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3:)δ:8.81-8.89(m,1H),8.68(s,1H),8.50(d,1H), 7.88(t,1H),7.80(d,2H),7.37-7.47(m,1H),6.99(d,2H),4.83-4.95(m, 1H),3.92-4.05(m,1H),3.68-3.81(m,1H),3.16-3.39(m,2H),3.02(s, 3H),1.83-2.16(m,2H),1.10(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:395。
实施例5:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基-苯(1.1g,4.93mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺 [4.5]癸烷(0.85g,5.92mmol)和t-BuONa(0.95g,9.86mmol)在1,4-二恶烷 (10mL)中的混合物中在氮气氛下依次加入Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol) 和Ru-Phos(92mg,0.20mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.57g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.57g,5.51mmol)、H2O(5mL)和甲酸(5mL)的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释然后用EA(30mL) 萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(1.06g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3,4-二氟-5-羟基-苯基)哌啶-4-酮粗品(8.1g,33.75mmol)于90℃下在DMFDMA(30mL)中搅拌3小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(50mL)。向溶液中依次加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(5.3g,33.75 mmol)和K2CO3(9.3g,67.5mmol)。将形成的混合物在搅拌下于80℃加热过夜，然后冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到6-(3,4-二氟-5-甲氧基 -苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.0g)。
步骤4:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下搅拌着的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.13mmol)在DCM(20mL)和MeOH (4mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.23mmol)和NaIO4 (725mg的10mL H2O溶液,3.39mmol)。移走冷却浴。将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完成后，将形成的混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(430mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向-70℃的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(430mg,1.13mmol)的THF(20mL)溶液中加入 BF3·Et2O(320mg,2.26mmol)。将混合物于该温度下搅拌15分钟并向反应混合物中加入MeMgBr(1.13mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。升温至室温并在室温下搅拌1小时后，将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释然后用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79-8.87(m,1H),8.66(s,1H),8.43- 8.53(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.34-7.42(m,1H),6.30-6.38(m,2H), 4.84-4.99(m,1H),3.89(s,3H),3.63-3.75(m,1H),3.41-3.55(m,1H),3.09-3.30(m,2H),1.41(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:369。
实施例6和7:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,实施例5)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3,4-二氟-5- 甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg) 和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(16mg)，均为黄色固体。
实施例6:(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78-8.92(m,1H), 8.69(s,1H),8.45-8.57(m,1H),7.83-7.91(m,1H),7.36-7.48(m,1H), 6.32-6.41(m,2H),4.87-5.01(m,1H),3.92(s,3H),3.66-3.78(m,1H), 3.44-3.56(m,1H),3.09-3.35(m,2H),1.44(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:369。
实施例7:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84-8.94(m,1H), 8.64-8.76(m,1H),8.48-8.59(m,1H),7.84-7.96(m,1H),7.40-7.49(m, 1H),6.32-6.43(m,2H),4.90-5.02(m,1H),3.93(s,3H),3.65-3.79(m, 1H),3.43-3.59(m,1H),3.13-3.36(m,2H),1.45(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:369,[a]D 25＝-53.333°(0.06g/100mL,MeOH)。
实施例8:2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]丙二酸二甲酯
向在-70℃下冷却的5-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.5mmol)的THF(20mL)溶液中加入BF3·Et2O(142mg,1.0mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟。然后向混合物中加入预先形成的丙二酸二甲酯钠(将100mg丙二酸二甲酯用30mg 60％NaH处理)的THF(2mL)溶液。升温至室温并在室温下搅拌1 小时后，将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释然后用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]丙二酸二甲酯(40mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:8.86-8.93(m,1H),8.83(s,1H),8.47-8.57(m,1H), 7.88-7.97(m,1H),7.83(d,2H),7.43-7.51(m,1H),7.15(d,2H),5.87- 6.00(m,1H),4.02-4.12(m,2H),3.82-3.92(m,1H),3.77(s,3H),3.66(s, 3H),3.32-3.43(m,1H),3.21-3.31(m,1H),3.02(s,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:497。
实施例9:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向-78℃的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(350mg,0.91mmol)的THF(10mL)溶液中加入 BF3·Et2O(209mg,1.82mmol)。将混合物在该温度下搅拌10分钟并向混合物中加入EtMgBr(2.8mL,1.0M的THF溶液)。缓慢升温至15℃并在该温度下搅拌1小时后，将反应混合物用H2O稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.04(t,3H),1.76-1.85(m,1H),1.95(dt,1H),3.05-3.29(m,2 H),3.57-3.79(m,2H),3.88(s,3H),4.56(t,1H),6.24-6.34(m,2H), 7.35-7.43(m,1H),7.84(t,1H),8.48(d,1H),8.65(s,1H),8.82(d,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:383。
实施例10和11:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg实施例9)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3,4-二氟-5- 甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg) 和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(11mg)，均为黄色固体。
实施例10:(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.00-1.13(m,3H), 1.83(dd,1H),1.96(dt,1H),3.05-3.32(m,2H),3.58-3.79(m,2H), 3.90(s,3H),4.58(d,1H),6.30(d,2H),7.40(brs,1H),7.86(t,1H),8.49 (d,1H),8.66(s,1H),8.83(brs,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:383。实施例11:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.00-1.13(m,3H), 1.83(dd,1H),1.96(dt,1H),3.05-3.32(m,2H),3.58-3.79(m,2H), 3.90(s,3H),4.58(d,1H),6.30(d,2H),7.40(brs,1H),7.86(t,1H), 8.49(d,1H),8.66(s,1H),8.83(brs,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 383。[a]D 25＝-54.769°(0.065g/100mL,MeOH)。
实施例12:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向-78℃的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg,0.42mmol)的THF(5mL)溶液中加入 BF3·Et2O(70mg,1.82mmol)。将混合物于-78℃搅拌10分钟，然后向形成的混合物中加入n-PrMgBr(1.5mmol,2.0M的乙醚溶液)。缓慢升温至15 ℃并于15℃搅拌1小时后，将形成的混合物用水稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(9mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:0.98(t,3H)1.40-1.56(m,2H)1.74(dd,1H),1.85 -1.99(m,1H),3.04-3.31(m,2H),3.58-3.80(m,2H),3.89(s,3H),4.66 (t,1H),6.23-6.36(m,2H),7.40(dd,1H),7.86(td,1H),8.48(d,1 H),8.65(s,1H),8.84(d,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:397。
实施例13和14:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,实施例12)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3,4-二氟 -5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(12 mg)和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(11mg)，均为黄色固体。
实施例13:(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(t,3H)1.40- 1.56(m,2H)1.74(m,1H)1.85-1.99(m,1H)3.04-3.14(m,1H),3.16- 3.31(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.89(s,3H),4.66(t, 1H),6.23-6.36(m,2H),7.40(dd,1H)7.86(td,1H)8.48(d,1H),8.65(s, 1H),8.84(d,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:397。
实施例14:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:0.98(t,3H)1.40 -1.56(m,2H)1.74(m,1H)1.85-1.99(m,1H)3.04-3.14(m,1H),3.16- 3.31(m,1H),3.58-3.68(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.89(s,3H),4.66(t, 1H),6.23-6.36(m,2H),7.40(dd,1H)7.86(td,1H)8.48(d,1H),8.65(s, 1H),8.84(d,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:397。 [a]D 25＝-56.800°(0.05g/100mL,MeOH)。
实施例15:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备
将1-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(0.39g,1.64mmol)和 DMFDMA(1mL)的乙腈(9mL)溶液于90℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(10mL)。向溶液中依次加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(260mg,1.64mmol)和碳酸钾(453mg,3.28mmol)。在搅拌下于90℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(10mg)。
步骤2:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下搅拌着的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.7g,4.79mmol)在DCM(40mL)和MeOH(8 mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(1.44mmol)和NaIO4 (3.1g，溶于30mL H2O中,14.37mmol)。移走冷却浴。将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完全后，将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1800mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向-70℃的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.8mg,4.79mmol)的THF(40mL)溶液中加入 BF3·Et2O(1360mg,9.58mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟。向形成的混合物中加入MeMgBr(4.8mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。升温至室温并在室温下搅拌1小时后，将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.83-8.92(m,1H),7.62-7.71(m,1H), 6.48-6.63(m,2H),5.17-5.30(m,1H),3.80-3.98(m,4H),3.50-3.62(m, 1H),3.10-3.28(m,2H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:370。实施例16和17:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,实施例15)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40 mg)和(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。
实施例16:(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92-9.05(m,2H), 8.67-8.79(m,1H),7.35-7.45(m,1H),6.24-6.39(m,2H),4.88-5.01(m, 1H),3.86(d,3H),3.60-3.75(m,1H),3.39-3.53(m,3H),3.14-3.34(m, 3H),1.40(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:370。
实施例17:(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92-9.05(m,2H), 8.67-8.79(m,1H),7.35-7.45(m,1H),6.24-6.39(m,2H),4.88-5.01(m, 1H),3.86(d,3H),3.60-3.75(m,1H),3.39-3.53(m,3H),3.14-3.34(m, 3H),1.40(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:370。 [a]D 20＝-74.679°(0.086g/100mL,MeOH)。
实施例18:5-环丙基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向在-70℃搅拌着的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.78mmol)的THF(20mL)溶液中加入BF3·Et2O(180mg,1.56mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入环丙基溴化镁(3.9mmol,0.5M)的THF溶液。升温至室温并搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状5-环丙基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:0.21-0.43(m,2H)0.49-0.69(m,2H)1.20-1.31(m,1 H)3.12-3.32(m,2H)3.68-3.87(m,2H)3.90(s,3H)4.25(d,1H)6.33- 6.42(m,2H)7.41(dd,1H)7.87(t,1H)8.50(d,1H)8.72(s,1H)8.85(d, 1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:395。
实施例19:6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:5-溴-1,2-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯的制备
向5-溴-2,3-二氟-苯酚(25.0g,0.12mol)的MeCN(200mL)溶液中加入 1-溴-2-甲氧基-乙烷(18.3g,0.132mol)和Cs2CO3(60.0g,0.18mol)。在搅拌下于70℃加热12小时后，将形成的混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状5-溴-1,2-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(30.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:8-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气氛下，将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10.0g,69.89mmol)、 5-溴-1,2-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(24.25g,90.85mmol)、t-BuONa(10.1 g,105mmol)、Ruphos(1.3g)和Pd2(dba)3(1.28g)在二恶烷(100mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热16小时。将形成的混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩，用DCM稀释，用水、盐水稀释，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黄色固体状5-溴-1,2-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(12.0g)。
步骤3:1-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将5-溴-1,2-二氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯(11.0g,33.4mmol)、甲酸(50 mL)和H2O(55mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释。将形成的混合物用EA (100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黑色固体状1-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(4.82g)。
步骤4:6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]哌啶-4-酮(4.82g,16.9mmol) 和DMFDMF(50mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4小时。将混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(50mL)。向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(2.35g,15mmol)和K2CO3(4.75g,33mmol)。在搅拌下于60℃加热 16小时后，将形成的混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到浅黄色固体状6-[3,4-二氟 -5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (2.3g)。
步骤5:6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃冷却的6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.2g,5.53mmol)在二氯甲烷(180 mL)和甲醇(40mL)中的溶液中加入RuCl3水合物(1.66mmol)，然后缓慢加入NaIO4(3.55g,16.58mmol)的水(80mL)溶液。移走冷却浴并将混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释并用EA (50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.3g)粗品。
步骤6:6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃冷却的6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲氧基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.3g,5.4mmol)的THF(30 mL)溶液中在搅拌下加入BF3·Et2O。将混合物搅拌10分钟，然后加入 CH3MgCl(3.0M的THF溶液,2.01g,27mmol)。将形成的混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完全后，将反应混合物用水稀释并用EA(50 mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.05g)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.82-8.90(m,1H),8.67(s,1H),8.51(d,1H),7.87(m,1H), 7.41(m,1H),6.33-6.47(m,2H),4.92(m,1H),4.17-4.28(m,2H),3.75-3.83 (m,2H),3.70(m,1H),3.42-3.52(m,4H),3.11-3.33(m,2H),1.43(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例20和21:(+)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基) 苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1g,实施例19)通过手性HPLC分离得到(+)-6-[3,4- 二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(278mg)和(-)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(275mg)，均为黄色固体。
实施例20:(+)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d, 1H),8.69(s,1H),8.53(d,1H),7.91(m,1H),7.44(m,1H),6.33-6.48(m, 2H),4.93(m,1H),4.19-4.28(m,2H),3.79(m,2H),3.71(m,1H),3.43-3.54 (m,4H),3.12-3.34(m,2H),1.39-1.49(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 413。
实施例21:(-)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(d, 1H),8.69(s,1H),8.53(d,1H),7.91(m,1H),7.44(m,1H),6.33-6.48(m, 2H),4.93(m,1H),4.19-4.28(m,2H),3.79(m,2H),3.71(m,1H),3.43-3.54 (m,4H),3.12-3.34(m,2H),1.39-1.49(m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 413。[a]D 25＝-64.00°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例22:2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯甲腈
步骤1:4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈的制备
向4-溴-2,6-二氟-苯甲腈(3.0g,13.8mmol)的THF(40mL)溶液中在室温下加入NaOMe(1.1g,20.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜然后通过柱子纯化得到4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈(700mg)。
步骤2:4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈的制备
向4-溴-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈(700mg,1.75mmol)和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(276mg,1.93mmol)在二恶烷(15mL)中的混合物中加入 Cs2CO3(1700mg,5.25mmol)。将混合物脱气并用氮气填充。向混合物中依次加入Pd2(dba)3(83mg,0.09mmol)和Ruphos(84mg,0.18mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释(30mL) 并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状的4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8- 基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈(510mg)粗品，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲腈的制备
向含有4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲腈粗品(510mg,1.75mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)并将混合物在搅拌下于90℃加热8小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲腈(430mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲腈的制备
将2-氟-6-甲氧基-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲腈粗品(430mg,1.75mmol) 和DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(20mL)。向溶液中依次加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(277mg,1.75mmol)和K2CO3(480mg,3.5mmol)并将反应混合物在搅拌下于80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC 纯化得到黄色固体状2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(50mg)。
步骤5:2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈的制备
向在-70℃下搅拌着的2-氟-6-甲氧基-4-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(400mg,1.1mmol)在DCM(40mL)和MeOH (8mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.33mmol)和NaIO4 (706mg在5mL H2O中的溶液,3.3mmol)。移走冷却浴，将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完全后，将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲氧基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(430mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈的制备
向在-70℃下冷却的2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(430mg,1.1mmol)的THF(20mL)溶液中加入BF3·Et2O(310mg,2.2mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入MeMgBr(1.1mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用 EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈(15mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.0-9.12(m,2H),8.77-8.92(m,1H),7.48(t,1H),6.26-6.37 (m,1H),6.17(s,1H),5.06-5.24(m,1H),3.97(s,4H),3.59-3.73(m,1 H),3.30-3.41(m,2H),1.65(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:377。
实施例23:5-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向在-70℃下冷却的5-甲氧基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg,0.4mmol)的THF(10mL)溶液中加入 BF3·Et2O(114mg,0.8mmol)。将混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入MeMgBr(0.4mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。升温至室温并搅拌 1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到5-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86-8.92(m,1 H),8.74(s,1H),8.55(d,1H),7.89-7.97(m,1H),7.84(d,2H),7.42-7.52 (m,1H),7.02(d,2H),5.13-5.26(m,1H),4.00-4.15(m,1H),3.57-3.71 (m,1H),3.19-3.39(m,2H),3.04(s,3H),1.62(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:381。
实施例24:4-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丁-1-醇
步骤1:1-苄氧基-5-溴-2,3-二氟-苯的制备
向5-溴-2,3-二氟苯酚(600.0g,2885.5mmol)和Cs2CO3(1410.0g, 4327.5mmol)在MeCN(6000mL)中的混合物中加入BnBr(519.0g,3034.5 mmol)。将混合物在搅拌下于50℃加热16小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用EA(3000mL)稀释，用盐水(800mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色固体状1-苄氧基-5-溴-2,3-二氟-苯 (820.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:8-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(495.0g,2254.5mmol)、1-苄氧基-5-溴-2,3-二氟-苯(741.9g,2480.1mmol)、t-BuONa(541.5g,5636.4 mmol)、Ruphos(31.5g,67.65mmol)和Pd2(dba)3(41.4g,45.09mmol)在二恶烷(4050mL)中的混合物脱气并在搅拌下在氮气氛下于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用DCM (3000mL)稀释，然后用水(800mL)和盐水(600mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到深绿色固体状8-(3-苄氧基 -4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(495.0g)。
步骤3:1-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(495.0g,1369.8mmol)、甲酸(2400mL)和H2O(2400mL)的混合物在搅拌下于90℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用DCM(3000mL)稀释。将有机层用水(800mL)、饱和碳酸钠水溶液(500mL)和盐水(800mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到浅黄色固体状1-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(366.0g)。
步骤4:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(25.0g,78.8mmol)在 DMFDMA(250mL)中的混合物在搅拌下于120℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于MeOH(300mL)并向溶液中加入吡啶-2-甲脒盐酸盐(12.4g,78.8mmol)和K2CO3(27.2g,197mmol)。将形成的混合物于70℃加热12小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化得到黄色固体状6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15g)。
步骤5:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下冷却的6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.0g,23mmol)在MeOH(150mL)和DCM (850mL)中的溶液中加入RuCl3水合物(7.7mmol)，然后缓慢加入NaIO4 (14.9g,70mmol)的H2O(400mL)溶液。将混合物升温至20℃并在20℃下搅拌2小时。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释并用EA(200mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-78℃下冷却并搅拌着的6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10.6g,23mmol)的THF(1.0 L)溶液中加入BF3·Et2O(10.6g,46mmol)。将混合物在-70℃下搅拌10分钟然后加入MeMgBr(30mL,115mmol,3.0M)的THF溶液。将混合物缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应液用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(300 mL)萃取三次。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化得到黄色固体状6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.5g)。
步骤7:2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯酚的制备
向6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.5g,7.9mmol)和TFA(35mL)的混合物中在室温下加入茴香硫醚(18mL)。在室温下搅拌12小时后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱纯化得到黄色固体状2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(2.4g)。
步骤8:4-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]丁-1-醇的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg,0.282mmol)、4-溴丁-1-醇(216mg,1.412mmol)和K2CO3 (194mg,1.412mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(10mL)并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到 4-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丁-1-醇(3mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84-8.90(m,1H), 8.70(s,1H),8.53(d,1H),7.91(m,1H),7.45(m,1H),6.34-6.46(m,2H), 4.94(d,1H),4.12(m,2H),3.77(m,3H),3.42-3.56(m,1H),3.21(d,2H), 1.90-2.01(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.45(d,3H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:426。
实施例25:5-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]戊-1-醇
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(50mg,0.141mmol)、5-溴戊-1-醇(118mg,0.706mmol)和Cs2CO3 (138mg,0.424mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状5-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]苯氧基]戊-1-醇(17mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(d, 1H),8.69(s,1H),8.51(d,1H),7.89(d,1H),7.39-7.47(m,1H),6.36(d,2H), 4.93(d,1H),4.07(m,2H),3.71(m,3H),3.44-3.55(m,1H),3.12-3.33(m, 2H),1.86-1.94(m,2H),1.54-1.72(m,4H),1.44(d,3H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:441。
实施例26:6-[3,4-二氟-5-(2-甲基磺酰基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-[3,4-二氟-5-(2-甲硫基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(50mg,0.141mmol)、1-氯-2-甲硫基-乙烷(46.61mg,0.424mmol) 和K2CO3(58mg,0.424mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于110 ℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30 mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(2-甲基磺酰基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-[3,4-二氟-5-(2-甲硫基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(60mg,0.14mmol)和过硫酸氢钾复合物(oxone) (173mg,0.28mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-[3,4-二氟-5-(2-甲基磺酰基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(br.s.,1H),8.73(s,1H),8.58(d, 1H),7.99(m,1H),7.46-7.57(m,1H),6.35-6.51(m,2H),4.96(m,1H), 4.49-4.59(m,2H),3.70-3.77(m,1H),3.46-3.58(m,3H),3.22-3.29(m,2H), 3.13-3.18(m,3H),1.47(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:461。
实施例27:2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸甲酯
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(500mg,1.412mmol)、2-溴乙酸甲酯(324mg,2.119mmol)和 Cs2CO3(1.38g,4.237mmol)在DMF(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物(400mg)。将50mg粗产物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸甲酯(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85-8.94(m,1H),8.66-8.73(m,1H),8.49-8.59 (m,1H),7.92(d,1H),7.43-7.51(m,1H),6.41-6.51(m,1H),6.38(m,1H), 4.87-4.97(m,1H),4.75(s,2H),3.83(s,3H),3.66-3.76(m,1H),3.50(d,1H), 3.18-3.32(m,2H),1.45(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:427。
实施例28:2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸
将2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]乙酸甲酯(50mg,0.117mmol)和NaOH(14mg,0.352mg)在 THF(1mL)、甲醇(3mL)和H2O(0.5mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。然后将混合物用2N盐酸酸化并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸(4.5mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.90(d,1H),8.66(s,1H),8.50(d,1H),7.97(m,1H), 7.44-7.56(m,1H),6.29-6.49(m,2H),4.83-4.95(m,1H),4.77(s,2H), 3.60-3.72(m,1H),3.45(m,1H),2.97-3.19(m,2H),1.31-1.47(m,3H)；MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例29:2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺
将2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]乙酸(100mg,0.243mmol)和CDI(47mg,0.291mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入 NH3(7mL,14mmol,2.0mol/L的异丙醇溶液)。搅拌过夜后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3- 二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基] 乙酰胺(11mg)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.78(s,1H),8.72-8.76(m, 1H),8.52(d,1H),7.96-8.05(m,1H),7.50-7.58(m,1H),6.55-6.68(m,2H), 5.11-5.21(m,1H),4.64(s,2H),3.80-3.90(m,1H),3.47-3.61(m,1H),3.12 (d,2H),1.47(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:412。
实施例30:2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺
将2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]乙酸(100mg,0.243mmol)和CDI(47mg,0.291mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入N- 甲基甲胺(7mL,14mmol,2.0M的甲醇溶液)。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟-5-[5- 甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.79(s,1H),8.72-8.77 (m,1H),8.49-8.54(m,1H),8.00(d,1H),7.50-7.58(m,1H),6.51-6.66(m, 2H),5.07-5.19(m,1H),4.94(s,2H),3.76-3.90(m,1H),3.46-3.60(m,1H), 3.13(s,5H),2.98(s,3H),1.46(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例31:2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮
将2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]乙酸(100mg,0.243mmol)和CDI(47mg,0.291mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟-5-[5- 甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-1-吡咯烷 -1-基-乙酮(12mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.78(s,1H),8.71-8.76 (m,1H),8.49-8.55(m,1H),7.96-8.04(m,1H),7.50-7.59(m,1H),6.52-6.64 (m,2H),5.08-5.18(m,1H),4.86(s,2H),3.77-3.87(m,1H),3.43-3.62(m, 5H),3.03-3.23(m,2H),2.02(m,2H),1.85-1.95(m,2H),1.46(d,3H)；MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:466。
实施例32:4-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]吗啉
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(50mg,0.141mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉(69mg,0.424mmol)和 K2CO3(58mg,0.424mmol)在DMF(5mL)中的混合物在搅拌下于110℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL) 萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到4-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]丙基]吗啉(11mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81-8.89 (m,1H),8.69(s,1H),8.49-8.55(m,1H),7.83-7.94(m,1H),7.38-7.46(m, 1H),6.33-6.45(m,2H),4.89-5.00(m,1H),4.14(m,2H),3.65-3.83(m,5H), 3.44-3.56(m,1H),3.20(d,2H),2.51-2.72(m,6H),2.00-2.12(m,2H),1.44 (d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:482。
实施例33:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯的制备
将3-甲硫基丙-1-醇(2g,18.8mmol)、DMAP(0.46g,3.77mmol)和 Et3N(3.812g,37.7mmol)在DCM(30mL)中的混合物于0℃搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入4-甲苯磺酰氯(4.31g,22.6mmol)。在室温下搅拌过夜后，将形成的混合物依次用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色油状3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯(4.5g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg,0.282mmol)、3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯(147mg, 0.565mmol)和Cs2CO3(275mg,0.847mmol)在DMF(5mL)中的混合物在搅拌下于120℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg)。
步骤3:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.113mmol)和过硫酸氢钾复合物(oxone) (139mg,0.226mmol)在DMF(5mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用水稀释(5mL)并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[3,4-二氟 -5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(1.4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.91-9.02(m,1H),8.73 (s,1H),8.54-8.63(m,1H),7.96-8.08(m,1H),7.54(br.s.,1H),6.33-6.46(m, 2H),4.88-5.02(m,1H),4.25(s,2H),3.67-3.78(m,1H),3.47-3.57(m,1H), 3.21-3.36(m,4H),3.01(s,3H),2.41(m,2H),1.46(d,3H)；MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:475。
实施例34:3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-胺
步骤1:N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg,0.282mmol)、N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(135mg, 0.565mmol)和K2CO3(117mg,0.847mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]丙-1-胺的制备
将N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯和CF3COOH(10mL)在DCM(10 mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]丙-1-胺(4.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(d,1H), 8.70(s,1H),8.52(d,1H),7.88(m,1H),7.37-7.47(m,1H),6.20-6.46(m, 2H),4.89-4.99(m,1H),4.11-4.25(m,2H),3.65-3.79(m,1H),3.45(s,2H), 3.05-3.32(m,3H),2.01-2.11(m,2H),1.47(br.s.,3H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:412。
实施例35:N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]甲磺酰胺
将3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]苯氧基]丙-1-胺(60mg,0.15mmol)、甲基磺酰基甲磺酸酯(60mg, 0.53mmol)和吡啶(104mg,1.31mmol)在DCM(10mL)中的混合物于0℃下搅拌2小时然后在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]甲磺酰胺(2mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.80(s,1H),8.71-8.77(m,1H),8.49-8.56(m, 1H),7.97-8.05(m,1H),7.51-7.59(m,1H),6.49-6.65(m,2H),5.12-5.23(m, 1H),4.15-4.27(m,2H),3.79-3.93(m,1H),3.45-3.60(m,1H),3.31(m,2H), 3.18(m,1H),3.06-3.15(m,1H),2.95-2.99(m,3H),1.90-2.15(m,2H),1.46 (d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:490。
实施例36:2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯
步骤1:1-乙氧基乙烯基氧基(三甲基)硅烷的制备
在0℃下，向搅拌着的二异丙基胺(41.3g,409mmol)的THF(300mL) 溶液中加入n-BuLi(150mL,375mmol)。于0℃搅拌20分钟后，将反应混合物冷却至-70℃并向冷却的混合物中加入EA(30g,341mmol)和三甲基氯硅烷(44.1g,409mmol)的THF(200mL)溶液。将形成的混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物溶于己烷(200mL)并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过蒸馏进行纯化得到无色油状1-乙氧基乙烯基氧基(三甲基)硅烷(16.0g)。
步骤2:2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯的制备
向在0℃下冷却的6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.78mmol)的MeCN(3mL) 溶液中加入Sc(OTf)3(384mg,0.13mmol)的MeCN(3mL)溶液。将混合物于0℃搅拌20分钟。然后向形成的混合物中在0℃下加入1-乙氧基乙烯基氧基(三甲基)硅烷(1.25g,7.8mmol)。升温至室温并在室温下搅拌2小时后，将形成的混合物用水(10mL)稀释并用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤(30mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(100mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),8.83-8.94(m,2H),8.54(s,1 H),8.04(s,1H),6.38-6.53(m,2H),5.41(t,1H),4.18(q,2H),3.94(s,3H),3.75-3.83(m,1H),3.55-3.68(m,1H),3.25-3.52(m,2H),2.90-3.01(m,1 H),2.38-2.62(m,1H),1.26(t,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:441。
实施例37:2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸
向2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(50mg,0.11mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入2N NaOH(0.2mL,0.4mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用1N HCl酸化并通过制备型HPLC纯化得到红色固体状2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸(37.8mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 9.02-9.12(m,1H),8.94(s,1H),8.80-8.84(m,1H),8.78-8.88(m,1H), 8.11-8.28(m,1H),6.70(d,1H),6.53-6.62(m,1H),5.54(t,1H),3.90-3.99 (m,1H),3.89(s,3H),3.68-3.73(m,1H),3.24-3.38(m,1H),3.12-3.22(m, 1H),2.88-3.06(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例38:2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙醇
在-70℃下，向2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯(450mg,1.05mmol)在THF(5mL) 中的混合物中加入LiAlH4(78mg,2.02mmol)。将混合物于0℃搅拌1 小时。通过在0℃下加入水(0.1mL)和15％NaOH(0.1mL)终止反应。将形成的混合物用THF(10mL)稀释并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙醇(70mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.02-9.12(m,1H),8.93(s,1H),8.80-8.84 (m,1H),8.78-8.88(m,1H),8.21-8.28(m,1H),6.68-6.74(m,1H), 6.53-6.62(m,1H),5.21-5.29(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.63-3.75(m,3H),3.32-3.35(m,1H),3.08-3.14(m,1H),2.20-2.27(m,1 H),2.01-2.11(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:399。
实施例39:6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-(硝基甲基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1g,2.82mmol)和MS(500mg)在MeNO2(15mL)中的混合物中加入PhI(OAc)2(2.72g,8.47mmol)。在搅拌下于40℃加热16小时后，将形成的混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-(硝基甲基)-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.06-9.11(m,2H),8.91-8.96(m,1H),8.81-8.88(m,1H),8.21-8.28(m,1 H),6.68-6.74(m,1H),6.53-6.62(m,1H),5.93-5.98(m,1H),4.87-5.21(m, 2H),3.99-4.02(m,1H),3.91(s,3H),3.75-3.83(m,1H),3.10-3.15(m,1 H),3.08-3.09(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:414。
实施例40:6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:5-溴-2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯的制备
向5-溴-2-氯-1,3-二氟-苯(7200mg,31.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中在室温下加入NaOMe(5200mg,95.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并通过柱子纯化得到5-溴-2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(5200mg)。
步骤2:8-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气氛下，向5-溴-2-氯-1-氟-3-甲氧基-苯(5200mg,21.85mmol)、 1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(3440mg,24.04mmol)和t-BuONa(4200mg, 43.7mmol)在二恶烷(50mL)中的混合物中依次加入Pd2(dba)3(1000mg, 1.09mmol)和Ruphos(1020mg,2.18mmol)。在100℃下加热过夜后，将形成的混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到8-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(800mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮
向含有8-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(800mg,2.65mmol)的烧瓶中加入44％甲酸(10mL)。在搅拌下于90 ℃加热8小时后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3稀释(20mL)并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(680mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
将1-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮粗品(680mg,2.65mmol)和 DMFDMA(10mL)的混合物于90℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(20mL)。向溶液中依次加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(420 mg,2.65mmol)和K2CO3(730mg,5.3mmol)。在搅拌下于80℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到6-(4-氯-3-氟-5- 甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg)。
步骤5:6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下搅拌着的6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.54mmol)在DCM(10mL)和MeOH (2mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.16mmol)和NaIO4 (347mg在3mL H2O中的溶液,1.62mmol)。然后移走冷却浴。将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完全后，将形成的混合物用饱和 Na2S2O3水溶液稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(210mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃冷却的6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(210mg,0.54mmol)的THF(20mL)溶液中加入BF3·Et2O(140mg,1.1mmol)。将混合物于该温度下搅拌15分钟，然后加入MeMgBr(0.5mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。升温至室温并搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA(30mL) 萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ:8.99-9.12(m,2H),8.76-8.88(m,1H),7.61-7.75(m,1H), 6.80-6.96(m,2H),4.72-4.82(m,1H),3.85(s,3H),3.60-3.73(m,1H), 3.43-3.56(m,1H),3.07-3.25(m,2H),1.40(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:386。
实施例41:6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气氛下，向5-溴-1-氯-2-氟-3-甲氧基-苯(1000mg,4.2mmol)、1,4- 二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(660mg,4.6mmol)和t-BuONa(800mg,8.4 mmol)在二恶烷(20mL)中的混合物中依次加入Pd2(dba)3(184mg,0.2 mmol)和Ruphos(187mg,0.4mmol)。在搅拌下于100℃加热过夜后，将形成的混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到 8-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(500mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:1-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(500mg,1.66mmol)和44％甲酸(10mL)的混合物于90℃加热搅拌8小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状1-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4- 酮(420mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮粗品(420mg,1.66mmol)和 DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOH(20mL)。向溶液中依次加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(260mg,1.66mmol)和K2CO3(458mg,3.32mmol)。在搅拌下于80 ℃加热过夜后，将反应混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg)。
步骤4:6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下冷却的6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.8mmol)在DCM(15mL)和MeOH(3 mL)的混合溶剂中的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.24mmol)和NaIO4 (514mg在5mL H2O中的溶液,2.4mmol)。移走冷却浴。将反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌。反应完全后，将形成的混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层干燥并真空浓缩得到黑色泡沫状6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(320mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-70℃下冷却的6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(320mg,0.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入BF3·Et2O(220mg,1.6mmol)。将混合物在-70℃下搅拌15分钟然后加入MeMgBr(0.8mL的THF溶液,3.0M，得自Aldrich)。升温至室温并在室温下搅拌1小时后，将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EA (30mL)萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,2H),8.85(s,1H),7.65(t,1H),6.75-6.84(m, 1H),6.67-6.73(m,1H),5.26-5.43(m,1H),3.87-3.98(m,4H),3.40- 3.56(m,1H),2.92-3.20(m,2H),1.40(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:386。
实施例42和43:(+)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基- 苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)和 (+)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(45mg)，均为黄色固体。
实施例42:(+)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,2H),8.86 (s,1H),7.65(t,1H),6.62-6.79(m,2H),5.15-5.30(m,1H),3.92(s,3H), 3.80-3.88(m,1H),3.49-3.59(m,1H),3.10-3.28(m,2H),1.46(d,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:386。[a]D 25＝+53.333°(0.105g/100mL, MeOH)。
实施例43:(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,2H),8.86 (s,1H),7.65(t,1H),6.63-6.78(m,2H),5.17-5.31(m,1H),3.91(s,3H), 3.79-3.88(m,1H),3.48-3.59(m,1H),3.11-3.25(m,2H),1.40(d,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:386。
实施例44:2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚
步骤1:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)哌啶-4-酮(366.0g,1153.2mmol)和 DMFDMA(3600mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(3900mL)。向溶液中加入嘧啶-2- 甲脒盐酸盐(167.1g,1047.0mmol)和K2CO3(318.3g,2303.4mmol)。在搅拌下于60℃加热2小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物用DCM(4000mL)稀释。将有机混合物用盐水洗涤 (1200mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到黄色固体状6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(280.0g)。
步骤2:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(180.0g,417.24mmol)在DCM(1500mL)和MeOH(300mL) 的混合溶剂中的溶液在搅拌下冷却至-78℃。向溶液中加入RuCl3水合物 (125.16mmol)，然后缓慢加入NaIO4水溶液(267.72g,1251.72mmol,3000 mL H2O)。将混合物于-70℃搅拌15分钟，然后升温至15℃并搅拌16小时。将形成的反应混合物用饱和Na2SO4水溶液稀释并过滤。将滤液用DCM(32000mL)稀释，用盐水(8000mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色固体状6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(197.2g)粗品，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品(197.2g,427.3mmol)的THF(2000mL)溶液在搅拌下冷却至-78℃。向溶液中加入BF3·Et2O(147.3g,1282.0mmol)并将混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中缓慢加入MeMgBr(570mL,1709.2 mmol,3M)的THF溶液。升温至15℃并在15℃下搅拌2小时后，将形成的反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)和DCM(6000mL)稀释，用水 (1000mL)和盐水(1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到黑色固体状6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(80g)。
步骤4:2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚的制备
将6-(3-苄氧基-4,5-二氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(65.8g,147.6mmol)和HBr的AcOH溶液(1000mL,33wt.％) 的混合物在搅拌下于80℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(300mL)稀释，用15％NaOH水溶液碱化并用DCM(500mL)洗涤三次。然后将合并的水层用1N HCl水溶液酸化并用DCM(400mL)萃取五次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到黄色固体状2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(11g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H), 8.77(s,1H),7.45(t,1H),6.25-6.44(m,2H),5.61(br.s,1H),4.96(q,1 H),3.68-3.77(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.16-3.34(m,2H),1.47(d,3 H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:356。
实施例45和46:(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚和(+)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(6g,实施例44)通过手性HPLC分离得到(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(2.7g)和(+)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(2.6g)，均为灰色固体。
实施例45:(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(d,3H),2.89-3.16 (m,2H),3.38-3.50(m,1H),3.71-3.83(m,1H),5.05-5.20(m,1H),6.32 -6.44(m,1H),6.47-6.61(m,1H),7.59-7.69(m,1H),8.86(s,1H),9.00 (d,2H),10.09-10.27(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:356。[a]D 20＝ -40.00°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例46:(+)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.97-9.10(m,2H),8.76(s, 1H),7.46(m,1H),6.24-6.46(m,2H),4.94(m,1H),3.71(m,1H),3.41-3.54 (m,1H),3.11-3.34(m,2H),1.46(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:356。
实施例47:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:3-甲基磺酰基丙基4-甲基苯磺酸酯的制备
向3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯(2g,7.7mmol)的甲醇(50mL)溶液中在0℃下滴加过硫酸氢钾复合物(oxone)(9.47g,15.4mmol)的水(50mL) 溶液。升温至室温并在室温下搅拌20小时后，将混合物过滤并将滤液用 EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体状3-甲基磺酰基丙基4-甲基苯磺酸酯(1.95g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(400mg,1.13mmol)、3-甲基磺酰基丙基4-甲基苯磺酸酯(494mg, 1.69mmol)和K2CO3(311mg,2.254mmol)在DMF(10mL)中的混合物于 110℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM (30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(107 mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.84-8.90(m,1H), 7.62-7.71(m,1H),6.53-6.66(m,2H),5.16-5.30(m,1H),4.22-4.32(m,2H), 3.81-3.93(m,1H),3.49-3.62(m,1H),3.34-3.39(m,2H),3.11-3.28(m,2H), 3.05(s,3H),2.28-2.39(m,2H),1.48(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 476。
实施例48和49:(+)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,实施例47)通过手性HPLC分离得到 (-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(16mg)和(+)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基) 苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(16mg)，均为黄色固体。
实施例48:(+)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05 (d,2H),8.84-8.91(m,1H),7.63-7.70(m,1H),6.53-6.68(m,2H),5.19-5.29 (m,1H),4.22-4.34(m,2H),3.83-3.94(m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.35-3.40 (m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.05(s,3H),2.29-2.38(m,2H),1.46-1.52(m, 3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476；[a]D 20＝+56.00°(0.05g/100mL, 甲醇)。
实施例49:(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05 (d,2H),8.84-8.91(m,1H),7.63-7.70(m,1H),6.53-6.68(m,2H),5.19-5.29 (m,1H),4.22-4.34(m,2H),3.83-3.94(m,1H),3.50-3.62(m,1H),3.35-3.40 (m,2H),3.16-3.27(m,2H),3.05(s,3H),2.29-2.38(m,2H),1.46-1.52(m, 3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例50:4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸
步骤1:4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸乙酯的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(300mg,0.845mmol)、4-溴丁酸乙酯(330mg,1.69mmol)、KI(140 mg,0.845mmol)和K2CO3(117mg,0.845mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下加热至110℃过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL) 稀释并用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸乙酯粗品(300mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸的制备
将4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丁酸乙酯粗品(200mg,0.426mmol)和LiOH一水合物(89mg, 2.13mmol)在THF(3mL)、甲醇(5mL)和H2O(1mL)中的混合物于室温下搅拌3小时。将形成的混合物用2N盐酸酸化并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸(15mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.87(s,1H),7.66(s,1H),6.50-6.65(m,2H), 5.18-5.30(m,1H),4.11-4.21(m,2H),3.82-3.92(m,1H),3.48-3.61(m,1H), 3.11-3.29(m,2H),2.53(s,2H),2.03-2.18(m,2H),1.48(d,3H)；MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:442。
实施例51:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙酸
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)、KI(47mg,0.28mmol)和3-溴丙酸(43mg, 0.28mmol)在H2O(3mL)中的悬浮液中加入NaOH(24mg)的H2O(2mL) 溶液。在搅拌下于110℃加热过夜后，将形成的反应混合物冷却至室温，用2N盐酸酸化并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状 3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙酸(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.89(s, 1H),7.67(s,1H),6.50-6.67(m,2H),5.20-5.27(m,1H),4.36(d,2H), 3.81-3.93(m,1H),3.49-3.62(m,1H),3.12-3.29(m,2H),2.81(m,2H),1.49 (d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:428。
实施例52:4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酰胺
将4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丁酸(100mg,0.23mmol)和CDI(44mg,0.272mmol)在DMF (5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入NH3(7 mL,14mmol,2.0mol/L的异丙醇溶液)。搅拌过夜后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状4-[2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酰胺(2.5mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.88(s,1H), 7.61-7.72(m,1H),6.50-6.67(m,2H),5.18-5.30(m,1H),4.08-4.22(m,2H), 3.80-3.94(m,1H),3.48-3.63(m,1H),3.10-3.29(m,2H),2.46(s,2H), 2.04-2.21(m,2H),1.48(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:441。
实施例53:4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺
将4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丁酸(150mg,0.34mmol)和CDI(66mg,0.41mmol)在DMF (5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入甲胺(21 mg,0.68mmol)。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20 mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺(30mg)。1H NMR (400MHz,MeO-d4)δ:9.05(d,2H),8.88(s,1H),7.66(m,1H),6.58(s, 2H),5.23(m,1H),4.05-4.20(m,2H),3.78-3.94(m,1H),3.47-3.60(m,1H), 3.04-3.29(m,2H),2.74(s,3H),2.37-2.52(m,2H),2.05-2.20(m,2H),1.47(s, 3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:455。
实施例54:N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1:8-(叔丁氧基羰基氨基)辛基4-甲基苯磺酸酯的制备
向N-(8-羟基辛基)氨基甲酸叔丁酯(5.45g,22.26mmol)和三乙胺(3.72 mL,26.7mmol)在DCM(200mL)中的混合物中在室温下加入对甲苯磺酰氯(5.09g,26.7mmol)和DMAP(0.272g,2.226mmol)。搅拌过夜后，将混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到8-(叔丁氧基羰基氨基)辛基 4-甲基苯磺酸酯(4.1g)。
步骤2:N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.563mmol)、8-(叔丁氧基羰基氨基)辛基4-甲基苯磺酸酯 (450mg,1.127mmol)和K2CO3(233mg,1.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10 mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物(240mg)。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯(48mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:9.00-9.09(m,2H),8.87(s,1H),7.66(m,1H),6.42-6.61 (m,2H),5.22(m,1H),4.01-4.16(m,2H),3.80-3.93(m,1H),3.46-3.63(m, 1H),3.08-3.28(m,2H),3.04(m,2H),1.75-1.88(m,2H),1.25-1.57(m, 22H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:583。
实施例55:8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛-1-胺
将N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯粗品(140mg)和CF3COOH(10mL) 在DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛-1-胺(20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 9.06(d,2H),8.88(s,1H),7.67(m,1H),6.44-6.62(m,2H),5.22(d,1H), 4.11(m,2H),3.78-3.95(m,1H),3.57(d,1H),3.09-3.27(m,2H),2.88-3.00 (m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.61-1.74(m,2H),1.30-1.60(m,11H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:483。
实施例56:N-[5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1:5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基4-甲基苯磺酸酯的制备
向N-(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(4.52g,22.26mmol)和三乙胺(3.72 mL,26.7mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室温下加入对甲苯磺酰氯 (5.09g,26.7mmol)和DMAP(0.272g,2.226mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基4-甲基苯磺酸酯(4.2g)。
步骤2:N-[5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.563mmol)、5-(叔丁氧基羰基氨基)己基4-甲基苯磺酸酯 (402mg,1.127mmol)和K2CO3(233mg,1.69mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10 mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[5-[2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊基] 氨基甲酸叔丁酯(36mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H), 8.88(s,1H),7.67(m,1H),6.46-6.64(m,2H),5.22(m,1H),4.05-4.20(m, 2H),3.78-3.93(m,1H),3.47-3.62(m,1H),2.99-3.28(m,4H),1.76-1.96(m, 2H),1.35-1.65(m,16H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:541。
实施例57:5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊-1-胺
将N-[5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯粗品(140mg)和CF3COOH(10mL) 在DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊-1-胺(4.9mg)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ:8.99-9.10(m,2H),8.87(s,1H),7.62-7.72(m,1H),6.48-6.65(m, 2H),5.22(m,1H),4.04-4.22(m,2H),3.77-3.94(m,1H),3.48-3.62(m,1H), 3.11-3.25(m,2H),2.88(m,2H),1.80-1.97(m,2H),1.56-1.77(m,4H), 1.41-1.53(m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:441。
实施例58:N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1:6-(叔丁氧基羰基氨基)己基4-甲基苯磺酸酯的制备
向N-(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(4.83g,22.26mmol)和三乙胺(3.72 mL,26.7mmol)在DCM(200mL)中的混合物中在室温下加入对甲苯磺酰氯(5.09g,26.7mmol)和DMAP(0.27g,2.23mmol)。搅拌过夜后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到6-(叔丁氧基羰基氨基) 己基4-甲基苯磺酸酯(4.0g)。
步骤2:N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯酚(200mg,0.5mmol)、6-(叔丁氧基羰基氨基)己基4-甲基苯磺酸酯 (418mg,1.1mmol)和K2CO3(233mg,1.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用 EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到 N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯粗品(240mg)。将粗产物(100mg)通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯(54mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.83-8.90(m,1H),7.67(s,1H), 6.46-6.61(m,2H),5.14-5.30(m,1H),4.10(m,2H),3.78-3.92(m,1H), 3.47-3.62(m,1H),3.11-3.30(m,2H),2.99-3.11(m,2H),1.75-1.90(m,2H), 1.44(s,18H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:555。
实施例59:6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺
将N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯粗品(140mg)和CF3COOH(10mL) 在DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 9.05(d,2H),8.87(s,1H),7.61-7.74(m,1H),6.49-6.63(m,2H),5.15-5.27 (m,1H),4.05-4.18(m,2H),3.76-3.92(m,1H),3.48-3.64(m,1H),3.10-3.24 (m,2H),2.69(m,2H),1.78-1.90(m,2H),1.36-1.62(m,9H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:455。
实施例60和61:(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺和(+)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺
将6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]己-1-胺(100mg,实施例59)通过手性HPLC分离得到(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 苯氧基]己-1-胺(42mg)和(+)-6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺(40mg)，均为黄色固体。
实施例60:(-)-6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d, 2H),8.81(s,1H),7.46(s,1H),6.28-6.43(m,2H),4.92-5.05(m,1H),4.04(m, 2H),3.71(d,1H),3.44-3.57(m,1H),3.18-3.39(m,2H),2.90(m,2H), 1.77-1.90(m,2H),1.71(br.s.,2H),1.40-1.60(m,7H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:455。[a]D 20＝-58.00°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例61:(+)-6-[2,3-二氟-5-[(5S)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d, 2H),8.81(s,1H),7.46(m,1H),6.30-6.45(m,2H),5.00(m,1H),4.02(m, 2H),3.73(m,1H),3.44-3.60(m,1H),3.20-3.38(m,2H),2.84-3.01(m,2H), 1.63-1.89(m,4H),1.45(d,7H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:455。[a]D 20＝ +62.00°(0.05％,甲醇)。
实施例62:5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸甲酯
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(200mg,0.563mmol)、5-溴戊酸甲酯(220mg,1.127mmol)、KI(94 mg,0.563mmol)和K2CO3(155mg,1.127mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL) 稀释并用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物(200mg)。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸甲酯(3mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05 (d,2H),8.88(s,1H),7.67(m,1H),6.48-6.66(m,2H),5.23(m,1H),4.63(s, 2H),4.13(m,2H),3.80-3.95(m,1H),3.49-3.60(m,2H),3.14-3.24(m,2H), 2.46(m,2H),1.73-1.90(m,4H),1.48(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:470。
实施例63:5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸
将5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]戊酸甲酯(150mg,0.432mmol)和LiOH一水合物(67mg,1.6 mmol)在THF(3mL)、甲醇(5mL)和H2O(1mL)中的混合物于室温下搅拌 3小时。然后将混合物用2N HCl酸化并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸(17mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.87(s,1H),7.66(s,1H),6.47-6.65(m,2H), 5.16-5.28(m,1H),4.13(s,2H),3.78-3.93(m,1H),3.48-3.65(m,1H), 3.08-3.28(m,2H),2.41(m,2H),1.73-1.95(m,4H),1.47(d,3H)；MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:456。
实施例64:5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酰胺
将5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]戊酸(70mg,0.154mmol)和CDI(37mg,0.23mmol)在DMF (5mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入NH3(7 mL,14mmol,2.0mol/L的异丙醇溶液)。搅拌过夜后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状5-[2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酰胺(11mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.88(s,1H),7.67 (s,1H),6.48-6.64(m,2H),5.22(d,1H),4.13(m,2H),3.80-3.94(m,1H), 3.49-3.62(m,1H),3.10-3.25(m,2H),2.26-2.38(m,2H),1.78-1.90(m,4H), 1.42-1.53(m,3H)；(ESI+)[(M+H)+]:455。
实施例65:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸
步骤1:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸甲酯的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(350mg,0.986mmol)、2-溴乙酸甲酯(226mg,1.48mmol)和K2CO3 (408mg,2.96mmol)在DMF(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物(350mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸的制备
将2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]乙酸(350mg,0.82mmol)和LiOH一水合物(172mg,4.1 mmol)在THF(3mL)、MeOH(5mL)和H2O(1mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后将混合物用1N HCl酸化并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸(9mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:8.98-9.14(m,2H),8.81-8.92(m,1H),7.67(m,1H), 6.48-6.68(m,2H),5.20(m,1H),4.82(s,2H),3.76-3.92(m,1H),3.49-3.61 (m,1H),3.10-3.27(m,2H),1.41-1.59(m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 414。
实施例66:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酰胺
将2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]乙酸(260mg,0.63mmol)和CDI(153mg,0.94mmol)在DMF (5mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应混合物中加入NH3(7 mL,14mmol,2.0mol/L的异丙醇溶液)。搅拌过夜后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酰胺(12mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.01-9.10(m,2H),8.87(s,1H), 7.66(m,1H),6.56-6.73(m,2H),5.16-5.28(m,1H),4.60-4.69(m,2H),3.88 (m,1H),3.48-3.64(m,1H),3.11-3.30(m,2H),1.41-1.59(m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例67和68:(+)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺和(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺
将2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]乙酰胺(80mg,实施例66)通过手性HPLC分离得到 (+)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]苯氧基]乙酰胺(10mg)和(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺(20mg)，均为黄色固体。
实施例67:(+)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 8.99-9.10(m,2H),8.86(s,1H),7.66(m,1H),6.52-6.69(m,2H),5.10-5.27 (m,1H),4.57-4.69(m,2H),3.79-3.93(m,1H),3.45-3.65(m,1H),3.06-3.28 (m,2H),1.40-1.54(m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。[a]D 20＝ +64.00°(0.05g/100mL,甲醇)
实施例68:(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.04(d, 2H),8.85(s,1H),7.65(m,1H),6.60(s,2H),5.20(d,1H),4.64(s,2H), 3.77-3.92(m,1H),3.46-3.63(m,1H),3.05-3.28(m,2H),1.48(d,3H)；MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:413。
实施例69:6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.282mmol)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(118mg,0.56mmol) 和Cs2CO3(275mg,0.845mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于 100℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM (30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.05(d,2H),8.87(s,1H),7.67(m,1H), 6.60-6.78(m,2H),5.26(d,1H),4.59-4.78(m,2H),3.85-3.97(m,1H), 3.47-3.64(m,1H),3.09-3.29(m,2H),1.39-1.54(m,3H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:438。
实施例70:6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(49mg,138μmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(38mg,276 μmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(40mg,276μmol)。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟苯基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(22 mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.42(d,3H),2.93-3.19(m,2H), 3.39-3.54(m,1H),3.89-4.02(m,1H),4.40-4.56(m,2H),5.26-5.40(m, 1H),6.27-6.62(m,1H),6.65-6.77(m,2H),7.65(t,1H),8.83(s,1H), 9.00(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例71:6-[3-(二氟甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(38mg,107μmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(15mg,107 μmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸钠(32mg,214μmol)。将形成的混合物在搅拌下于100℃加热3小时。反应完全后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-[3-(二氟甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(25mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.26(s,1H),1.52(d,3H),2.64(dt,1H),3.46-3.66(m,1H),3.93(dd,1 H),5.26(q,1H),6.74-6.80(m,1H),6.90-6.97(m,1H),7.67(t,1H), 8.89(s,1H),9.06(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例72:6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气氛下，将3-溴-5-氟茴香醚(87.6g,0.49mol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(100.0g,0.49mol)、t-BuONa(117.2g,1.22mol)、BINAP (12.1g,0.02mol)和Pd2(dba)3(8.9g,0.01mol)在甲苯(1.3L)中的混合物在搅拌下于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用 DCM(3.0L)稀释并用H2O(500mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速柱色谱纯化得到黄色油状8-(3-氟-5- 甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(78.2g)。
步骤2:1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(78.2g,0.29mol)、甲酸(400mL)和H2O(400mL)的混合物在搅拌下于90℃加热3小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(1.0L)稀释并用饱和碳酸钠水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(42.0g)。
步骤3:6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-氟-5-甲氧基-苯基)哌啶-4-酮(42.0g.0.15mol)和DMFDMA (400mL)的混合物在搅拌下于120℃加热4小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(700mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐 (26.2g,0.17mol)和K2CO3(50.3g,0.36mol)。在搅拌下于60℃加热2小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用DCM(1.0L)稀释，然后用H2O(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到浅黄色固体状6-(3-氟 -5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30.8g)。
步骤4:6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将搅拌着的6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(3.0g,8.89mmol)在DCM(300mL)和MeOH(50mL)中的溶液冷却至-70℃。向冷却的溶液中加入RuCl3水合物(2.67mmol)，然后缓慢加入NaIO4(5.7g,26.6mmol)的H2O(50mL)溶液。于-70℃搅拌15分钟后，将反应混合物升温至15℃并于15℃下搅拌16小时，然后用饱和Na2SO3水溶液(50mL)稀释并过滤。将滤液用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗产物(1.5g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将搅拌着的6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g,4.08mmol)的THF(75mL)溶液冷却至 -70℃，然后向溶液中缓慢加入BF3·Et2O(1.41g,12.25mmol)。将混合物于 -70℃搅拌10分钟后，向形成的混合物中滴加MeMgBr(6.8mL,20.41 mmol)的THF溶液。于-70℃搅拌1小时后，将形成的反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(70mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ 9.03(d,2H),8.86(s,1H),7.64(t,1H),6.34-6.46(m,2H),6.14(dt,1H), 5.25(q,1H),3.89-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.54(m,1H),3.07-3.27 (m,2H),1.50(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:352。
实施例73和74:(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(200mg)通过手性HPLC分离得到(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(90mg)和(+)-6-(3- 氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(90 mg)，均为黄色固体。
实施例73:(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,2H),8.86(s,1H), 7.64(t,1H),6.34-6.48(m,2H),6.14(dt,1H),5.25(q,1H),3.89-4.00 (m,1H),3.78(s,3H),3.49-3.61(m,1H),3.08-3.27(m,2H),1.45-1.54 (m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:352。[a]D 20＝-72.448°(0.091g/100 mL,甲醇)。
实施例74:(+)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.03(d,2H),8.86(s,1H), 7.64(t,1H),6.34-6.47(m,2H),6.14(dt,1H),5.25(q,1H),3.88-3.98 (m,1H),3.78(s,3H),3.48-3.61(m,1H),3.07-3.27(m,2H),1.45-1.53 (m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:352
实施例75:6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:四氢呋喃-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
向搅拌着的四氢-3-呋喃甲醇(500mg,4.90mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(892mg,8.81mmol)和DMAP(60mg,0.49mmol)。然后向混合物中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.4g,7.34mmol)的DCM(5mL)溶液。于15 ℃搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(50mL)稀释，用H2O(20mL)、 2N HCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状四氢呋喃-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1.1g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)、四氢呋喃-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(87mg, 0.34mmol)和Cs2CO3(138mg,0.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物用EA(20mL) 稀释，用盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,2H),8.79(s,1H),7.45(s,1H),6.28 -6.49(m,2H),4.88-5.05(m,1H),3.65-4.09(m,8H),3.40-3.58(m,1 H),3.20-3.37(m,2H),2.71-2.86(m,1H),2.14(s,1H),1.32-1.54(m,3 H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例76:6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:氧杂环丁-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
向搅拌着的3-氧杂环丁烷甲醇(500mg,5.67mmol)的DCM(5mL)溶液中加入Et3N(1.0g,10.2mmol)和DMAP(70mg,0.57mmol)。然后向混合物中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.6g,8.51mmol)的DCM(5mL)溶液。于15 ℃搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(50mL)稀释，用H2O(20 mL)、2N HCl(20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状氧杂环丁-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(1.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)、氧杂环丁-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(82mg, 0.34mmol)和Cs2CO3(138mg,0.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用EA(20mL) 稀释。将有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3- 基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(69 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,2H),8.79(s,1H),7.45(t,1H), 6.35-6.48(m,2H),4.98(q,1H),4.87-4.94(m,2H),4.52-4.63(m,2H), 4.26-4.37(m,2H),3.66-3.78(m,1H),3.41-3.58(m,2H),3.21-3.38(m, 2H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:426。
实施例77:[1-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]环丙基]甲醇
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)的DCM(5mL)溶液中加入1,1-二(羟基甲基) 环丙烷(86mg,0.84mmol)。将混合物于室温下搅拌5分钟后，向形成的混合物中加入PPh3(221mg,0.84mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(147mg, 0.84mmol)。在室温下搅拌4小时后，将形成的反应混合物用DCM(60mL) 稀释，依次用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状[1-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]环丙基]甲醇(19mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,2H), 8.84(s,1H),7.65(m,1H),6.62(m,2H),5.31(m,1H),4.69(br.s,1H), 3.84-4.06(m,4H),3.41(br.s,2H),2.93-3.13(m,2H),1.39(m,3H), 0.53(d,4H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:440。
实施例78:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酸
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(50mg,0.14mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1,3-丙磺酸内酯 (26mg,0.21mmol)和Cs2CO3(137mg,0.42mmol)。于室温下搅拌12小时后，将得到的混合物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酸(23mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93(m,2H),8.77(s, 1H),7.62(m,1H),6.53-6.66(m,2H),5.01(m,1H),4.19(m,2H),3.61- 3.78(m,1H),3.41-3.58(m,1H),2.97-3.16(m,4H),2.09-2.23(m,2H), 1.33(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:478。
实施例79:6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-(氧杂环丁-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
向搅拌着的2-(氧杂环丁-3-基)乙醇(500mg,4.90mmol)的DCM(5 mL)溶液中加入Et3N(892mg,8.81mmol)，然后滴加4-甲基苯磺酰氯(1.1 g,5.87mmol)的DCM(10mL)溶液。于室温下搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(100mL)稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、1.0 N HCl(20mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状2-(氧杂环丁-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.01g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)、2-(氧杂环丁-3-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(87 mg,0.34mmol)和Cs2CO3(138mg,0.42mmol)在DMF(3mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物用EA(20 mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁 -3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(36mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(d,2H),8.79(s,1H),7.42- 7.48(m,1H),6.39(m,1H),6.32(dd,1H),4.96(q,1H),4.87(dd,2H), 4.53(t,2H),4.03(t,2H),3.65-3.78(m,1H),3.43-3.57(m,1H),3.20- 3.37(m,3H),2.18-2.27(m,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:440。
实施例80:6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:4-(3-溴丙基)吗啉-3-酮的制备
向冷却的吗啉-3-酮(2.0g,19.78mmol)的DMF(20mL)溶液中在0℃下缓慢加入NaH(950mg,23.74mmol,60％wt)。将反应混合物升温至室温并在室温下搅拌1.5小时。然后向反应混合物中加入1,3-二溴丙烷(4.4g, 21.76mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温下继续搅拌0.5小时后，将形成的反应混合物用NH4Cl水溶液(30mL)稀释并用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到无色油状4-(3-溴丙基)-吗啉-3-酮(1.5g)。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向4-(3-溴丙基)吗啉-3-酮(375mg,0.562mmol)的DMF(4mL)溶液中加入K2CO3(58mg,0.422mmol)和2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(100mg,0.281mmol)。在室温下搅拌 16小时后，将反应混合物用水(20mL)稀释并用DCM(80mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到粉色固体状6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁 -3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (47mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.80(s,1H),7.45(t, 1H),6.34-6.43(m,2H),4.95-5.02(m,1H),4.08-4.19(m,4H),3.86- 3.94(m,2H),3.72(d,1H),3.64(t,2H),3.40-3.51(m,3H),3.22-3.33(m, 2H),2.08-2.19(m,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:497。
实施例81:6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
在氮气氛下，将3-溴-5-氟三氟甲苯(15.0g,0.062mol)、1,4-二氧杂-8- 氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(13.3g,0.074mol)、t-BuONa(14.8g,0.154mol)、BINAP(1.5g,0.002mol)和Pd2(dba)3(1.1g,0.001mol)在甲苯(200mL)中的混合物在搅拌下于100℃加热16小时。将形成的反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用DCM(1.0L)稀释，依次用H2O(200mL)和盐水(200 mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色油状8-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(14.6g)。
步骤2:1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(12.6g,0.04mol)、甲酸(120mL)和H2O(120mL)的混合物在搅拌下于90℃加热 2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用DCM(500mL)稀释，依次用饱和碳酸钠水溶液(100mL,2次)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状1-[3- 氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮(7.0g)。
步骤3:6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮(7.0g.0.026mol)和DMFDMA (70mL)的混合物于120℃搅拌加热4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(130mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(5.1g,0.032 mol)和K2CO3(9.3g,0.067mol)。将反应混合物在氮气氛下于60℃搅拌加热2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用DCM(500 mL)稀释，用H2O(100mL)和盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到浅黄色固体状6-[3-氟 -5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.7g)。
步骤4:6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将搅拌着的6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,2.66mmol)在DCM(80mL)和MeOH(20mL)中的溶液冷却至-70℃并向冷却的溶液中依次加入RuCl3水合物(0.80mmol)和 NaIO4溶液(1.71g在25mL H2O中的溶液)。升温至室温并在室温下搅拌16 小时后，将形成的反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释并过滤。将滤液用DCM(100mL)稀释，用盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却的6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,2.47mmol)的THF(50mL)溶液中在搅拌下加入BF3·Et2O(851mg,7.40mmol)。将形成的混合物于该温度下继续搅拌 20分钟后，向混合物中滴加MeMgBr(2.5mL,7.40mmol)的THF溶液。加毕，将反应混合物升温至10℃并在10℃下搅拌1小时。将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释(20mL)并用EA(30mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(120mg)。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δ9.03(d,2H),8.89(s,1H),7.64(t,1H),7.02-7.14(m,2H),6.76(d, 1H),5.37(q,1H),4.07(m,1H),3.54-3.69(m,1H),3.13-3.29(m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:390。
实施例82:6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(70mg,0.20mmol)的DMF(2mL)溶液中加入1-溴甲基-2,2-二氟环丙烷(51mg,0.30mmol)和Cs2CO3(192mg,0.59mmol)。于室温下搅拌 12小时后，将形成的反应混合物用EA(60mL)稀释，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(44mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.78(s,1H),7.44(m,1H),6.42(m,1 H),6.32-6.39(m,1H),4.96(m,1H),4.05-4.22(m,2H),3.65-3.78(m,1 H),3.43-3.55(m,1H,)3.19-3.38(m,2H),2.02-2.19(m,1H),1.56-1.68(m,1H),1.45(d,3H),1.21-1.37(m,1H)。MS实测值(ESI+) [(M+H+)]:446。
实施例83:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-四氢呋喃-3-基-乙酰胺
将2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]乙酸(70mg,0.17mmol)和CDI(33mg,0.2mmol)在DMF(5 mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后向形成的混合物中加入四氢呋喃-3-胺(44mg,0.5mmol)。搅拌10小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-四氢呋喃-3-基-乙酰胺(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.81(s,1H),7.46 (m,1H),6.77-6.90(m,1H),6.42-6.53(m,1H),6.26-6.40(m,1H),4.92-5.05 (m,1H),4.60-4.68(m,1H),4.57(s,2H),3.65-4.05(m,5H),3.45-3.59(m, 1H),3.30(d,2H),2.25-2.43(m,1H),1.83-1.95(m,1H),1.48(d,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:483。
实施例84:2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-1-吗啉代-乙酮
将CDI(32.9mg,0.2mmol)和吗啉(44.3mg,0.5mmol)在DMF(5mL) 中的混合物搅拌3小时。然后向形成的混合物中加入2-[2,3-二氟-5-(5-甲基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸(70mg, 0.17mmol)。在室温下搅拌10小时后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-1-吗啉代-乙酮(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.80(s,1H),7.45(s,1H), 6.50-6.57(m,1H),6.35-6.48(m,1H),4.92-5.05(m,1H),4.81(s,2H), 3.44-3.81(m,10H),3.26(s,2H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 483。
实施例85:7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸乙酯
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(400mg,1.13mmol)、7-溴庚酸乙酯(400mg,1.69mmol)和K2CO3 (467mg,3.38mmol)在DMF(10mL)中的混合物于110℃搅拌加热10小时。将反应混合物倒入10mL H2O中并用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到浅黄色固体状7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸乙酯(500mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 9.05(d,2H),8.80(s,1H),7.46(m,1H),6.37(d,2H),4.92-5.04(m,1H), 4.00-4.20(m,4H),3.67-3.78(m,1H),3.45-3.58(m,1H),3.22-3.39(m,2H), 2.33(m,2H),1.78-1.92(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.37-1.58(m,7H),1.27 (m,3H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:512。
实施例86:7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸
向7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]庚酸乙酯(450mg,880μmol)在THF(9mL)和MeOH(15mL) 中的溶液中加入氢氧化锂(105mg,4.4mmol)的水(3mL)溶液。于室温下搅拌10小时后，将反应混合物用1.0N HCl酸化然后用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到黄色固体状7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸(60mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.81(s,1H),7.46(m,1H),6.30-6.46(m,2H),4.97 (m,1H),4.05(m,2H),3.73(m,1H),3.45-3.59(m,1H),3.20-3.39(m,2H), 2.39(m,2H),1.84(m,2H),1.69(m,2H),1.37-1.60(m,7H)；MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:484。
实施例87:7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酰胺
将7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]庚酸(70mg,0.15mmol)和CDI(28mg,0.17mmol)在DMF(5 mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后向混合物中加入NH3(0.4mL, 0.8mmol,2.0M的异丙醇溶液)并将形成的混合物在室温下搅拌10小时。将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酰胺(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s, 1H),7.45(m,1H),6.31-6.46(m,2H),5.53(br.s.,2H),4.97(m,1H), 3.97-4.12(m,2H),3.64-3.80(m,1H),3.42-3.59(m,1H),3.16-3.39(m,2H), 2.25(m,2H),1.77-1.90(m,2H),1.69(m,2H),1.36-1.59(m,7H)；MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:483。
实施例88:6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(70mg,0.197mmol)、(溴甲基)环丙烷(79.8mg,0.591mmol)、KI (32.7mg,0.197mmol)和K2CO3(81.7mg,0.591mmol)在DMF(5mL)中的混合物于110℃搅拌加热10小时。将形成的混合物通过制备型HPLC 纯化得到黄色固体状6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.05(d,2H),8.79(s,1H),7.45(m,1H),6.30-6.47(m,2H),4.90-5.07(m, 1H),3.91(d,2H),3.65-3.77(m,1H),3.42-3.60(m,1H),3.28(s,2H),1.45(d, 3H),1.32(s,1H),0.61-0.74(m,2H),0.31-0.45(m,2H)；MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:410。
实施例89:6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(70mg,197μmol)和碳酸钾(55mg,394μmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(106mg,591μmol)。于110℃搅拌加热1小时后，将反应混合物冷却至室温然后过滤。将滤液通过制备型 HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(28mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(m,2H),8.80(s,1H),7.46(t,1H),6.44-6.33(m, 2H),4.98(q,1H),4.04(dd,2H),3.89(d,2H),3.78-3.68(m,1H),3.56- 3.42(m,3H),3.38-3.25(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.86-1.76(m,2H), 1.55-1.42(m,2H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:454。
实施例90:N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(888mg,2.5mmol)和碳酸钾(691mg,5mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.19g,5mmol)。于110℃搅拌加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释并用EA(50mL) 萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到深棕色油状粗产物(1.59g)。将160mg粗产物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(125mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.05(m,2H),8.80(s,1H),7.46(t,1H),6.44-6.36(m,2H),4.99 (q,1H),4.85(br.s,1H),4.13(t,2H),3.73(ddd,1H),3.50(ddd,1H),3.42- 3.34(m,2H),3.34-3.27(m,2H),2.04(quin,2H),1.48-1.44(m,12H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H+)]:513。
实施例91:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙-1-胺
向HCl的EtOAc溶液(30mL,30mmol)中加入N-[3-[2,3-二氟-5-(5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.15g,2.25mmol)。在室温下搅拌2小时后，将形成的混合物真空浓缩得到棕色固体状粗产物(1.23g)。将130mg棕色固体通过制备型 HPLC纯化得到黄色固体状3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙-1-胺(12mg)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ:9.05(s,1H),9.04(s,1H),8.85(s,1H),7.45(t,1H),6.46-6.26(m,2H),5.04(d,1H),4.18(m,2H),3.75-3.65(m,1H),3.54-3.41(m,1H), 3.38-3.15(m,4H),2.30-2.15(m,2H),1.44(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H+)]:413。
实施例92:N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]乙酰胺
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙-1-胺盐酸盐(120mg,0.2mmol)和DIEA(78mg,600μmol) 的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入乙酰氯(19mg,240μmol)并将形成的混合物于室温下搅拌4小时，然后在DCM和水之间进行分配。将分离的水层用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状 N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]-乙酰胺(4mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(m,2H), 8.81(s,1H),7.46(t,1H),6.45-6.35(m,2H),4.99(q,1H),4.17(t,2H),3.79 -3.70(m,1H),3.57-3.48(m,3H),3.34-3.27(m,2H),2.07(quin,2H), 2.02(s,3H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:455。
实施例93:N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]环丙烷磺酰胺
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙-1-胺盐酸盐(120mg,0.2mmol)和DIEA(78mg,600μmol) 的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入环丙烷磺酰氯(34mg,240μmol)。将形成的混合物于室温下搅拌4小时然后在DCM和水之间进行分配。将分离的水层用DCM(20mL)萃取三次并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙基]环丙烷磺酰胺(7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 9.08(m,2H),8.90(s,1H),7.50(t,1H),6.64(br.s.,1H),6.50(ddd,1H), 5.07(q,1H),4.25(t,2H),3.79(td,1H),3.65-3.56(m,1H),3.44(t,2H), 3.42-3.36(m,2H),3.34-3.26(m,1H),2.47(tt,1H),2.13(quin,2H),1.52(d,3H),1.25-1.17(m,2H),1.02(dd,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]: 517。
实施例94:N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-2-甲氧基-乙磺酰胺
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙-1-胺盐酸盐(120mg,0.2mmol)和DIEA(155mg,1.2 mmol)的DMF(2mL)溶液中在0℃下加入2-甲氧基乙磺酰氯(76.1mg, 480μmol)。将形成的混合物于室温下搅拌2小时然后在DCM和水之间进行分配。将分离的水层用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-2-甲氧基-乙磺酰胺(8mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:9.06(m,2H),8.82(s,1H),7.46(t,1H),6.46-6.36(m, 2H),5.01(q,1H),4.66(t,1H),4.20(t,2H),3.83(t,2H),3.78-3.71(m, 1H),3.56-3.48(m,1H),3.41-3.35(m,2H),3.37(s,3H),3.34-3.28(m, 4H),2.12(quin,2H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:535。
实施例95:4-氯-N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]丁酰胺
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙-1-胺盐酸盐(239mg,0.4mmol)和DIEA(310mg,2.4 mmol)的DMF(3mL)溶液中在0℃下加入4-氯丁酰氯(135mg,960 μmol)。将形成的混合物于室温下搅拌2小时然后在DCM和水之间进行分配。将分离的水层用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物(300mg)。将150mg粗产物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状4-氯-N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]丁酰胺 (5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99-8.90(m,2H),8.76(s,1H),7.50 (s,1H),7.45-7.40(m,1H),6.43-6.28(m,2H),5.05(d,1H),4.16-4.07(m,2H),3.77-3.65(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.22-2.75(m,8H),2.24- 2.10(m,2H),1.42-1.30(m,3H),1.17(s,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]: 517。
实施例96:1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-酮
向4-氯-N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]丁酰胺(148mg,200μmol)的DMF(3mL) 溶液中在0℃下加入叔丁醇钾(67.3mg,600μmol)。在室温下搅拌过夜后，将形成的反应混合物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-酮(5.7mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),9.05(s, 1H),8.81(s,1H),7.46(t,1H),6.44-6.35(m,2H),5.00(q,1H),4.10(t,2H), 3.77-3.70(m,1H),3.50(m,5H),3.33-3.26(m,2H),2.40(t,2H),2.15- 2.00(m,5H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:481。
实施例97:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺
步骤1:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰氯的制备
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酸(80mg,0.17mmol)的MeCN(2mL)溶液中加入 POCl3(128mg,0.84mmol)。于85℃下搅拌加热6小时后，将反应混合物冷却至室温，用DCM(60mL)稀释，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰氯粗品(50mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺的制备
向3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰氯(50mg,0.10mmol)在THF(1mL)中的混合物中在0℃下滴加NH4OH(1mL)。于室温下搅拌12小时后，将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺(13mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s,1 H),7.45(M,1H),6.30-6.46(m,2H),4.97(m,1H),4.78(br.s,2H),4.23 (m,2H),3.73(d,1H),3.45-3.59(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.18-3.34 (m,2H),2.39(m,2H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:477。
实施例98:4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1:4-(3-溴丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向冷却的3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.99mmol)的DMF(10mL) 溶液中在0℃下缓慢加入NaH(240mg,5.99mmol,60％wt)。将形成的混合物升温至室温并搅拌90分钟。然后向反应混合物中加入1,3-二溴丙烷 (1.1g,5.49mmol)的DMF(5mL)溶液。在室温下继续搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)稀释并用EA(150mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化得到黄色油状4-(3-溴丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg)。
步骤2:4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-(3-溴丙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg,1.126mmol)的 DMF(5mL)溶液中加入K2CO3(117mg,0.847mmol)和2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(200mg,0.563 mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM (100mL)萃取两次。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状 4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(161mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s,1H),7.44(br.s,1H),6.37(d,2H),4.98(d, 1H),4.01-4.20(m,4H),3.58-3.78(m,5H),3.38-3.54(m,3H),3.20- 3.36(m,2H),2.06-2.19(m,2H),1.32-1.57(m,12H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:596。
实施例99:1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮
将4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg,0.235mmol,实施例98)用1.0NHCl的EA溶液(20mL)在室温下处理16小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状 1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯氧基]丙基]-哌嗪-2-酮(25mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.18 (br.s,2H),9.01(d,2H),8.90(br.s,1H),7.67(br.s,1H),6.59-6.76(m, 2H),5.42(d,1H),4.18(d,2H),3.86-4.01(m,1H),3.34-3.65(m,9H), 2.94-3.19(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.40(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:496。
实施例100:3-[[3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]四氢噻吩1,1-二氧化物
步骤1:3-(对甲苯基磺酰基甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物的制备
向搅拌着的(1,1-二氧化四氢-3-噻吩基)-甲醇(200mg,1.33mmol)的 DCM(5mL)溶液中加入Et3N(202mg,2.00mmol)，然后滴加4-甲基苯磺酰氯(305mg,1.60mmol)的DCM(3mL)溶液。于室温下搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(20mL)稀释，然后依次用H2O(10mL)、HCl 水溶液(10mL,2.0M)和盐水(10mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状3-(对甲苯基磺酰基甲基)四氢噻吩1,1-二氧化物 (200mg)。
步骤2:3-[[3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]四氢噻吩1,1-二氧化物的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(150mg,0.42mmol)、3-(对甲苯基磺酰基甲基)-四氢噻吩-1,1-二氧化物(200mg,0.66mmol)和Cs2CO3(344mg,1.06mmol)在DMF(5mL) 中的混合物于80℃搅拌加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用EA (20mL)稀释。将有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-[[3-氟-5-(5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]四氢噻吩 1,1-二氧化物(33mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s, 1H),7.45(t,1H),6.44(m,1H),6.34(dd,2.26Hz,1H),4.97(q,1H),4.05 -4.19(m,2H),3.67-3.79(m,1H),3.45-3.58(m,1H),3.22-3.39(m,4 H),2.92-3.19(m,3H),2.39-2.54(m,1H),2.08-2.27(m,1H),1.46(d,3 H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:488。
实施例101:6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,281μmol)、1-(3-氯丙基)-4-甲基哌嗪(149mg,844μmol)、 KI(46.7mg,281μmol)和K2CO3(117mg,844μmol)在DMF(10mL)中的混合物于110℃搅拌加热10小时。然后将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.06(d,2H),8.88(s,1H),7.67 (s,1H),6.48-6.66(m,2H),5.16-5.29(m,1H),4.13-4.23(m,2H),3.81-3.94 (m,1H),3.48-3.67(m,2H),3.12-3.28(m,2H),2.61-2.95(m,9H),2.50(s, 3H),1.96-2.13(m,2H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:496。
实施例102:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸甲酯
步骤1:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸的制备
将DL-高丝氨酸(2.0g,16.79mmol)、DIEA(4.3g,33.58mmol)和 Boc2O(4.0g,18.47mmol)在(50mL)和H2O(50mL)中的混合物于30℃搅拌12小时。将形成的反应混合物真空浓缩得到黄色油状2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸粗品(4.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯的制备
向搅拌着的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸(4.0g,0.02mol)的 DMF(50mL)溶液中缓慢加入CH3I(5.82g,0.04mol)。将反应混合物于30 ℃搅拌12小时，然后用EA(200mL)稀释并用HCl(1.0M,50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状 2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(3.5g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基磺酰基氧基-丁酸甲酯的制备
向搅拌着的2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-羟基-丁酸甲酯(500mg,2.14 mmol)和Et3N(282mg,2.79mmol)的DCM(10mL)溶液中在-15℃下缓慢加入甲磺酰氯(230mg,2.01mmol)。然后将反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应。将形成的混合物用DCM (30mL)萃取三次。将有机相合并，用HCl(20mL,1.0M)和盐水(30mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体状2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基磺酰基氧基-丁酸甲酯(450mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸甲酯的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(500mg,1.41mmol)、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基磺酰基氧基- 丁酸甲酯(450mg,1.44mmol)和K2CO3(350mg,2.53mmol)在DMF(10 mL)中的混合物于15℃搅拌16小时。将反应混合物用EA(100mL)稀释并用盐水(60mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3- 二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基] 丁酸甲酯(310mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s,1 H),7.45(t,1H),6.32-6.44(m,2H),5.40(s,0.5H),4.98(q,1H),4.54(s, 0.5H),4.06-4.22(m,2H),3.79(s,3H),3.66-3.76(m,1H),3.43-3.55(m, 1H),3.17-3.39(m,2H),2.04-2.32(m,2H),1.42-1.47(m,12H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:571。
实施例103:2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸
向2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸甲酯(120mg,0.21mmol)的THF (2mL)溶液中加入LiOH水溶液(0.6mL,1.0M)并将反应混合物于15℃搅拌16小时。将形成的反应混合物用HCl(1.0M)酸化至pH 3-4，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸(40mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.04(d,2 H),8.86(s,1H),7.65(t,1H),6.49-6.63(m,2H),5.16-5.26(m,1H), 4.38(s,1H),4.14-4.23(m,2H),3.80-3.89(m,1H),3.48-3.59(m,1H), 3.13-3.28(m,2H),2.39-2.38(m,1H),2.11-2.06(m,1H),1.46(d,3H), 1.42(s,9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:557。
实施例104:2-氨基-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸(29mg,0.052mmol)和HCl的 1,4-二恶烷溶液(1mL,4.0M)的混合物于15℃搅拌16小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状2- 氨基-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯氧基]丁酸(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.04(d,2H),8.86 (s,1H),7.65(t,1H),6.62-6.58(m,2H),5.25-5.23(m,1H),4.63(s,1H), 4.33-4.13(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.37-3.33(m,1H),3.23-3.20(m, 2H),2.34-2.31(m,1H),2.06-2.03(m,1H),1.47(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:457。
实施例105:6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-四氢呋喃-2-基乙醇的制备
将四氢呋喃-2-乙酸乙酯(1.0g,6.32mmol)的THF(10mL)溶液冷却至 0℃并向冷却的溶液中缓慢加入LiAlH4(480mg,12.64mmol)。将形成的混合物于15℃搅拌2小时。通过加入水(20mL)终止反应。将形成的混合物用EA(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油状2-四氢呋喃-2-基乙醇粗品(650mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-四氢呋喃-2-基乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
向2-四氢呋喃-2-基乙醇(650mg,5.596mmol)的DCM(8mL)溶液中加入Et3N(1.13g,11.19mmol)和甲苯磺酰氯(853mg,4.48mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将形成的混合物用DCM(300mL)稀释，用水(80mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化得到黄色油状2-四氢呋喃-2-基乙基4-甲基苯磺酸酯(290mg)。
步骤3:6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2-四氢呋喃-2-基乙基4-甲基苯磺酸酯(100mg,0.281mmol)、2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(114 mg,0.422mmol)和Cs2CO3(57mg,0.422mmol)在DMF(3mL)中的混合物于80℃搅拌加热12小时。将形成的反应混合物用EA(100mL)稀释，用水(50mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(45mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.78(s,1H),7.44(t,1H), 6.29-6.46(m,2H),4.97(q,1H),4.12-4.23(m,2H),4.00-4.11(m,1H), 3.89(q,1H),3.67-3.81(m,2H),3.42-3.53(m,1H),3.19-3.37(m,2H), 1.89-2.13(m,5H),1.51-1.64(m,1H),1.43(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:454。
实施例106:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基亚磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯的制备
向搅拌着的3-甲硫基丙醇(5.0g,47.1mmol)和DCM(50mL)的混合物中加入Et3N(9.5g,94.2mmol)，然后在0℃下滴加甲苯磺酰氯(7.2g, 37.7mmol)的DCM(20mL)溶液。然后将反应混合物在20℃下搅拌12 小时，然后用DCM(200mL)稀释并依次用2N NaOH(50mL)、水(50mL) 和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到无色油，将其通过快速柱纯化得到无色油状3-甲硫基丙基4-甲基苯磺酸酯(7.0g)。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-甲硫基丙基4- 甲基苯磺酸酯(88mg,0.34mmol)和Cs2CO3(183mg,0.56mmol)。将混合物于20℃搅拌12小时。将混合物用EA(50mL)稀释并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状粗产物。将其通过快速柱纯化得到棕色油状6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基) 苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。
步骤3:6-[3,4-二氟-5-(3-甲基亚磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-[3,4-二氟-5-(3-甲硫基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(35mg,0.079mmol)在MeOH(1mL)和H2O(1mL) 中的混合物中在0℃下加入过硫酸氢钾复合物(oxone)(24mg,0.039 mmol)。将反应混合物于20℃搅拌12小时，然后用DCM(60mL)稀释，用Na2SO3水溶液(20mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4- 二氟-5-(3-甲基亚磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.6mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(d,2H),8.79 (s,1H),7.44(m,1H),6.27-6.48(m,2H),4.98(m,1H),4.09-4.34(m,2 H),3.63-3.81(m,1H),3.41-3.57(m,1H),3.17-3.39(m,2H),2.81-3.07(m,2H),2.64(s,3H),2.34(t,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H+)]:460。
实施例107:4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮
步骤1:6-[3-(3-溴丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.282mmol)、1,3-二溴丙烷(70mg,0.338mmol)和K2CO3 (60mg,0.423mmol)在DMF(3mL)中的混合物于15℃搅拌16小时。将形成的反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(100mL)萃取两次。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到红色固体状6-[3-(3-溴丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg)。
步骤2:4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮的制备
将6-[3-(3-溴丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.210mmol)、哌嗪-2-酮(42mg,0.420mmol) 和K2CO3(46mg,0.315mmol)在DMF(3mL)中的混合物于15℃搅拌16小时。将形成的反应混合物用水(20mL)稀释并用EA(100mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮(5 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.80(s,1H),7.45(t,1 H),6.34-6.43(m,2H),6.22(br.s,1H),4.97(q,1H),4.13(t,2H),3.72 (dd,1H),3.45-3.55(m,1H),3.34-3.43(m,2H),3.24-3.35(m,2H), 3.19(s,2H),2.62-2.76(m,4H),1.99-2.05(m,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:496。
实施例108:4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(400mg,1.13mmol)、4-(3-氯丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(887mg, 3.38mmol)、KI(187mg,1.13mmol)和K2CO3(467mg,3.38mmol)在 DMF(10ml)中的混合物在于110℃搅拌加热10小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到白色固体(200mg)。将该白色固体进一步通过制备型HPLC纯化得到4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (43mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.79(s,1H), 7.39-7.52(m,1H),6.33-6.47(m,2H),4.90-5.03(m,1H),4.06-4.17(m,2H), 3.67-3.78(m,1H),3.39-3.58(m,5H),3.20-3.38(m,2H),2.50-2.62(m,2H), 2.35-2.49(m,4H),1.94-2.09(m,2H),1.38-1.54(m,12H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:582。
实施例109:1-[4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-基]乙酮
步骤1:6-[3,4-二氟-5-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐的制备
将4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(589mg,1.01mmol)和HCl的1,4- 二恶烷溶液(1.3M)(13mL,13mmol)的混合物搅拌10分钟然后真空浓缩得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(450mg)。
步骤2:1-[4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-基]乙酮的制备
将6-[3,4-二氟-5-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(100mg,193μmol)、乙酸酐(106mg,1.04 mmol)和吡啶(45.8mg,579μmol)在DCM(10ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。然后将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到1-[4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-基]乙酮(3.6mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.05(d,2H),8.79(s,1H),7.46(s,1H),6.38(d,2H),4.89-5.05(m,1H),4.04-4.20(m,2H),3.60-3.80(m,3H),3.41-3.60(m,3H),3.18-3.37(m,2H), 2.39-2.73(m,6H),1.89-2.19(m,5H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:524。
实施例110:6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-[3,4-二氟-5-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐(100mg,193μmol)、甲磺酸酐(33.6mg, 193μmol)和吡啶(45.8mg,579μmol)在DCM(10mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将形成的反应混合物倒入H2O(10mL)中并用DCM(25mL) 萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:9.06(d,2H),8.80(s,1H),7.46(s,1H),6.31-6.47(m, 2H),4.86-5.05(m,1H),4.13(s,2H),3.62-3.77(m,1H),3.45-3.61(m,1H), 3.22-3.42(m,6H),2.81(s,9H),1.96-2.15(m,2H),1.36-1.52(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:560。
实施例111:6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(2.0g,5.93mmol)在DCM(135mL)和MeOH(25mL)中的溶液中在-70℃下依次加入氯化钌(III)水合物(401mg,1.78mmol)和高碘酸钠 (3.8g,17.79mmol)的H2O(40mL)溶液。移走冷却浴并将反应混合物自然升温至15℃并在该温度下搅拌48小时。用饱和Na2SO3水溶液终止反应后，将形成的混合物用水(50mL)稀释并用DCM(50mL)萃取三次。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色固体状6-(3-氟-4- 碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将搅拌着的6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,5.4mmol)的THF(100mL)溶液冷却至-70 ℃。向溶液中加入BF3.Et2O(2.3g,16.3mmol)，然后加入MeMgBr(5.4 mL,16.3mmol)的Et2O溶液。将形成的反应混合物升温至0℃并搅拌1 小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)终止反应并将形成的混合物用 EA(30mL)萃取三次。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-(3-氟-4- 碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(63mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.81(s,1H),7.45(t, 1H),6.39(dd,1H),6.27(d,1H),5.09(q,1H),3.92(s,3H),3.79-3.91(m, 1H),3.56(ddd,1H),3.23-3.40(m,2H),1.52(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:478。
实施例112:6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯的制备
将3-(叔丁基)-5-甲基苯酚(1.5g,9.13mmol)、碘甲烷(1.43g,10mmol) 和K2CO3(1.89g,13.7mmol)在丙酮(20mL)中的混合物于60℃搅拌加热3 小时。然后将形成的混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩得到1- 溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯粗品(1.98g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:8-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(500mg,1.96mmol)、1,4-二氧杂-8- 氮杂螺[4.5]癸烷(281mg,1.96mmol)和叔丁醇钠(377mg,3.92mmol)在二恶烷(10mL)中的混合物中在氮气氛下加入Pd2(dba)3(71.8mg,78.4μmol) 和Ruphos(18.3mg,39.2μmol)。然后将形成的混合物于100℃搅拌加热过夜。冷却至室温后，将形成的混合物用水(10mL)稀释并用EA(30mL)萃取三次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到8-(3-甲氧基 -5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷粗品(650mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮的制备
向含有8-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(600mg,1.89mmol)的烧瓶中加入甲酸(7mL)和H2O(7mL)。将形成的混合物于100℃搅拌加热2小时，然后真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释然后用EA(30mL)萃取三次。将有机层合并并真空浓缩得到 1-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-酮粗品(530mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-酮(600mg,2.2mmol)和 DMFDMA(3mL)的混合物于90℃搅拌加热2小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于EtOH(20mL)。向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(348mg,2.2mmol)和碳酸钾(607mg,4.39mmol)。将形成的混合物于90℃搅拌加热1小时，然后冷却至室温并通过快速柱纯化得到6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg)。
步骤5:5-甲氧基-6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(0.32g,826μmol)在THF(5mL)和MeOH(5mL)中的溶液冷却至-78℃。然后向冷却的溶液中依次加入RuCl3水合物(34.3mg,165 μmol)和NaIO4(353mg,1.65mmol)的水(5mL)溶液。将形成的混合物升温至室温并搅拌3小时。用硫代硫酸钠水溶液终止反应并将形成的混合物用 EA(20mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到5-甲氧基-6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品(0.43g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将5-甲氧基-6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.43g,1.03mmol)在THF(10mL)中的混合物冷却至 -78℃。向冷却的溶液中依次加入三氟化硼乙醚合物(439mg,3.09mmol) 和MeMgBr溶液(1.1mL,3.3mmol)。反应完全后(LC/MS监测)，用水终止反应并将形成的混合物用EA(20mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.54(d,3 H),3.23-3.41(m,2H),3.53-3.64(m,1H),3.86(s,3H),3.89-3.98(m,1 H),5.14(d,1H),6.59-6.68(m,2H),6.79-6.86(m,1H),7.41-7.50(m,1 H),8.74-8.88(m,1H),8.99-9.11(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 402。
实施例113:1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]咪唑烷-2-酮
步骤1:6-[3-(3-氯丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(200mg,563μmol)、K2CO3(156mg,1.13mmol)和1-溴-3-氯丙烷 (97.5mg,619μmol)在DMF(5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将形成的反应混合物用水(5mL)稀释，然后用DCM(20mL)萃取两次。将有机层合并并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到浅棕色固体状6-[3-(3- 氯丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(200mg)。
步骤2:1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]咪唑烷-2-酮的制备
将6-[3-(3-氯丙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(160mg,370μmol)、咪唑烷-2-酮(128mg,1.48mmol) 和叔丁醇钠(214mg,2.22mmol)在DMF(10ml)中的混合物在搅拌下于 100℃加热10小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物倒入H2O(10mL) 中并用DCM(20mL)萃取两次。将有机层合并并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]咪唑烷-2-酮(57mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.81(s,1H),7.40-7.49(m,1H), 6.31-6.45(m,2H),4.91-5.08(m,1H),4.46-4.60(m,1H),4.11(s,2H), 3.68-3.80(m,1H),3.46-3.54(m,3H),3.34-3.46(m,4H),3.21-3.32(m,2H), 2.08(s,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:482。
实施例114:6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-3-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(100mg,0.28mmol)、3-(2-溴乙基)四氢呋喃(60mg,0.34mmol)和 K2CO3(70mg,0.51mmol)在DMF(2mL)中的混合物于15℃搅拌12小时。将形成的反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(20mL)萃取三次。将有机层用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-3-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(38mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.78(s,1H),7.44(t,1H),6.29-6.46 (m,2H),4.96(q,1H),4.03-4.13(m,2H),3.98(t,1H),3.89(td,1H), 3.67-3.82(m,2H),3.42-3.55(m,2H),3.19-3.37(m,2H),2.44(m,1H), 2.09-2.20(m,1H),1.84-2.02(m,2H),1.56-1.70(m,1H),1.45(d,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:454。
实施例115:3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1:3-[2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向搅拌着的3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.50 mmol)的DCM(2mL)溶液中加入Et3N(75mg,0.75mmol)。然后向形成的混合物中滴加甲苯磺酰氯(85mg,0.45mmol)的DCM(1mL)溶液。于15℃搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(30mL)稀释，然后依次用H2O(10 mL)、HCl水溶液(10mL,2.0M)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅黄色油状3-[2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(130mg,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(87mg,0.24mmol)、3-[2-(对甲苯基磺酰基氧基)-乙基]氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯(130mg,0.29mmol)和K2CO3(67mg,0.49mmol)在DMF(3 mL)中的混合物在搅拌下于60℃加热12小时。将形成的反应混合物冷却至室温，用水(5mL)稀释并用EA(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC 纯化得到白色固体状3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.79(s,1H),7.45(t,1H),6.27- 6.45(m,2H),4.96(q,1H),3.99-4.14(m,4H),3.63-3.77(m,3H),3.42- 3.56(m,1H),3.18-3.38(m,2H),2.71-2.86(m,1H),2.08-2.18(m,2H), 1.41-1.48(m,12H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:539。
实施例116:6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(495mg,0.71mmol)和HCl的1,4-二恶烷溶液(5mL,4.0M)的混合物于15℃搅拌12小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状 6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(34mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.04 (d,2H),8.85(s,1H),7.65(t,1H),6.47-6.62(m,2H),5.13-5.27(m,1H), 4.09-4.22(m,4H),3.95-4.05(m,2H),3.80-3.91(m,1H),3.47-3.59(m, 1H),3.08-3.28(m,3H),2.12-2.24(m,2H),1.46(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:439。
实施例117:1-[3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
将搅拌着的6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.46mmol)和Et3N (138mg,1.37mmol)的DCM(4mL)溶液冷却至0℃并向冷却的溶液中缓慢加入乙酰氯(43mg,0.55mmol)。然后将形成的混合物升温至15℃并搅拌16小时。将形成的反应混合物通过加入H2O终止反应并用DCM(10mL) 萃取三次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状1-[3-[2-[2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基] 氮杂环丁烷-1-基]乙酮(14mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(d,2 H),8.78(s,1H),7.39-7.48(m,1H),6.38(ddd,1H),6.32(dd,1H),4.96 (q,1H),4.29(t,1H),4.16(t,1H),3.99-4.13(m,2H),3.87-3.95(m,1H), 3.66-3.78(m,2H),3.42-3.54(m,1H),3.19-3.37(m,2H),2.78-2.93(m, 1H),2.05-2.22(m,2H),1.86(s,3H),1.38-1.50(m,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:481。
实施例118:6-[3,4-二氟-5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向搅拌着的6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(260mg,0.55mmol)和Et3N (166mg,1.64mmol)的DCM(5mL)溶液中在0℃下缓慢加入甲磺酰氯(94 mg,0.82mmol)。然后将形成的混合物升温至15℃并搅拌0.5小时。通过加入H2O(5mL)终止反应并用DCM(10mL)萃取三次。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[3,4-二氟 -5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 9.05(d,2H),8.75-8.83(m,1H),7.45(t,1H),6.28-6.48(m,2H),4.91- 5.02(m,1H),4.01-4.12(m,4H),3.74-3.84(m,2H),3.71-3.73(m,1H),3.44-3.55(m,1H),3.23-3.36(m,2H),2.84-2.94(m,4H),2.11-2.20(m, 2H),1.42-1.49(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:517。
实施例119:6-[3,4-二氟-5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:硫杂环丁烷-3-甲腈的制备
向2-(氯甲基)硫杂环丁烷(15.0g,138.1mmol)的THF(60mL)溶液中加入KCN(14.2g,218.4mmol)的水(60mL)溶液。于50℃搅拌加热16小时后，将形成的混合物用EA(500mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL) 洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状硫杂环丁烷-3-甲腈粗品(8.2 g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:硫杂环丁烷-3-甲酸的制备
将硫杂环丁烷-3-甲腈(7.2g,72.7mmol)和10％NaOH(120mL)的混合物在搅拌下于100℃加热16小时。将形成的混合物用3N HCl酸化至 pH＝1并用EA(200mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色固体状硫杂环丁烷-3-甲酸(3.2g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:硫杂环丁烷-3-基甲醇的制备
向硫杂环丁烷-3-甲酸(1.0g,8.47mmol)的THF(12mL)溶液中在0℃下加入LiAlH4(644mg,16.9mmol)。将形成的混合物于0℃搅拌0.5小时然后通过依次加入水(0.7mL)和10％NaOH(0.7mL)终止反应。将形成的混合物用EA(100mL)稀释并过滤。将滤液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状硫杂环丁烷-3-基甲醇(460mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
向硫杂环丁烷-3-基甲醇(580mg,5.58mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et3N(1.69g,16.7mmol)。然后向混合物中滴加甲苯磺酰氯(1.06g, 5.58mmol)的DCM(5mL)溶液。将形成的混合物于10℃搅拌16小时，然后用DCM(100mL)稀释，然后依次用H2O(20mL)、HCl水溶液(20mL, 1.0M)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黄色油状硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯 (600mg)。
步骤5:6-[3,4-二氟-5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(300mg,0.85mmol)在DMF (4mL)中的混合物中依次加入Cs2CO3(831mg,2.55mmol)和2,3-二氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚(229mg, 0.88mmol)。将形成的混合物于50℃搅拌16小时，然后用EA(100mL)稀释并用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[3,4-二氟 -5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(17mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s, 1H),7.44(t,1H),6.34-6.46(m,2H),4.98(q,1H),4.18(dd,2H),3.62- 3.77(m,2H),3.45-3.55(m,1H),3.37(t,2H),3.21-3.33(m,2H),3.13 (ddd,2H),1.45(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:442。
实施例120:3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物
向6-[3,4-二氟-5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(180mg,0.41mmol)的MeOH(8mL)溶液中在0℃下加入过硫酸氢钾复合物(oxone)(125mg,0.20mmol)的水(3mL) 溶液。将形成的混合物于10℃搅拌2小时。然后用Na2SO3水溶液(30mL) 终止反应并将形成的混合物用DCM(100mL)萃取。将有机层用H2O(30 mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物 (12.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,1H)8.80(s,1H),7.45(t, 1H),6.45(ddd,1H),6.30-6.40(m,1H),4.98(q,1H),4.21-4.40(m,4 H),4.01-4.15(m,2H),3.69-3.79(m,1H),3.43-3.58(m,1H),3.20- 3.37(m,2H),3.04(tot,1H),1.46(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 474。
实施例121:6-(3,4-二氟-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯的制备
向四氢呋喃-3-醇(176mg,2mmol)、DMAP(24.4mg,200μmol)和 DIEA(516mg,4mmol)的DCM(5mL)溶液中在0℃下加入4-甲基苯-1-磺酰氯(381mg,2mmol)。升温至室温并在室温下搅拌5小时后，将形成的混合物在EA和盐水之间进行分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黄色油状四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(80mg)。
步骤2:6-(3,4-二氟-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯酚(30mg,84.4μmol,实施例45)、四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯 (30mg,124μmol)和Cs2CO3(55mg,169μmol)在DMF中的混合物在搅拌下于80℃加热1小时。冷却至室温后，将形成的混合物在EA和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到浅黄色固体状6-(3,4-二氟-5-四氢呋喃-3-基氧基- 苯基)-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.96-9.16(m,2H),8.71-8.90(m,1H),7.47(t, 1H),6.45(ddd,1H),6.32-6.38(m,1H),4.94-5.07(m,2H),3.92-4.09(m, 4H),3.64-3.84(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.23-3.38(m,2H),2.16-2.30(m, 2H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:426。
实施例122:6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
向(四氢呋喃-2-基)甲醇(102mg,1mmol)、DMAP(12.2mg,0.1mmol) 和DIEA(258mg,2mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入4-甲基苯-1- 磺酰氯(190mg,1mmol)。将形成的混合物升温至室温并在室温下搅拌5 小时。然后将混合物在EA和盐水之间进行分配。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状(四氢呋喃 -2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(90mg)。
步骤2:6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)苯酚(30mg,84.4μmol,实施例45)、(四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(30mg,117μmol)和Cs2CO3(55mg,169μmol)在DMF中的混合物在搅拌下于80℃加热1小时。冷却至室温后，将形成的混合物在EA和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18 mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.79(s,1H),7.46(t,1H), 6.37-6.50(m,2H),4.98(q,1H),4.22-4.40(m,1H),4.03-4.15(m,2H), 3.92-4.03(m,1H),3.80-3.90(m,1H),3.73(ddd,1H),3.42-3.60(m,1H), 3.22-3.38(m,2H),1.93-2.15(m,3H),1.81-1.91(m,1H),1.46(d,3H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例123、124和125:(+)-6-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、(+)-6-(2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(2,4-二氯 -3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(290mg,825μmol,实施例73)的CH3CN(10mL)溶液中加入 N-氯琥珀酰亚胺(121mg,908μmol)。将形成的混合物于室温下搅拌过夜并通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状(+)-6-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基- 苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)、黄色固体状(+)-6-(2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)和黄色固体状(+)-6-(2,4-二氯-3-氟-5-甲氧基 -苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg)。
实施例123:(+)-6-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.39(dd,3 H),2.90-3.16(m,2H),3.40-3.56(m,1H),3.67-3.82(m,1H),3.90(d,3 H),4.82-4.94(m,1H),7.21-7.31(m,1H),7.65(t,1H),8.90(s,1H), 8.97-9.05(m,2H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。[a]D 20＝61.6°(0.05 g/100mL,MeOH)。
实施例124:(+)-6-(2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.34(d,3 H),2.98-3.18(m,2H),3.35-3.46(m,1H),3.62-3.73(m,1H),3.88(s,3 H),4.93-5.05(m,1H),7.16-7.27(m,1H),7.65(s,1H),8.90(s,1H), 9.01(d,2H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。[a]D 20＝29.1°(0.055 g/100mL,MeOH)。
实施例125:(+)-6-(2,4-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.35(d,3 H),3.03-3.19(m,2H),3.42-3.53(m,1H),3.64-3.77(m,1H),3.93(s,3 H),4.97-5.11(m,1H),6.85(d,1H),7.65(s,1H),8.92(s,1H),9.01(d,2 H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。[a]D 20＝28.0°(0.05g/100mL, MeOH)。
实施例126:6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的制备
将N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(100.0g,0.50mol)的DMFDMA(299.0 g,2.5mol)溶液在氮气氛下于120℃搅拌加热4小时。将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(2.0L)，向形成的溶液中依次加入2- 脒基嘧啶盐酸盐(87.8g,0.55mol)和K2CO3(173.9g,1.26mol)。将形成的混合物在搅拌下于70℃加热3小时。将形成的反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用DCM(2.0L)稀释，用H2O(500mL) 和盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-甲酸叔丁酯(47.7g)。
步骤2:2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着的2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(47.7g,0.15mol)的MeOH(500mL)溶液中缓慢加入HCl的MeOH溶液(190mL,4.0M)并将形成的混合物于15℃搅拌16小时。将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物用MeOH(1.0L)稀释。向形成的混合物中分批加入碱性树脂(500g,AMBERLYST(R)A21,CAS号:9049-93-8,供应商:Sigma-Aldrich)。将形成的混合物于15℃搅拌直至pH>7，然后过滤并将固体用DCM和MeOH的混合溶剂(1000mL,v/v＝1:1)洗涤。将收集的滤液真空浓缩得到黄色固体状2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶(39.0g)。
步骤3:6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备
将2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(800mg,3.75mmol)和 2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(668mg,3.75mmol)的混合物在微波反应器中于 180℃加热30分钟。将形成的混合物用DCM稀释并通过柱子纯化得到黄色固体状6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100mg)。
步骤4:6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却的6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,846μmol)在MeOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中于-70℃下加入RuCl3水合物(38.1mg,169μmol)，然后加入NaIO4 (362mg,1.69mmol)的H2O(30mL)溶液。将形成的混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。用饱和Na2S2O3水溶液终止反应。将形成的混合物用EA(20mL)萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于THF(20mL)并将溶液冷却至-70℃。向冷却的溶液中加入三氟化硼乙醚合物(212μl,1.69mmol)并将形成的混合物于-70℃搅拌15分钟。然后向形成的混合物中加入二甲基锌(2.5mL,2.5mmol)的庚烷溶液。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(19mg,51.5 μmol)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.56-1.62(m,3H),3.16(br.s.,2 H),3.45-3.59(m,1H),3.87(s,3H),4.50-4.62(m,1H),5.73-5.84(m,1 H),6.32(s,2H),7.61-7.71(m,1H),8.89(s,1H),9.04(d,2H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:369。
实施例127、128和129:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶和2,4-二氟-6-甲氧基-吡啶的制备
向搅拌着的2,4,6-三氟吡啶(100.0g,0.75mol)的MeOH(1L)溶液中于 0℃下加入MeONa(81.2g,1.5mol)。于50℃搅拌48小时后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(2L)稀释并过滤。将滤液用盐水洗涤(500 mL)并将有机层真空浓缩得到无色油状的2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶和2,4-二氟-6-甲氧基-吡啶的混合物(86.5g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向搅拌着的1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(110.0g,0.61mol)的 DMF(1L)溶液中加入2,6-二氟-4-甲氧基-吡啶和2,4-二氟-6-甲氧基-吡啶的混合物(93.3g,0.64mol)和K2CO3(253.9g,1.84mol)。于90℃搅拌12小时后，将形成的混合物用EA(2.5L)稀释。将有机层用H2O(1L)和盐水(1L) 洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状粗产物。将该油通过快速柱纯化得到无色油状的8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂 -8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷的混合物(150.0g)。
步骤3:1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)哌啶-4-酮的制备
将8-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷和8-(2-氟 -6-甲氧基-4-吡啶基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的混合物(150.0g,0.56 mol)、甲酸(750mL)和H2O(750mL)于90℃搅拌2小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(1.5L)稀释，用H2O(500mL)和盐水(500mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到无色油状1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)哌啶-4-酮(100.0g)。
步骤4:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备
将1-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)哌啶-4-酮和1-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基) 哌啶-4-酮(100.0g,0.44mol)的DMFDMA(1L)溶液在搅拌下于120℃加热4小时。冷却后，将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH (1.3L)，然后向溶液中加入嘧啶-2-甲脒盐酸盐(88.6g,0.56mol)和K2CO3 (160.8g,1.16mol)。于80℃搅拌加热2小时后，将形成的反应混合物用 DCM(1.5L)稀释，用H2O(500mL)和盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色固体状6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6- 甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物 (105.0g)。
步骤5:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物的制备
将6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(210.0g,88.7mmol)在THF(300mL)和MeOH(900mL)中的混合物冷却至-40℃。向冷却的溶液中加入RuCl3水合物(2.0g,8.87mmol)，然后缓慢加入NaIO4(56.9g,266.0mmol)的H2O(700mL)溶液。将形成的混合物于-40℃搅拌15分钟，然后升温至20℃并于20℃下搅拌12小时。用饱和Na2SO3水溶液(4L)终止反应并将形成的混合物过滤。将滤液用EA(5L) 萃取两次。将有机层合并，然后用NaHCO3水溶液(2L)和盐水(2L)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6- 甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的粗品混合物(42.0g,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将搅拌着的6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的混合物(42.0g, 114.0mmol)的THF(500mL)溶液冷却至-70℃。向冷却的溶液中加入 BF3.Et2O(48.6g,342.0mmol)。将形成的混合物于-70℃搅拌10分钟，向反应混合物中缓慢加入MeMgBr(114mL,342.0mmol)的Et2O溶液。然后将反应混合物于-20℃搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(60 mL)终止反应。将形成的混合物用EA(300mL)萃取三次。将有机层合并，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18.1g)、浅黄色固体状6-(6-氟-5-碘-4- 甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(21 mg)和浅黄色固体状6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。
实施例127:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,1H),8.92(s, 1H),7.64(t,1H),6.33(s,1H),5.98(d,1H),5.70(q,1H),4.46(m,1H), 3.85(s,3H),3.41-3.54(m,1H),2.93-3.14(m,2H),1.51(d,3H),MS 实测值(ESI+)[(M+H+)]:353。
实施例128:6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.84 (s,1H),7.45(t,1H),5.97(s,1H),5.71(d,1H),4.32-4.46(m,1H),3.98 (s,3H),3.47-3.60(m,1H),3.23-3.34(m,2H),1.60(d,3H),MS实测值 (ESI+)[(M+H+)]:479。
实施例129:6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.80(s,1 H),7.45(t,1H),6.01(s,2H),5.10(d,1H),3.92-4.03(m,1H),3.89(s,3 H),3.51-3.63(m,1H),3.24-3.33(m,2H),1.60(s,3H),MS实测值 (ESI+)[(M+H+)]:353。
实施例130和131:(-)-6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg,370μmol)溶于乙腈(5mL)并在搅拌下加入N-氯琥珀酰亚胺(59.3mg,444μmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状(-)-6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(10mg)和浅黄色固体状(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。
实施例130:(-)-6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.40(d,3H), 3.17-3.26(m,2H),3.41-3.52(m,1H),3.66-3.75(m,2H),3.81(s,3H), 4.98-5.09(m,1H),6.58-6.70(m,2H),7.64-7.70(m,1H),8.87(s,1H),9.05 (d,2H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:386[a]D 20＝-7.2°(0.25g/100mL, MeOH)；
实施例131:(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.38(d,3H), 3.15-3.27(m,2H),3.28-3.45(m,2H),3.69(ddd,1H),3.90(s,3H),4.90(s, 4H),4.95-5.11(m,1H),6.68(dd,1H),6.71(dd,1H),7.66(t,1H),8.87(s, 1H),9.05(d,2H),MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:386,[a]D 20＝-1.5°(0.265 g/100mL,MeOH)。
实施例132:3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤1:3-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(520mg,2.78mmol)的 DCM(20mL)溶液中加入甲苯磺酰氯(529mg,2.78mmol)和三乙胺(363 mg,0.5mL,3.59mmol)。在室温下搅拌过夜后，将形成的反应混合物真空浓缩得到白色固体状3-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯粗品(950mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
将2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯酚(989mg,2.78mmol)、3-(对甲苯基磺酰基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1- 甲酸叔丁酯(950mg,2.78mmol)和碳酸钾(385mg,2.78mmol)在N-甲基-2- 吡咯烷酮(20mL)中的混合物在搅拌下于70℃加热过夜。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.50(m,12H), 2.96-3.08(m,1H),3.29(s,2H),3.46-3.58(m,1H),3.68-3.78(m,1H), 3.78-3.87(m,2H),4.12(t,2H),4.21(d,2H),4.99(d,1H),6.36-6.48(m,2H), 7.46(s,1H),8.81(s,1H),9.06(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:525。
实施例133:6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯的制备
将3-氟-5-(三氟甲氧基)苯胺(4.0g,20.5mmol)在H2SO4(90mL,30％) 中的混合物冷却至0℃，然后向冷却的混合物中加入NaNO2(2.83g,41.0 mmol)。于0℃搅拌0.5小时后，将形成的反应混合物加入到CuBr(5.86g, 41.0mmol)和CuBr2(9.14g,41.0mmol)的HBr(50mL)溶液中。然后将形成的混合物于10℃搅拌16小时，用EA(200mL)小时，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基) 苯粗品(2.9g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:8-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1-溴-3-氟-5-(三氟甲氧基)苯(2.9g,16.2mmol)、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(4.24g,16.4mmol)、t-BuONa(3.89g,40.5mmol)、 Ruphos(120mg)和Pd2dba3(80mg)在二恶烷(50mL)中的混合物脱气并在氮气氛下于100℃搅拌加热16小时。将混合物真空浓缩并将残余物用 EA(200mL)稀释。将得到的溶液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色油状8-[3-氟 -5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g)。
步骤3:1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(1.6g,5.0mol)在甲酸(15mL)和H2O(15mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热 2小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色油状1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(930 mg)。
步骤4:6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-4-酮(830mg.3.00mmol)和 DMFDMA(10mL)的混合物在搅拌下于100℃加热4小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(10mL)并向溶液中加入2-脒基嘧啶盐酸盐(500mg,3.15mmol)和K2CO3(911mg,6.6mmol)。将形成的混合物在搅拌下于60℃加热2小时，然后真空浓缩。将残余物用DCM(100 mL)稀释，用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到浅黄色固体状6-[3-氟-5-(三氟甲氧基) 苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(800mg)。
步骤5:6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(200mg,0.511mmol)在DCM(16mL)和MeOH(4mL)中的溶液冷却至-50℃。向冷却的溶液中加入RuCl3水合物(34mg,0.153mmol)，然后缓慢加入NaIO4(328mg,1.533mmol)的H2O(4mL)溶液。将形成的混合物搅拌15分钟，然后升温至15℃搅拌16小时。用饱和Na2SO3水溶液(20mL)终止反应并将形成的混合物过滤。将滤液用DCM(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品(190mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(粗品190mg,0.511mmol)的THF(3mL)溶液冷却至-70 ℃。向冷却的溶液中依次加入BF3.Et2O(145mg,1.02mmol)和MeMgBr (0.5mL,1.53mmol)。然后将反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)终止反应并将形成的混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(46mg)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ:9.00(d,2H),8.89(s,1H),7.65(t,1H),7.34(dd, 1H),7.13(dd,1H),7.00(d,1H),5.03(q,1H),3.57-3.73(m,2H),3.09-3.17 (m,1H),2.95-3.03(m,1H),1.39(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:406。
实施例134:6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(4.0g,22.3mmol)、1-溴-3-氟 -5-甲基苯(5.05g,26.7mmol)、Pd2(dba)3(408mg,445μmol)、Ruphos(416 mg,891μmol)和Cs2CO3(18.1g,55.7mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在搅拌下于120℃加热15小时。将形成的反应混合物用硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到黄色油状8-(3-氟-5-甲基-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.0g)。
步骤2:1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-氟-5-甲基苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.0g,19.9 mmol)、甲酸(36mL)和水(36mL)的混合物在搅拌下于90℃加热10小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA (100mL)萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮(4.0g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:(3E)-3-(二甲基氨基亚甲基)-1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮的制备
将1-(3-氟-5-甲基苯基)哌啶-4-酮(4g,19.3mmol)和DMFDMA(11.5g, 96.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热2小时。将反应混合物倒入H2O(20mL)中并将形成的混合物用DCM(30mL)萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(3E)-3-(二甲基氨基亚甲基)-1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮粗品(4.5g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将(3E)-3-(二甲基氨基亚甲基)-1-(3-氟-5-甲基-苯基)哌啶-4-酮(4.5g,17.2mmol)、嘧啶-2-甲脒盐酸盐(4.08g,25.7mmol)和K2CO3(7.11g,51.5 mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。冷却至室温后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到棕色油状 6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.7g)。
步骤5:6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却的6-(3-氟-5-甲基-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(400mg,1.24mmol)在DCM(40mL)和MeOH(10mL)中的溶液中在 -70℃下依次加入氯化钌(III)水合物(28.1mg,124μmol)和高碘酸钠(532 mg,2.49mmol)的水(20mL)溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌5分钟。移走冷却浴，将反应混合物自然升温至室温并在室温下搅拌2小时。用饱和Na2S2O3水溶液终止反应并将形成的混合物用EA(50mL)萃取两次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状6-(3-氟-5-甲基- 苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品(300 mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤6:6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
向6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(300mg,854μmol)的THF(10mL)溶液中在-70℃下加入(二乙基氧鎓)三氟硼酸盐(242mg,1.71mmol)。将反应混合物于-70℃搅拌 15分钟。然后在-70℃下向反应混合物中加入甲基溴化镁(3.4mL,3.4 mmol)的Et2O溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌2小时。然后用饱和 NH4Cl水溶液终止反应并将形成的反应混合物用CH2Cl2和甲醇的混合物 (10mL,v/v＝4/1)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(3-氟-5- 甲基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(26mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.79(s,1H),7.38-7.52(m,1H), 6.32-6.64(m,3H),4.98-5.20(m,1H),3.76-3.94(m,1H),3.46-3.64(m,1H),3.18-3.40(m,2H),2.33(s,3H),1.52(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]: 336。
实施例135:2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘
步骤1:2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘的制备
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-2,7-二氮杂萘(1.5g,9.14mmol)、3-溴-5-氟茴香醚(1.88g,9.24mmol)、t-BuONa(2.19g,22.85mmol)、Ruphos(220mg) 和Pd2dba3(200mg)在二恶烷(20mL)中的混合物脱气，在氮气氛下于100 ℃搅拌加热16小时。将形成的混合物过滤。将滤液用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到浅黄色固体状2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢 -1H-2,7-二氮杂萘(1.2g)。
步骤2:2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,6-二甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘的制备
将2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘(1.0g,3.47mmol)在THF(7.5mL)和MeOH(2.5mL)中的溶液冷却至-50℃。向冷却的溶液中依次加入RuCl3.H2O(24mg,0.104mmol)和NaIO4(1.48g, 6.94mmol)的H2O(15mL)溶液。将形成的混合物于-50℃搅拌15分钟，然后升温至15℃并继续搅拌3小时。用饱和Na2SO3水溶液(50mL)终止反应并过滤。将滤液用EA(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(30 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,6- 二甲氧基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘粗品(900mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘的制备
向冷却至-70℃的粗品2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1,6-二甲氧基-3,4-二氢 -1H-2,7-二氮杂萘(粗品900mg,3.47mmol)的THF(15mL)溶液中依次加入BF3.Et2O(990mg,6.94mmol)和MeMgBr(3.5mL,10.4mmol)。然后将反应混合物升温至0℃并搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl水溶液(100mL) 终止反应并将形成的混合物用EA(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黄色固体状2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢 -1H-2,7-二氮杂萘(300mg)。
步骤4:7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇的制备
向2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘(300mg,0.993mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入HBr(0.5mL)。将形成的混合物在搅拌下于70℃加热16小时然后真空浓缩。将残余物用EA(50 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色固体状7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢 -5H-2,7-二氮杂萘-3-醇粗品(250mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:[7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯的制备
向7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇(8 mg,0.028mmol)的吡啶(0.1mL)溶液中在0℃下加入Tf2O(39mg,0.14 mmol)。然后将混合物于15℃搅拌16小时并真空浓缩。将残余物用EA(50 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化得到黄色固体状[7-(3-氟 -5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯(8mg)。
步骤6:2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘的制备
将[7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基] 三氟甲磺酸酯(5mg,0.017mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(10mg,0.026) 和Pd(PPh3)4(1mg)在二恶烷(0.5mL)中的混合物在搅拌下在微波反应器中于130℃加热60分钟。将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过制备型 HPLC纯化得到粉色固体状2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基 -3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘(3.1mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.95(s,2H),8.61(s,1H),8.38(s,1H),7.51(s,1H),6.34-6.45(m,2H),6.14(dt, 1H),5.20(d,1H),3.76-3.85(m,4H),3.45-3.55(m,1H),2.98-3.22(m, 2H),1.51(d,3H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:351。
实施例136:2-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘
步骤1:[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-2-(三氟甲基磺酰基)-1,5,6,8-四氢-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯的制备
向7-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇 (250mg,0.868mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中在0℃下加入Tf2O(1.22g, 4.34mmol)。于25℃下搅拌16小时后，将形成的混合物用EA(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到黄色固体状[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8- 甲基-2-(三氟甲基磺酰基)-1,5,6,8-四氢-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯(220mg)。
步骤2:7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇的制备
向[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-2-(三氟甲基磺酰基)-1,5,6,8-四氢-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯(220mg,0.348mmol)的 DMSO(4mL)溶液中加入t-BuOK(112mg,1.046mmol)。将形成的混合物于25℃搅拌30分钟，然后用EA(100mL)稀释并用水(30mL)和盐水(30 mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色固体状7-[3-氟-5- 甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇(90mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯的制备
向7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-醇(80mg,0.219mmol)、Et3N(66mg,0.657mmol)的DCM(1mL) 溶液中在0℃下加入PhNTf2(117mg,0.329mmol)。于25℃搅拌16小时后，将得到的混合物用DCM(100mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL) 洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化得到黄色固体状[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯(70mg)。
步骤4:2-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘的制备
将[7-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-8-甲基-6,8-二氢-5H-2,7-二氮杂萘-3-基]三氟甲磺酸酯(70mg,0.141mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(78 mg,0.211)和Pd(PPh3)4(4mg)在二恶烷(1mL)中的混合物在搅拌下在微波反应器中于130℃加热1小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-1- 甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘。(10.4mg,收率:17.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(d,2H),8.69(s,1H),8.60(d,2H),8.37(s, 1H),7.50(d,2H),7.34(t,1H),6.35-6.42(m,1H),6.33(s,1H),5.13(q,1H), 3.74-3.93(m,4H),3.50-3.65(m,1H),3.01-3.22(m,2H),1.59(d,3H)。 MS实测值(ESI)[(M+H)+]:428。
实施例137:6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
步骤1:8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
将1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(8g,44.5mmol)、1,3-二溴-5- 氟苯(13.6g,53.4mmol)、CuI(1.7g,8.91mmol)、L-脯氨酸(5.13g,44.5 mmol)和K2CO3(18.5g,134mmol)在DMF(50mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热15小时。将形成的反应混合物用硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到黄色油状8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.3g)。
步骤2:1-(3-溴-5-氟-苯基)哌啶-4-酮的制备
将8-(3-溴-5-氟苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.3g,16.8mmol)、甲酸(36mL)和水(36mL)的混合物在搅拌下于90℃加热10小时。然后将混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EA(100mL) 萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状1-(3- 溴-5-氟-苯基)哌啶-4-酮(4g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:(3E)-1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基)哌啶-4-酮的制备
将1-(3-溴-5-氟苯基)哌啶-4-酮(4g,14.7mmol)和DMFDMA(8.76g, 73.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热2小时。将反应混合物倒入H2O(20mL)中并用DCM(30mL)萃取两次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(3E)-1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基)哌啶-4-酮粗品(4.5g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将(3E)-1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-(二甲基氨基亚甲基)哌啶-4-酮(4.5g,13.8mmol)、嘧啶-2-甲脒盐酸盐(2.62g,16.5mmol)和K2CO3(5.7g,41.3mmol) 在乙醇(50mL)中的混合物在搅拌下于90℃加热过夜。冷却至室温后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到棕色油状6-(3- 溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶粗品(4g)。
步骤5:6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将6-(3-溴-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5 g,3.88mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 (63.4mg,77.7μmol)、环丙基三氟硼酸钾(862mg,5.83mmol)和K2CO3 (1.61g,11.7mmol)在甲苯(15ml)和H2O(1mL)中的混合物在搅拌下于90 ℃加热过夜。冷却至室温后，将形成的混合物真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到棕色油状6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg)。
步骤6:6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,288μmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL)中的溶液中在-70℃下依次加入氯化钌(III)水合物(6.49mg,28.8μmol)和NaIO4(246mg,1.15 mmol)的水(8mL)溶液。将形成的混合物于室温下搅拌1小时，然后通过加入饱和Na2S2O3水溶液终止反应。然后将形成的混合物用EA(20mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色泡沫状粗产物(80mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7:6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(80mg,212μmol)的THF(10mL)溶液中在-70℃下加入(二乙基氧鎓)三氟硼酸盐(181mg,1.27mmol)。将反应混合物于-70℃搅拌15分钟。然后在-70℃下向反应混合物中加入甲基溴化镁的Et2O溶液(1.3mL, 1.3mmol)。将形成的混合物于-70℃搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液终止反应并将形成的混合物用CH2Cl2和甲醇的混合物(v/v＝4:1,10mL)萃取两次。然后将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.3mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.06(br.s.,2H),8.83(br.s.,1H),7.48(t,1H),6.44-6.63(m,2H), 6.25(d,1H),5.10(d,1H),3.79-3.95(m,1H),3.48-3.62(m,1H),3.21-3.38 (m,2H),1.84-1.93(m,1H),1.54(d,3H),1.00(dd,2H),0.72(dd,2H)。MS 实测值(ESI)[(M+H)+]:362。
实施例138和139:(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,851μmol,实施例127)通过SFC进行手性分离得到浅黄色固体状(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(134mg)和浅黄色固体状(+)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(131mg)。
实施例138:(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.59(d,3H),3.25-3.32(m,2H),3.44-3.56(m,1H), 4.35-4.47(m,1H),5.63-5.76(m,1H),5.84(s,1H),6.02(s,1H),7.45(s, 1H),8.78-8.91(m,1H),8.99-9.11(m,2H)。MS实测值(ESI)[(M+H)+]:353。[a]D 20＝-117.2°(0.0614g/100mL,MeOH)。
实施例139:(+)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59(d,3H),3.25- 3.32(m,2H),3.44-3.57(m,1H),4.35-4.47(m,1H),5.64-5.74(m,1H), 5.84(s,1H),6.02(s,1H),7.46(s,1H),8.79-8.89(m,1H),9.05(d,2H)。 MS实测值(ESI)[(M+H)+]:353。
实施例140:6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯的制备
将N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(100.0g,0.50mol)的DMFDMA(299.0 g,2.5mol)溶液在氮气氛下于120℃搅拌加热4小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(2.0L)并向溶液中依次加入2-脒基嘧啶盐酸盐(87.8g,0.55mol)和K2CO3(173.9g,1.26mol)。将形成的混合物在搅拌下于70℃加热3小时。将形成的反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用DCM(2.0L)稀释，用H2O(500mL)和盐水(300mL) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化得到黄色固体状2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯 (47.7g)。
步骤2:2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(47.7g,0.15mol)的MeOH(500mL)溶液中缓慢加入HCl的MeOH溶液 (190mL,4.0M)并将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用MeOH(1.0L)稀释。向形成的混合物中分批加入碱性树脂(500g,AMBERLYST(R)A21)。将形成的混合物于15℃搅拌直至 pH>7，然后过滤。将得到的固体用DCM和MeOH的混合物(1200mL, v/v＝1:1)洗涤。将收集的滤液真空浓缩得到黄色固体状2-嘧啶-2-基-5,6,7,8- 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(39.0g,等当量)。
步骤3:6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶和6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备
将2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.6g,0.03mol)、2,4-二氯-6-甲氧基吡啶(6.7g,0.03mol)和K2CO3(13.0g,0.094mol)在NMP(100 mL)中的混合物在氮气氛下于130℃搅拌加热12小时。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释。将形成的混合物用DCM(200mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱和制备型HPLC纯化得到白色固体状6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g)和黄色固体状6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(450mg)。
步骤4:6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-70℃的6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.13mmol)在THF(4mL)和MeOH(4mL) 中的溶液中依次加入RuCl3.H2O(25mg,0.11mmol)和NaIO4(723mg, 3.38mmol)的H2O(7mL)溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌15分钟，然后升温至25℃并在25℃下搅拌6小时。用饱和Na2SO3水溶液(20mL)终止反应。将形成的混合物过滤。将滤液用EA(20mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状6-(4- 氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(140mg,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-60℃的搅拌着的6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(140mg,0.36mmol)的THF(3 mL)溶液中依次缓慢地加入BF3.Et2O(155mg,1.09mmol)和MeMgBr (0.4mL,1.09mmol)。将反应混合物升温至-30℃并在-30℃下搅拌0.5 小时。用饱和NH4Cl水溶液(3mL)终止反应并将形成的混合物用EA(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(4-氯-6- 甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8 mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.00-9.06(m,2H),8.89(s,1H),7.64 (t,1H),6.42-6.49(m,1H),6.07(d,1H),5.76(q,1H),4.52-4.62(m,1H), 3.90(s,3H),3.47-3.58(m,1H),3.13-3.20(m,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:369。
实施例141:6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-70℃的6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.42mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL) 中的溶液中依次缓慢地加入RuCl3水合物(10mg,0.042mmol)和NaIO4 (271mg)的H2O(3mL)溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌15分钟然后升温至室温并在室温下搅拌6小时。用饱和Na2SO3(20mL)水溶液终止反应并将混合物过滤。将滤液用EA(20mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水 (30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色油状6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(74mg, 粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-60℃的搅拌着的6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲氧基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(74mg,0.19mmol)的THF(1 mL)溶液中依次缓慢地加入BF3.Et2O(82mg,0.58mmol)和MeMgBr的 Et2O溶液(0.2mL,0.58mmol)。将反应混合物升温至-20℃并搅拌0.5小时。用饱和NH4Cl水溶液(2mL)终止反应并用EA(10mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(7mg)。1H NMR (400MHz,甲醇-d4)δ:8.99-9.09(m,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1H),6.70(d, 1H),6.23(d,1H),5.36(q,1H),4.13(dt,1H),3.85(s,3H),3.52-3.64(m,1H), 3.14-3.23(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:369。
实施例142:6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向2,4,6-三氟吡啶(1.5g,11.4mmol)的甲苯(21mL)溶液中加入K2CO3 (3.3g,22.5mmol)和2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.3g,14.7 mmol)。将反应容器密封并在微波反应器中于120℃加热1小时。将形成的混合物冷却至室温，用EA(50mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色固体状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.3 g)。
步骤2:6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶的制备
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入新制备的NaOMe溶液(通过将Na(70mg,3mmol)溶于MeOH(20mL)制得)。将形成的混合物在微波反应器中于80℃搅拌1小时。将混合物用H2O(10mL)终止反应并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(4-氟-6-甲氧基 -2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.4g)。
步骤3:6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向在-40℃下冷却的6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.6mmol)在THF(0.8mL)和MeOH(6.4 mL)中的溶液中依次缓慢地加入RuCl3水合物(13.2mg,0.06mmol)和 NaIO4(384mg,1.8mmol)的H2O(2.4mL)溶液。将形成的混合物搅拌15 分钟，然后升温至20℃并在20℃下搅拌6小时。用饱和Na2SO3水溶液(30mL)终止反应并过滤。将滤液用EA(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-(4-氟-6-甲氧基-2- 吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-40℃的搅拌着的6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲氧基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(221mg,0.6mmol)的THF(10 mL)溶液中依次加入BF3.Et2O(207mg,1.8mmol)和CH3MgBr的Et2O溶液(0.6mL,1.8mmol)。然后将反应混合物升温至0℃并在0℃下搅拌1 小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(50mL)终止反应并将形成的混合物用EA(50mL)萃取两次。将合并的有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到6-(4-氟 -6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (14.5mg)递送。1H NMR(400MHz甲醇-d4)δ:9.06-9.04(d,2H),8.90(s, 1H),7.67(t,1H),6.26(s,1H),6.20(s,1H),5.36(s,1H),4.23-4.25(m,1H), 3.85(s,3H),3.65-3.60(m,1H),3.23-3.19(m,2H),1.62-1.60(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:353。
实施例143:6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚的制备
向6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(1.2g,3.42mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入三溴化硼的 DCM溶液(17.1mL,17.1mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜然后用 MeOH在0℃下终止反应。将形成的混合物真空浓缩并将残余物用饱和 NaHCO3水溶液稀释。分离水层并用DCM和MeOH的混合物(v/v＝5,50mL) 萃取三次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状3-氟 -5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚粗品(1.2 g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯酚(400mg,1.19mmol)、2-溴-1,1-二氟乙烷(516mg,3.56mmol)和碳酸钾 (328mg,2.37mmol)在DMF(5mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热过夜。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到淡棕色固体状6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (20mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.50(d,3H),3.06-3.28(m,2H),3.45-3.60(m,1H),3.86-4.00(m,1H),4.24(d,2H),5.17-5.33(m,1H),6.18 (s,2H),6.45(s,2H),7.55-7.71(m,1H),8.78-8.91(m,1H),8.96-9.10(m, 2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:402。
实施例144:6-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯酚(400mg,1.19mmol)、1,1,1-三氟-2-碘乙烷(747mg,3.56mmol)和碳酸铯(1.16g,3.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热过夜。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到淡棕色固体状6-[3-氟 -5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.54(d,3H),3.07-3.27(m,2H),3.48-3.65(m,1H),3.92-4.05(m,1H),4.56(q,2H),5.30(d,1H), 6.18-6.29(m,1H),6.51(s,2H),7.60-7.73(m,1H),8.80-8.95(m,1H), 8.99-9.12(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例145:6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯酚(400mg,1.19mmol)、(溴甲基)环丙烷(160mg,1.19mmol)和碳酸铯 (1.16g,3.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物在搅拌下于80℃加热过夜。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:0.04-0.19(m,2H),0.38(dd,2H),0.92-1.09(m,1H),1.26(d,3H),2.83-3.04(m,2H),3.22-3.36(m,1H),3.57 (d,2H),3.62-3.75(m,1H),4.92-5.05(m,1H),5.83-5.94(m,1H),6.14(s, 2H),7.40(s,1H),8.61(s,1H),8.79(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 392。
实施例146和147:(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(-)-6-(3-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,284μmol,实施例138)的乙腈(5mL)溶液中加入 N-氯琥珀酰亚胺(45.5mg,341μmol)。将混合物于50℃加热并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状(-)-6-(5- 氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(5mg)和浅黄色固体状(-)-6-(3-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。
实施例146:(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.59-1.66 (m,3H),3.12-3.24(m,2H),3.50-3.62(m,1H),3.98-4.06(m,3H),4.50 -4.65(m,1H),5.72-5.84(m,1H),6.38-6.44(m,1H),7.63-7.70(m,1 H),8.87-8.94(m,1H),9.05(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:387。 [a]D 25＝-57.7°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例147:(-)-6-(3-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.64(d,3H), 3.04-3.15(m,1H),3.35-3.46(m,1H),3.63-3.75(m,1H),4.03-4.14(m, 1H),5.31-5.42(m,1H),6.38-6.42(m,1H),7.61-7.68(m,1H),8.80- 8.86(m,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:387。[a]D 25＝ -1.8°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例148、149和150:6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二氟-吡啶和4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟-吡啶的制备
向2,2-二氟乙醇(617mg,7.51mmol)的THF溶液中在0℃下加入氢化钠(301mg,7.51mmol)。将混合物搅拌15分钟后，向形成的混合物中加入2,4,6-三氟吡啶(1.0g,7.51mmol)的THF(20mL)溶液。将形成的反应混合物升温至室温并在室温下搅拌过夜。然后用H2O终止反应并用EA(40mL) 萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到淡黄色油状的4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟吡啶和2-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二氟-吡啶的混合物(1.2g,6.15mmol)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶、6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4- 吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.76mmol)、4-(2,2-二氟乙氧基)-2,6-二氟吡啶和2-(2,2-二氟乙氧基)-4,6-二氟吡啶(步骤1的产物,1.03g,5.28mmol)和DIPEA(0.8mL,1.76mmol)在 DMSO(0.5mL)中的混合物加热至110℃并搅拌15小时。然后将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状 6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(90mg)、浅黄色固体状6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(130mg)和浅黄色固体状6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(90mg)。
实施例148:6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例148),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 8.82-9.07(m,3H),7.55-7.77(m,1H),6.22-6.58(m,2H),5.95-6.10(m,1H), 5.65-5.84(m,1H),4.33-4.71(m,3H),3.41-3.59(m,1H),2.93-3.19(m,2H), 1.53(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:403。
实施例149:6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例149),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 8.84-9.10(m,3H),7.57-7.75(m,1H),6.23-6.64(m,2H),5.98-6.16(m,1H), 5.61-5.82(m,1H),4.31-4.58(m,3H),3.38-3.56(m,1H),2.87-3.16(m,2H), 1.52(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:403。
实施例150:6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例150),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 9.00(d,2H),8.84(s,1H),7.64(t,1H),6.12-6.55(m,3H),5.46(br d,1H), 4.37-4.58(m,2H),4.08-4.27(m,1H),3.48-3.65(m,1H),2.91-3.19(m,2H), 1.52(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:403。
实施例151:6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向2,4,6-三氟吡啶(1.5g,11.4mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入 K2CO3(2.8g,20.3mmol)和2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.1g,14.7mmol)。将混合物在微波反应器中加热至130℃达1小时。将形成的反应混合物用EA(500mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物依次通过柱色谱和制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(650mg)。
步骤2:6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向冷却至-40℃的6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0g,9.19mmol)在THF(40mL)和MeOH(10mL)中的溶液中在-40℃下依次加入RuCl3水合物(145mg,0.64mmol)和NaIO4(5.9 g,27.6mmol)的H2O(15mL)溶液。将形成的混合物于相同的温度下搅拌 15分钟，然后升温至20℃并在20℃下搅拌6小时。然后用饱和Na2SO3水溶液(30mL)终止反应。将形成的混合物过滤。将滤液用DCM(250mL) 稀释，用盐水(50mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩得到黑色油状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶粗品(2.2g,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着的6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0g,8.4mmol)的THF(30mL)溶液中在-70℃下加入BF3·Et2O(6.0g,42.1mmol)。将形成的混合物于-70℃搅拌10分钟，然后向混合物中加入MeMgBr的THF溶液(14.0mL,42.1mmol)。将形成的混合物升温至0℃并在0℃下搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)终止反应后，将形成的混合物在EA(200mL)和盐水(50mL)之间进行分配。将分离的有机相用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g)。
步骤4:6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着的四氢吡喃-4-甲醇(41mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中在0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后向混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)。于80℃搅拌6小时后，将形成的混合物在EA(50mL)和H2O(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),6.01(s,1H), 5.80(d,1H),5.68(q,1H),4.33-4.45(m,1H),4.04(m,2H),3.85(d,2H), 3.38-3.55(m,3H),3.22-3.30(m,2H),1.99-2.15(m,1H),1.75(d,2H), 1.57(m.,3H),1.41-1.53(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:437。
实施例152:6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向搅拌着的环丙烷甲醇(26mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中于 0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟。然后向混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)。将形成的混合物于80℃加热6小时，然后在EA(50mL)和H2O(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(55mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.02(d,2H),8.79(s,1H),7.43(m,1H),6.01(s,1H), 5.79(d,1H),5.66(m,1H),4.30-4.45(m,1H),3.84(d,2H),3.40-3.55 (m,1H),3.15-3.32(m,2H),1.57(d,3H),1.15-1.35(m,1H),0.62-0.73 (m,2H),0.30-0.41(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:393。
实施例153:6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.663 mmol,参见实施例1)和2,6-二氟-4-甲氧基吡啶(385mg,2.65mmol)在 DMSO(0.5mL)和DIPEA(1mL)中的混合物在110℃下搅拌加热15小时。将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.70(s, 2H),8.35-8.46(m,1H),7.82-7.98(m,1H),7.33-7.52(m,1H),6.07-6.25(m, 1H),5.70-5.85(m,1H),5.47-5.67(m,1H),4.28-4.49(m,1H),3.77(s,3H), 3.30-3.50(m,1H),2.90-3.13(m,2H),1.47(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:352。
实施例154:6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向搅拌着的四氢-3-呋喃甲醇(36mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中在0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)。将形成的混合物于80℃加热6小时，然后在EA(50mL)和H2O(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.82(s,1H),7.44(t,1H),6.01(s, 1H),5.80(s,1H),5.67(m,1H),4.34-4.49(m,1H),3.86-4.05(m,4H),3.65-3.84(m,2H),3.42-3.57(m,1H),3.21-3.31(m,2H),2.66-2.81(m, 1H),2.14(m,1H),1.74(m,6.27Hz,1H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:423。
实施例155:(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸
步骤1:2,6-二氟吡啶-4-醇的制备
将2,6-二氟-4-甲氧基吡啶(10g,68.9mmol)和三溴化硼(1.33kg,500 ml,500mmol)的DCM溶液的混合物于60℃下搅拌加热过夜。将形成的反应混合物冷却至-70℃并用MeOH终止反应。将形成的混合物真空浓缩得到黄色固体状2,6-二氟吡啶-4-醇(7.3g,55.7mmol)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:7-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]庚酸甲酯的制备
将2,6-二氟吡啶-4-醇(1.00g,7.63mmol)、无水碳酸钾(2.51g,18.2 mmol)和7-溴戊酸甲酯(1.35g,6.05mmol)在DMF(10mL)中的混合物于 100℃搅拌10小时。将形成的反应混合物冷却至室温并用EA(100mL) 萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状7-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]庚酸甲酯(1.2g)。
步骤3:(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
通过手性HPLC手性分离5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并 [4,3-d]嘧啶(6.0g)得到棕色固体状(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g)和棕色固体状(-)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.1g)。(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶：[a]D 25＝94°(0.1g/100mL,甲醇)。
步骤4:(+/-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸甲酯的制备
将(+)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.880mmol)和7-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)庚酸甲酯(721mg,2.64mmol) 在DMSO(0.5ml)和DIPEA(1mL)中的混合物于110℃搅拌加热15小时。将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到黄色油状 (+/-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]庚酸甲酯(280mg)。
步骤5:(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸的制备
向(+/-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸甲酯(240mg,0.499mmol)在甲醇(10mL)、 THF(5mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH一水合物(126mg, 3mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜然后用1M HCl酸化至pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状产物(220mg)。将粗产物(70mg)通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸(34mg)。1H NMR(400MHz,甲醇 -d4)δ:8.89-9.01(m,2H),8.73-8.85(m,1H),7.42-7.64(m,1H),6.02-6.21 (m,1H),5.69-5.84(m,1H),5.53-5.69(m,1H),4.31-4.52(m,1H),3.88-4.11 (m,2H),3.32-3.50(m,1H),2.88-3.15(m,2H),2.21(s,2H),1.64-1.76(m, 2H),1.48(d,9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:467。[a]D 25＝-88.00°(0.05 g/100mL,甲醇)。
实施例156:(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺
向(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸(150mg,0.322mol,实施例155)的DMF(10mL) 溶液中加入TEA(65.1mg,0.64mmol)和HATU(245mg,0.643mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入氯化铵(34 mg,0.643mmol)。在室温下搅拌10小时后，将形成的混合物倒入水(25mL) 中并用EA(50mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色油，将其通过制备型HPLC纯化得到淡黄色油状 (-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]庚酰胺(16mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.89-8.99 (m,2H),8.74-8.83(m,1H),7.51-7.64(m,1H),6.10-6.20(m,1H),5.72-5.81 (m,1H),5.53-5.66(m,1H),4.35-4.50(m,1H),3.89-4.08(m,2H),3.31-3.49 (m,1H),3.00-3.15(m,2H),2.13(s,2H),1.65-1.77(m,2H),1.49(d,9H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:466。[a]D 25＝-84.00°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例157:(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸
步骤1:5-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]戊酸甲酯的制备
向2,6-二氟吡啶-4-醇(786mg,6.0mmol)和5-溴戊酸甲酯(1.4g,7.2 mmol)的DMF(25mL)溶液中加入K2CO3(2.5g,18mmol)并将混合物于100℃搅拌10小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用 EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到黄色油状5-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]戊酸甲酯(1.2g)。
步骤2:(+/-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸甲酯的制备
向(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(227mg,1.0mmol)在DIPEA(1mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中加入5-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)戊酸甲酯(1.23g,5mmol)。将反应混合物在密封的容器中于 110℃搅拌加热50小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(50mL) 中并将形成的混合物用EA(60mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色油，将其通过快速色谱纯化得到浅黄色固体状(+/-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸甲酯(362mg)。
步骤3:(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸的制备
向(+/-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸甲酯(350mg,0.8mol)在甲醇(10mL)、THF (5mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(168mg,4mol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜然后用2M HCl酸化至pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸(300mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.99-9.10(m,2H),8.78-8.87(m,1H),7.40-7.52(m,1H), 5.97-6.07(m,1H),5.76-5.86(m,1H),5.60-5.73(m,1H),4.37-4.47(m,1H), 3.94-4.12(m,2H),3.41-3.57(m,1H),3.19-3.30(m,2H),2.40-2.51(m,3H), 1.80-1.94(m,4H),1.54-1.64(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:439； [a]D 25＝-51.1°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例158:(-)-5-[[2-氟-6-[甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酰胺
向(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸(175mg,0.4mol,实施例157)的DMF(10mL) 溶液中加入TEA(81mg,0.8mmol)、HATU(304mg,0.8mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌10分钟。向混合物中加入氯化铵(42mg,0.8 mmol)。于室温下搅拌10小时后，将形成的混合物倒入水(25mL)中并用 EA(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色油，将其通过制备型HPLC纯化得到白色固体状 (-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]戊酰胺(32mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.91-8.99(m, 2H),8.69-8.78(m,1H),7.31-7.41(m,1H),5.88-5.95(m,1H),5.66-5.76(m, 1H),5.52-5.63(m,1H),4.25-4.39(m,1H),3.91-4.02(m,2H),3.35-3.47(m, 1H),3.12-3.21(m,2H),2.17-2.32(m,2H),1.71-1.86(m,4H),1.38-1.52(m, 2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:438；[a]D 25＝-60.7°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例159:6-[6-氟-4-[(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
向搅拌着的3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(66mg,0.35 mmol)的DMF(2mL)溶液中在0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29 mmol)。将形成的混合物于60℃加热1小时。平行地进行另两批该反应。将三批的反应混合物合并然后在EA(200mL)和H2O(50mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:6-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(450mg,0.89mmol)在 TFA(1mL)和DCM(4mL)中的溶液于20℃搅拌12小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物溶于MeOH(30mL)。将溶液用碱性树脂处理，然后过滤。将滤液真空浓缩得到黄色油状6-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6- 氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg, 粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:6-[6-氟-4-[(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着的6-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(80mg,0.20mmol)和Et3N(60 mg,0.59mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入甲磺酰氯(34mg,0.29 mmol)。将形成的混合物在该温度下搅拌0.5小时，然后在DCM和H2O 之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[6-氟-4-[(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(12mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H), 8.83(s,1H),7.44(m,1H),6.03(s,1H),5.81(s,1H),5.68(m,1H),4.40 (d,1H),4.17(d,2H),4.11(t,2H),3.85-3.95(m,2H),3.44-3.57(m,1 H),3.21-3.31(m,2H),3.02-3.15(m,1H),2.91(s,3H),1.59(d,3H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:486。
实施例160:1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮
向搅拌着的6-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.25mmol)和Et3N(74 mg,0.74mmol)的DCM(2mL)溶液中在0℃下加入乙酰氯(29mg,0.39 mmol)。然后将混合物升温至20℃并在20℃下搅拌0.5小时。将形成的混合物在DCM(100mL)和盐水(30mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到白色固体状1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮(5 mg)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.65(t,1 H),6.30(s,1H),5.92(s,1H),5.74(d,1H),4.53(d,1H),4.31-4.41(m,1 H),4.25(d,2H),4.03-4.18(m,2H),3.86(m,1H),3.44-3.60(m,1H), 3.12-3.21(m,2H),3.09(d,1H),1.88(s,3H),1.59(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:450。
实施例161:6-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.27mmol,实施例126)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg,0.03mmol)和三甲基铝(2M的甲苯溶液,0.15mL, 0.30mmol)。将反应混合物于70℃下搅拌加热12小时。然后用水(10mL) 终止反应并将形成的混合物用EA(100mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到黄色固体状6-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(11mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.99(d,2H),8.90(s,1H),7.63(t,1H),6.25(s,1H),6.18(s, 1H),5.80(q,1H),4.58(dd,1H),3.79(s,3H),3.36-3.40(m,1H),2.91- 3.12(m,2H),2.28(s,3H),1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 349。
实施例162:2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸
步骤1:2-(3-苄氧基丙氧基)乙酸的制备
向3-(苄氧基)丙-1-醇(1.6g,9.63mmol)的甲苯(20mL)溶液中依次加入氢氧化钠(9.0g,225mmol)的水(9mL)溶液和四丁基溴化铵(776mg, 2.41mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌30分钟然后向形成的混合物中加入2-溴乙酸叔丁酯(5.63g,28.9mmol)。于90℃下搅拌加热过夜后，将形成的混合物用3M HCl酸化并用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2-(3-苄氧基丙氧基)乙酸粗品，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:2-(3-苄氧基丙氧基)乙酸甲酯的制备
将2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙酸(3.3g,14.7mmol)、碘甲烷(3.13g,1.38 mL,22.1mmol)和碳酸钾(4.07g,29.4mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在搅拌下于50℃加热过夜。将形成的混合物冷却至室温，用3M HCl酸化并用EA(50mL)萃取三次。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到无色油状2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙酸甲酯(1.8 g)。
步骤3:2-(3-羟基丙氧基)乙酸甲酯的制备
将2-(3-(苄氧基)丙氧基)乙酸甲酯(1.8g,7.55mmol)和钯/碳(804mg, 7.55mmol,10％)在MeOH(20mL)中的混合物脱气并用氢气囊填充氢气。将形成的混合物于室温下搅拌过夜。然后向形成的混合物中加入硅藻土并将固体滤出。将滤液真空浓缩得到无色油状2-(3-羟基丙氧基)乙酸甲酯(1.1 g)。
步骤4:2-[3-(对甲苯基磺酰基氧基)丙氧基]乙酸甲酯的制备
向2-(3-羟基丙氧基)乙酸甲酯(740mg)的DCM(20mL)溶液中依次加入吡啶(1.96g,2mL,24.7mmol)和甲苯磺酰氯(1.9g,9.99mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌。反应完全后，将形成的混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到无色油状2-(3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基)乙酸甲酯(1.0 g)。
步骤5:2-[3-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丙氧基]乙酸甲酯的制备
将2,6-二氟吡啶-4-醇(434mg,3.31mmol)、2-(3-(甲苯磺酰氧基)丙氧基) 乙酸甲酯(1.0g,3.31mmol)和碳酸钾(914mg,6.61mmol)在DMF(10mL) 中的混合物于80℃下搅拌加热。反应完全后，将反应混合物通过快速柱纯化得到无色油状2-(3-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)丙氧基)乙酸甲酯(660mg, 2.53mmol)。
步骤6:2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸甲酯的制备
将2-(3-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)丙氧基)乙酸甲酯(650mg,2.49 mmol)、5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,1.32 mmol)和DIPEA(740mg,1mL,5.73mmol)在DMSO(0.5mL)中的混合物于110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用水稀释。将形成的混合物用 EA(30mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到淡黄色油状2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸甲酯 (800mg)。
步骤7:2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸的制备
向2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸甲酯(800mg,1.71mmol)的THF(15 mL)溶液中加入LiOH(5.12mL,5.12mmol)的水(5mL)溶液。于室温下搅拌2小时后，将形成的混合物用1M HCl酸化并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.57(d,3H),2.02-2.11(m,2H),3.09-3.21 (m,2H),3.37-3.50(m,1H),3.42-3.56(m,1H),3.70(t,2H),4.04-4.12 (m,2H),4.19(t,2H),4.51(br d,1H),5.65-5.76(m,1H),5.87(d,1H), 6.25(s,1H),7.64(br s,1H),8.88(s,1H),9.02(br d,2H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:455。
实施例163:2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺
将2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸(500mg,1.1mmol)、氯化铵(177mg,3.3 mmol)、TEA(1.45g,2mL,14.3mmol)和HATU(837mg,2.2mmol)在N- 甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺(15mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.60(d,3H),2.12(t,2H),3.12-3.23(m,2 H),3.46-3.59(m,1H),3.73(t,2H),3.97(s,2H),4.22(t,2H),4.47-4.59 (m,1H),5.69-5.79(m,1H),5.91(d,1H),6.27(s,1H),7.67(s,1H),8.90 (s,1H),9.02-9.08(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:454。
实施例164:(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸
步骤1:6-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]己酸甲酯的制备
向2,6-二氟吡啶-4-醇(1.0g,8.0mmol)和6-溴戊酸甲酯(2.1g,10mmol) 的DMF(25mL)溶液中加入无水碳酸钾(3.3g,24mmol)，然后将混合物于 100℃搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物用水(50mL)稀释并用EA (50mL)萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到6-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]己酸甲酯(1.3 g)。
步骤2:(+/-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸甲酯的制备
向(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(227mg,1.0mmol)在DIPEA(1mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中加入6-[(2,6-二氟-4- 吡啶基)氧基]己酸甲酯(1.3g,5mmol)。将形成的混合物在密封的容器中于 110℃搅拌加热48小时。然后将形成的反应混合物冷却至室温，倒入水 (50mL)中并用EA(60mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过快速色谱纯化得到红色固体状(+/-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸甲酯(360mg)。
步骤3:(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸的制备
向(+/-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸甲酯(350mg,0.75mol)在甲醇(10mL)、THF (5mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(158mg,3.75mol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用2M HCl酸化至pH＝6-7。将反应混合物用DCM(50mL)萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状 (-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酸(280mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88-9.01(m, 2H),8.69-8.79(m,1H),7.29-7.42(m,1H),5.86-5.98(m,1H),5.62-5.68(m, 1H),5.49-5.62(m,1H),4.18-4.37(m,1H),3.74-3.94(m,2H),3.32-3.47(m, 1H),3.05-3.24(m,2H),2.26-2.76(m,2H),1.99-2.17(m,2H),1.51-1.65(m, 2H),1.41-1.51(m,3H),1.20-1.32(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 453。[a]D 25＝-49.4°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例165:(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酰胺
向(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸(226mg,0.5mol)的DMF(10mL)溶液中加入 TEA(101mg,1.0mmol)和HATU(380mg,1.0mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后向形成的混合物中加入氯化铵(53mg,1.0 mmol)。在室温下搅拌10小时后，将形成的反应混合物倒入水(25mL)中并用DCM(50mL)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过制备型HPLC纯化得到白色固体状(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]己酰胺(37mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 8.89-8.98(m,2H),8.74-8.83(m,1H),7.50-7.59(m,1H),6.10-6.19(m,1H), 5.73-5.81(m,1H),5.58-5.67(m,1H),4.35-4.47(m,1H),3.94-4.04(m,2H), 3.35-3.48(m,1H),2.95-3.10(m,2H),2.09-2.20(m,2H),1.66-1.76(m,2H), 1.53-1.65(m,2H),1.47-1.51(m,3H),1.37-1.47(m,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:452。[a]D 25＝-40.3°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例166:6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向搅拌着的四氢呋喃甲醇(36mg,0.35mmol)的DMF(2mL)溶液中在 0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)。将形成的混合物于80℃加热1小时，然后在EA(50mL)和H2O(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型TLC和制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟-4-(四氢呋喃 -2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.81(s,1H),7.44 (t,1H),6.07(s,1H),5.83(s,1H),5.66(m,1H),4.39(m,1H),4.27(m,1 H),3.99-4.06(m,2H),3.90-3.98(m,1H),3.85(m,1H),3.43-3.53(m,1 H),3.20-3.30(m,2H),2.04-2.18(m,1H),1.92-2.03(m,2H),1.71- 1.83(m,1H),1.58-1.59(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:423。
实施例167:8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯
步骤1:8-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]辛酸甲酯的制备
向2,6-二氟吡啶-4-醇(1.0g,8mmol)和8-溴戊酸甲酯(2.4g,10mmol) 的DMF(25mL)溶液中加入无水碳酸钾(3.3g,24mmol)，然后将混合物于 100℃搅拌加热10小时。冷却至室温后，将形成的混合物用水(50mL) 稀释然后用EA(50mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过快速色谱纯化得到黄色油状8-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]辛酸甲酯(1.5g)。
步骤2:8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯的制备
向5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(227mg,1.0 mmol)在DIEA(1mL)和DMSO(0.5mL)中的溶液中加入8-((2,6,-二氟吡啶-4-基)氧基)戊酸甲酯(1.44g,5mmol)。将反应混合物在密封的容器中于 110℃搅拌加热48小时。将反应混合物倒入水(50mL)中并用EA(60mL) 萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过快速色谱纯化得到黄色固体状8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯 (400mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.89-8.97(m,2H),8.74-8.81(m, 1H),7.50-7.58(m,1H),6.05-6.16(m,1H),5.73-5.82(m,1H),5.57-5.68(m, 1H),4.34-4.46(m,1H),3.92-4.00(m,2H),3.55(s,3H),3.32-3.46(m,1H), 3.01-3.09(m,2H),2.13-2.31(m,2H),1.63-1.74(m,2H),1.50-1.57(m,2H), 1.45-1.50(m,3H),1.35-1.43(m,2H),1.21-1.33(m,4H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:495。
实施例168:8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸
向8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯(350mg,0.70mol)在甲醇(10mL)、THF(5 mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(148mg,3.5mol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜然后用2NHCl酸化至pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)-4-吡啶基]氧基]辛酸(280mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90-9.01 (m,2H),8.68-8.79(m,1H),7.30-7.41(m,1H),5.88-5.97(m,1H),5.66-5.75 (m,1H),5.53-5.64(m,1H),4.22-4.37(m,1H),3.86-3.97(m,2H),3.34-3.46 (m,1H),3.10-3.19(m,2H),2.23-2.36(m,2H),1.64-1.76(m,2H),1.53-1.65 (m,2H),1.44-1.51(m,3H),1.36-1.43(m,2H),1.25-1.34(m,4H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:481。
实施例169:8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酰胺
向8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸(240mg,0.5mol)的DMF(10mL)溶液中加入 TEA(101mg,1.0mmol)和HATU(380mg,1.0mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入氯化铵(53mg,1.0mmol)。在室温下搅拌10小时后，将形成的反应混合物倒入水(25mL)中并用 DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4- 吡啶基]氧基]辛酰胺(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.88-8.98 (m,2H),8.74-8.81(m,1H),7.47-7.59(m,1H),6.04-6.18(m,1H),5.74-5.81 (m,1H),5.58-5.66(m,1H),4.37-4.47(m,1H),3.90-4.00(m,2H),3.35-3.47 (m,1H),2.95-3.08(m,2H),2.04-2.17(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.51-1.58 (m,2H),1.45-1.51(m,3H),1.37-1.44(m,2H),1.26-1.35(m,4H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:480。
实施例170:6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸
步骤1:6-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]己酸甲酯的制备
将2,6-二氟吡啶-4-醇(1g,7.63mmol)、无水碳酸钾(3.16g,22.9mmol) 和6-溴戊酸甲酯(1.91g,9.15mmol)在DMF(25mL)中的混合物加热至100 ℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状6-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]己酸甲酯(1g)。
步骤2:6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]己酸甲酯的制备
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.884 mmol)和6-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)己酸甲酯(1.15g,4.42mmol)在 DMSO(0.5mL)和DIEA(1mL)中的溶液加热至110℃并搅拌15小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到黄色油状 6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酸甲酯(200mg)。
步骤3:6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]己酸的制备
向6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸甲酯(200mg,0.43mmol)在甲醇(10mL)、THF(5 mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH一水合物(110mg,2.58 mmol)。在室温下搅拌过夜后，将形成的混合物用1N HCl酸化至pH＝6-7，然后用DCM(20mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状粗产物 (170mg)。将粗产物(50mg)通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[[2- 氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基] 氧基]己酸(7mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.70(s,1H),8.62(d, 1H),8.36-8.47(m,1H),7.78-8.02(m,1H),7.32-7.49(m,1H),6.12(s,1H), 5.76(d,1H),5.47-5.64(m,1H),4.32-4.51(m,1H),3.97(t,2H),3.30-3.50 (m,1H),2.87-3.11(m,2H),2.15-2.31(m,2H),1.66-1.79(m,2H),1.52-1.66 (m,2H),1.46(d,5H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:452。
实施例171:6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酰胺
向6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸(120mg,0.266mol)的DMF(10mL)溶液中加入 TEA(53.8mg,0.532mmol)和HATU(202mg,0.532mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟。然后向反应混合物中加入氯化铵(28.4mg,0.532 mmol)。于室温下搅拌10小时后，将形成的混合物倒入水(25mL)中并用 DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状 6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4- 吡啶基]氧基]己酰胺(29mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.69-8.77 (m,1H),8.60-8.69(m,1H),8.41-8.56(m,1H),7.91-8.08(m,1H),7.46-7.60 (m,1H),6.08-6.17(m,1H),5.68-5.79(m,1H),5.50-5.63(m,1H),4.29-4.48 (m,1H),3.98(s,2H),3.31-3.47(m,1H),2.91-3.13(m,2H),2.09-2.22(m, 2H),1.53-1.78(m,4H),1.34-1.51(m,5H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 451。
实施例172和173:6-(6-氟-4-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(4-氟-6-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向四氢-2H-吡喃-4-醇(60mg,353μmol)的二恶烷(2mL)溶液中加入氢化钠(7.05mg,294μmol)。将混合物于室温下搅拌20分钟。向混合物中加入6-(4,6-二氟吡啶-2-基)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d] 嘧啶(100mg,294μmol)。于50℃下搅拌加热过夜后，将形成的混合物冷却至室温并通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-(6-氟-4-四氢吡喃 -4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 (2mg)和浅黄色固体状6-(4-氟-6-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8mg)。
实施例172:6-(6-氟-4-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.60(br d,3H),1.67-1.81(m,2H),1.98-2.16(m,2H),3.17(br s,2H),3.43- 3.56(m,1H),3.57-3.73(m,2H),3.88-4.04(m,2H),4.44-4.61(m,1H), 4.66-4.79(m,1H),5.74(br d,2H),5.95(s,1H),6.29(s,1H),7.66(br t,1 H),8.90(s,1H),9.05(br d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:423。
实施例173:6-(4-氟-6-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.62(d, 3H),1.72-1.85(m,2H),2.02-2.18(m,2H),3.08-3.30(m,2H),3.48- 3.63(m,1H),3.68(dddd,2H),3.93-4.03(m,2H),4.53(dt,1H),5.28(tt, 1H),5.73(q,1H),5.83(dd,1H),6.25(dd,1H),7.63-7.71(m,1H),8.88- 8.96(m,1H),9.02-9.11(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:423。
实施例174:2-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]乙酰胺
向搅拌着的2-羟基乙酰胺(26.5mg,0.35mmol)的DMF(1mL)溶液中于0℃下加入NaH(14mg,0.35mmol)。将混合物于0℃搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)。于80℃搅拌加热1小时后，将反应混合物在EA(50mL)和盐水(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型 HPLC纯化得到浅黄色固体状2-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]乙酰胺(5mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:9.03(d,2H),8.90(s,1H),7.65(t,1H),6.29(m,1H), 5.96(m,1H),5.77(m,1H),4.75(d,2H),4.46(d,1H),3.44-3.63(m,1H), 3.09-3.20(m,2H),1.49-1.65(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 396。
实施例175:3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯
步骤1:3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯的制备
向3-溴-5-氟苯甲酸(10.0g,45.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中在0 ℃下加入SOCl2(6.6mL,91.3mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌 2小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用DCM(250mL)稀释。将形成的混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到无色油状3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(10.0g)。
步骤2:3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯甲酸甲酯的制备
向搅拌着的3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(13.0g,55.8mmol)在二恶烷(130 mL)和tert-BuOH(13mL)中的溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(11.0g,61.4mmol)、Cs2CO3(45.4g,139.5mmol)、Pd(OAc)2(250 mg,1.12mmol)和XPhos(1.1g,2.23mmol)。在氮气氛下于100℃搅拌16 小时后，将形成的反应混合物冷却至室温，然后在EA(300mL)和H2O(100mL)之间进行分配。将有机层用盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到淡黄色油状3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯甲酸甲酯(8.0g)。
步骤3:3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯的制备
将3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯甲酸甲酯(9.5g,32.1 mmol)在甲酸(90mL)和H2O(90mL)中的溶液加热至90℃并搅拌2小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(300mL)和H2O (100mL)之间进行分配。将有机层依次用H2O(100mL)、饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到淡黄色油状3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基) 苯甲酸甲酯(6.5g)。
步骤4:3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸的制备
将3-氟-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯甲酸甲酯(6.5g,25.9mmol)的 DMFDMA(50mL)溶液加热至120℃并搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(100mL)。向溶液中加入嘧啶 -2-甲脒盐酸盐(4.7g,29.4mmol)和K2CO3(13.5g,97.9mmol)。加热至60 ℃并搅拌2小时后，将形成的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩得到黄色固体状3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸 (14.0g,粗品)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯的制备
向搅拌着的3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯甲酸(10.0g,14.2mmol)的MeOH(50mL)溶液中于0℃下加入 SOCl2(6.8g,56.9mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌2小时，然后在 DCM(500mL)和H2O(200mL)之间进行分配。分离有机层，然后依次用 H2O(200mL)、饱和NaHCO3水溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状3- 氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯(3.4 g)。
步骤6:3-氟-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲酸甲酯的制备
向冷却的3-氟-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲酸甲酯(1.5g,4.11mmol)的THF(30mL)和MeOH(10mL)溶液中加入RuCl3水合物(65mg,0.29mmol)，然后在-40℃下加入NaIO4(2.63g, 12.3mmol)的H2O(15mL)溶液。于-40℃下搅拌15分钟后，将形成的混合物升温至20℃并搅拌12小时。然后用饱和Na2SO3水溶液(20mL)终止反应。将形成的混合物过滤。将滤液用DCM(250mL)稀释，然后用饱和 NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-氟-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯甲酸甲酯(1.2g,粗品),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7:3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯的制备
向搅拌着的3-氟-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯(1.2g,3.04mmol)的THF(20mL)溶液中在-70℃下加入BF3·Et2O(2.15g,15.2mmol)。将混合物于-70℃搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入MeMgBr(5.1mL,15.2mmol)的THF溶液。将形成的混合物升温至-20℃并搅拌1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(20mL) 稀释。将形成的混合物用EA(300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(130mL)洗涤两次并真空浓缩。将残余物通过柱色谱和制备型HPLC纯化得到红色固体状3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)苯甲酸甲酯(290mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.82 (s,1H),7.39-7.49(m,2H),7.18(d,1H),6.84(m,1H),5.16(q,1H),3.95 -4.00(m,1H),3.94(s,3H),3.53-3.65(m,1H),3.23-3.42(m,2H),1.55 (d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:380。
实施例176:3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸
向3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 苯甲酸甲酯(100mg,0.26mmol)的MeOH(1mL)溶液中在0℃下加入 NaOH水溶液(2M,0.8mL,1.6mmol)。将混合物于20℃搅拌1小时，然后用2M HCl(2mL)酸化。将形成的混合物在EA(80mL)和盐水(20mL) 之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(10mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.07(d,2H),8.83(s,1H),7.42-7.56(m,2H),7.24(d,1 H),6.88(d,1H),5.12-5.24(m,1H),3.98(d,1H),3.55-3.69(m,1H), 3.24-3.39(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:366。
实施例177:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
向搅拌着的3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯甲酸(60mg,0.16mmol)的DCM(2mL)溶液中加入HATU (73mg,0.19mmol)、3-甲氧基丙-1-胺(22mg,0.24mmol)和DIEA(62mg, 0.48mmol)。将形成的混合物于20℃搅拌2小时，然后在DCM(100mL) 和H2O(30mL)之间进行分配。将有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(24mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d, 2H),8.80(s,1H),7.44(m,1H),7.26(s.,1H),6.94(s.,1H),6.68-6.81(m, 2H),5.16(m,1H),3.89-4.05(m,1H),3.52-3.65(m,5H),3.40(s,3H),3.21-3.38(m,2H),1.90(m,2H),1.54(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:437。
实施例178:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
步骤1:N-(3-甲氧基丙基)-4-硝基-苯磺酰胺的制备
将3-甲氧基丙基胺(1.78g,20.0mmol)、4-硝基苯磺酰氯(5.3g,24.0 mmol)和K2CO3(5.5g,40.0mmol)在MeCN(50.0mL)中的混合物加热至 30℃并搅拌4小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩得到N-(3-甲氧基丙基)-4-硝基-苯磺酰胺粗品(5.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺的制备
向N-(3-甲氧基丙基)-4-硝基-苯磺酰胺(5.0g,20.0mmol,粗品)在THF(50.0mL)中的混合物中在0℃下分批加入NaH(1.6g,40.0mmol)。将形成的混合物升温至30℃并搅拌1小时，然后向反应混合物中加入 MeI(3.4g,24.0mmol)。于30℃搅拌3小时后，将形成的反应混合物用水(20.0mL)稀释并用EA(20.0mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到浅黄色固体状N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基 -4-硝基-苯磺酰胺(2.0g)。
步骤3:3-甲氧基-N-甲基-丙-1-胺的制备
将N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(2.0g,6.9mmol)、 K2CO3(1.9g,13.8mmol)和苯硫酚(1.52g,13.8mmol)在MeCN(50.0mL) 中的混合物加热至60℃并搅拌18小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-甲氧基-N-甲基-丙-1- 胺(60.0mg)。
步骤4:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺的制备
向搅拌着的3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯甲酸(50mg,0.14mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU (60mg,0.16mmol)、3-甲氧基-N-甲基-丙-1-胺(20mg,0.20mmol)和DIEA (50mg,0.41mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，然后在EA(50mL) 和盐水(20mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到灰色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N- 甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺(8mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.03(d,2H),8.78(s,1H),7.44(t, 1H),6.75(br.s.,1H),6.66(d,1H),6.52(d,1H),5.10(q,1H),3.91(d,1 H),3.45-3.69(m,3H)3.17-3.44(m,7H),2.89-3.13(m,3H),1.79-2.07 (m,2H),1.53(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:451。
实施例179:7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸
步骤1:7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]庚酸乙酯的制备
将5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,884 μmol)、7-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)庚酸乙酯(762mg,2.65mmol)、DMSO (0.5ml)和DIPEA(1mL)的混合物加热至110℃并搅拌15小时。将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速柱纯化得到黄色油状7-[[2-氟 -6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基] 氧基]庚酸乙酯(300mg)。
步骤2:7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]庚酸的制备
向7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸乙酯(300mg,0.608mmol)在甲醇(10mL)、THF(5 mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH一水合物(110mg,2.65 mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl酸化至 pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状粗产物(240mg)。将粗产物(80mg)通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸(4mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 8.65-8.76(m,1H),8.53-8.65(m,1H),8.31-8.45(m,1H),7.78-7.96(m,1H), 7.34-7.49(m,1H),6.02-6.19(m,1H),5.75(s,1H),5.43-5.63(m,1H),4.33-4.47(m,1H),3.96(s,2H),3.31-3.47(m,1H),2.89-3.12(m,2H),2.21(s, 2H),1.63-1.75(m,2H),1.25-1.62(m,9H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 466。
实施例180:7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺
向7-((2-氟-6-(5-甲基-2-(吡啶-2-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-4-基)氧基)庚酸(200mg,0.430mmol)的DMF(3mL)溶液中加入 CDI(104mg,0.644mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时后，向混合物中加入NH3(7mL,约4％的异丙醇溶液,约2.0mol/L)。将反应混合物于室温下搅拌过夜然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺(30mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 8.66-8.74(m,1H),8.56-8.66(m,1H),8.35-8.47(m,1H),7.82-7.93(m,1H), 7.37-7.47(m,1H),6.04-6.18(m,1H),5.71-5.84(m,1H),5.45-5.63(m,1H), 4.29-4.46(m,1H),3.96(s,2H),3.30-3.45(m,1H),2.88-3.13(m,2H), 2.05-2.23(m,2H),1.62-1.79(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.46(d,7H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:465。
实施例181:(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮
步骤1:4-[3-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丙基]吗啉-3-酮的制备
将4-(3-氯丙氧基)-2,6-二氟吡啶(623mg,3mmol)和碳酸铯(2.0g,6 mmol)、吗啉-3-酮(455mg,4.5mmol)在MeCN(15mL)中的溶液加热至90 ℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将形成的混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化得到黄色油状4-[3-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丙基]吗啉-3-酮(163mg)。
步骤2:(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮的制备
向搅拌着的(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(136mg,0.6mmol)在N,N-二异丙基乙基胺(1mL)和DMSO(1mL)中的溶液中加入4-(3-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)丙基)吗啉-3-酮(163mg,0.6 mmol)。将反应混合物加热至120℃并在密封的容器中搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温并用水(10mL)稀释。将形成的混合物用DCM(50 mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到红色固体状(-)-4-[3-[[2-氟-6-[-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉 -3-酮(40mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.97-9.11(m,2H),8.81(s, 1H),7.38-7.51(m,1H),5.95-6.08(m,1H),5.72-5.86(m,1H),5.57-5.71(m, 1H),4.31-4.49(m,1H),4.17(s,2H),4.01-4.11(m,2H),3.85-3.95(m,2H), 3.55-3.64(m,2H),3.46-3.53(m,1H),3.38-3.46(m,2H),3.22-3.30(m,2H),2.06-2.15(m,2H),1.72-1.87(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:480。 [a]D 25＝-52.8°(1mg/mL,甲醇)。
实施例182:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺
步骤1:1-苄硫基-3-溴-5-氟-苯的制备
向1,3-二溴-5-氟苯(40.0g,157.5mmol)的二恶烷(400mL)溶液中加入苄硫醇(23.27g,187.3mmol)、DIEA(40.7g,315.1mmol)、Pd2(dba)3 (4.32g,4.72mmol)和Xantphos(4.56g,7.88mmol)。将反应混合物加热至 120℃并搅拌12小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物过滤。将滤液在DCM(1L)和水(300mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状1-苄硫基-3-溴-5-氟-苯(45.0g)。
步骤2:3-溴-5-氟-苯磺酰氯的制备
向1-苄硫基-3-溴-5-氟-苯(25.0g,84.12mmol)的MeCN(250mL)溶液中在0℃下加入2M HCl(33.6mL)和NCS(44.9g,336.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时然后真空浓缩。将残余物在DCM(500mL)和水(100mL)之间进行分配。分离有机层，然后用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-溴-5-氟-苯磺酰氯(23.0g,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:3-溴-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺的制备
向3-溴-5-氟-苯磺酰氯(23.0g,84.12mmol)的DCM(250mL)溶液中加入3-甲氧基丙基胺(8.25g,92.53mmol)和Et3N(25.5g,252.3mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时，然后在DCM(200mL)和水(200mL)之间进行分配。分离有机层，然后用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-溴-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺(19.4g)。
步骤4:3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺的制备
向3-溴-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺(19.4g,59.47mmol)的二恶烷(200mL)溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(12.8g,71.37 mmol)、Pd2(dba)3(1.09g,1.19mmol)、BINAP(1.48g,2.38mmol)和 tert-BuONa(17.14g,178.4mmol)。将混合物在氮气氛下于120℃搅拌加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物在DCM(500mL)和水(100mL)之间进行分配。将有机层用盐水(100 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺(15.5g)。
步骤5:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺的制备
将3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺(5.0g,12.87mmol)在甲酸(25mL)和H2O(25mL)中的溶液于90℃下搅拌加热2小时。然后将形成的混合物真空浓缩。将残余物在DCM(500 mL)和水(200mL)之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(4-氧代-1-哌啶基) 苯磺酰胺(4.1g)。
步骤6:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺的制备
将3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺(4.1g,11.90 mmol)的DMFDMA(50mL)溶液于120℃搅拌加热4小时。将形成的混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(50mL)。然后向溶液中加入K2CO3 (4.93g,35.7mmol)和嘧啶-2-甲脒盐酸盐(2.26g,14.3mmol)。将形成的混合物于70℃下搅拌加热2小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在DCM(300mL)和水(100mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化得到黄色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(2.5g)。
步骤7:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺的制备
将3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)苯磺酰胺(500mg,1.09mmol)在DCM(40mL)和MeOH(10mL) 中的溶液冷却至-70℃。向混合物中依次加入RuCl3水合物(98mg,0.436 mmol)和NaIO4(700mg)的H2O(10mL)溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌15分钟，然后升温至20℃并继续搅拌16小时。将反应混合物用饱和 Na2SO3水溶液(100mL)稀释然后过滤。将滤液用盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥然后真空浓缩得到黑色油状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(530mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤8:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺的制备
向3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(530mg,1.08mmol)的THF(50mL)溶液中于-70℃下加入BF3·Et2O(460mg,3.24mmol)。将混合物于-70℃搅拌 10分钟后，向形成的混合物中加入MeMgBr(3.2mmol,3.2mL)的THF 溶液。升温至-20℃并搅拌2小时后，通过加入饱和NH4Cl水溶液(10mL) 终止反应。然后将形成的混合物用EA(200mL)萃取三次。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱和制备型HPLC纯化得到白色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(17mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(d,2H),8.86(s,1H),7.44-7.55(m,1H), 7.27(br.s.,1H),7.00(d,1H),6.83(d,1H),5.14-5.30(m,2H),4.01(d,1 H),3.65(t,1H),3.49(t,2H),3.35(s,4H),3.18(d,2H),1.75-1.84(m,2 H),1.56-1.62(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:473。
实施例183:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺
步骤1:3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备
向3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)苯磺酰胺(5.0g,12.87mmol)的DMF(50mL)溶液中在0℃下依次加入NaH (772mg,19.30mmol,60％wt)和碘甲烷(3.06g,21.56mmol)。将形成的混合物于20℃搅拌3小时，然后在EA(200mL)和水(50mL)之间进行分配。分离有机层，然后用盐水(100mL)洗涤三次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-苯磺酰胺(4.90g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。步骤2:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺的制备
将3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-苯磺酰胺(4.9g,12.17mmol)在甲酸(25mL)和H2O(25mL)中的溶液加热至90℃并搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物在DCM(500mL)和水(200mL)之间进行分配。分离有机层，用饱和 NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N- 甲基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺(4.1g)。
步骤3:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺的制备
将3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(4-氧代-1-哌啶基)苯磺酰胺(4.1 g,11.44mmol)的DMFDMA(40mL)溶液加热至120℃并搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(50mL)。向溶液中加入K2CO3(5.15g,17.26mmol)和嘧啶-2-甲脒盐酸盐(2.36g,14.90 mmol)。将形成的混合物于70℃加热2小时然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物在DCM(300mL)和水(100mL)时间进行分配。分离有机层然后用盐水洗涤(100mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(2.8g)。
步骤4:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-苯磺酰胺的制备
向3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(500mg,1.058mmol)在DCM(40mL)和 MeOH(10mL)中的溶液中于-70℃下依次加入RuCl3水合物(72mg,0.317 mmol)和NaIO4(679mg)的H2O(8mL)溶液。将形成的混合物于-70℃搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌12小时。将反应混合物用饱和Na2SO3水溶液(100mL)稀释然后过滤。将滤液用盐水(100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黑色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5- 甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-苯磺酰胺(638mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤5:3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺的制备
向冷却的3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-苯磺酰胺(638mg,1.27mmol)的 THF(50mL)溶液中在-70℃下加入BF3·Et2O(540mg,3.81mmol)。将形成的混合物于-70℃搅拌10分钟，然后向反应混合物中加入MeMgBr的 THF溶液(1.3mL,3.81mmol)。然后将反应混合物升温至-20℃并在该温度下搅拌2小时。将形成的混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释并用 EA(200mL)萃取三次。将有机层合并然后用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱和制备型HPLC纯化得到白色固体状3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺(18mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.83(s,1H),7.46(t,1H),7.13(br.s,1H), 6.89(d,1H),6.80(d,1H),5.14(d,1H),3.95(d,1H),3.55-3.67(m,1H), 3.46(t,2H),3.34(s,4H),3.16(t,2H),2.80(s,3H),1.77-1.89(m,2H), 1.56(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H+)]:487.1。
实施例184:(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸
步骤1:4-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丁酸甲酯的制备
将2,6-二氟吡啶-4-醇(700mg,5.34mmol)、4-溴丁酸甲酯(1.16g,6.41 mmol)和K2CO3(2.21g,16mmol)在DMF(10mL)中的混合物于100℃下搅拌加热10小时。将反应混合物冷却至室温并用EA(20mL)萃取。分离有机层，然后用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到油状的4-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丁酸甲酯(0.9g)。
步骤2:(+/-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸甲酯的制备
将(+)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.880mmol)和4-((2,6-二氟吡啶-4-基)氧基)丁酸甲酯(900mg,3.89mmol) 在DMSO(0.5ml)和DIPEA(1mL)中的溶液加热至110℃并搅拌15小时。将形成的反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱纯化得到棕色油状 (+/-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基]-4-吡啶基]氧基]丁酸甲酯(200mg)。
步骤3:(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸的制备
向(+/-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸甲酯(200mg,0.43mmol)在甲醇(10mL)、 THF(5mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH一水合物(110mg, 2.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl酸化至 pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(20mL)萃取三次。将合并的有机混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色固体状粗产物(170mg)。将50mg粗产物进一步通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸(17mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.88-9.00(m,2H),8.68-8.82(m,1H),7.44-7.63(m,1H),6.11-6.23 (m,1H),5.71-5.83(m,1H),5.54-5.69(m,1H),4.36-4.51(m,1H),3.96-4.08 (m,2H),3.31-3.45(m,1H),2.94-3.15(m,2H),2.34-2.43(m,2H),1.90-2.07 (m,2H),1.48(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:425。[a]D 25＝ -72.00°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例185:(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酰胺
将(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸(80mg,0.188mmol)和CDI(45.8mg,0.283 mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。然后向反应混合物中加入NH3(7mL,约4％的异丙醇溶液,约2.0mol/L)。在室温下搅拌过夜后，将形成的反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酰胺(15mg)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ:8.93(d,2H),8.78(s,1H),7.40-7.61(m,1H),6.16(s,1H),5.77 (d,1H),5.53-5.68(m,1H),4.32-4.50(m,1H),3.89-4.12(m,2H),3.31-3.53 (m,1H),2.94-3.15(m,2H),2.18-2.39(m,2H),1.99(br d,2H),1.48(d, 3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:424。[a]D 25＝-84.00°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例186:5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酰胺
步骤1:2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸甲酯的制备
将2-[3-[(2,6-二氟-4-吡啶基)氧基]丙氧基]乙酸甲酯(784mg,3mmol) 和5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(226mg,1.0mmol) 在DIPEA(1mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物在密封的容器中于110℃下搅拌加热48小时。将形成的混合物倒入水(50mL)中并用EA(60mL) 萃取三次。将有机层合并，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过快速色谱纯化得到浅黄色固体状2-[3-[[2-氟 -6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基] 氧基]丙氧基]乙酸甲酯(234mg)。
步骤2:2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸的制备
向2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸甲酯(234mg,0.8mol)在甲醇(5mL)、 THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH一水合物(84mg,2mol)。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用2MHCl酸化至pH＝6-7。将形成的混合物用DCM(50mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸粗品(180 mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺的制备
向2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸(180mg,0.4mol)的DMF(10mL)溶液中加入TEA(81mg,0.8mmol)和HATU(304mg,0.8mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后向形成的混合物中加入氯化铵(65mg, 1.2mmol)。于室温下搅拌10小时后，将形成的反应混合物倒入水(25mL) 中并用DCM(50mL)萃取三次。将有机层合并，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到红色的油，将其通过制备型HPLC纯化得到白色固体状2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺(58mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:8.61-8.77(m,2H),8.48-8.57(m,1H),8.04-8.16(m,1H), 7.53-7.67(m,1H),6.10-6.16(m,1H),6.03-6.09(m,1H),5.50-5.61(m,1H),4.33-4.46(m,1H),4.01-4.13(m,2H),3.73(s,2H),3.54-3.65(m, 2H),3.19-3.24(m,1H),2.91-3.08(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.39-1.51(m, 3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:453。
实施例187:6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向搅拌着的1,3-二溴-5-氟苯(40.0g,157.5mmol)的二恶烷(600.0mL) 溶液中加入1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(22.6g,126.0mmol)、 tert-BuONa(37.8g,393.8mmol)、Pd2(dba)3(2.88g,3.15mmol)和BINAP (3.92g,6.30mmol)。将形成的混合物在氮气氛下加热至80℃并搅拌16 小时，然后在EA(1L)和H2O(100mL)之间进行分配。分离有机层然后用盐水(100mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到淡黄色油状8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5] 癸烷(20.0g)。
步骤2:3-[3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯基]硫基丙酸2-乙基己酯的制备
向搅拌着的8-(3-溴-5-氟-苯基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(20.0g,63.2mmol)的二恶烷(600mL)溶液中加入3-巯基丙酸2-乙基己酯(20.7g, 94.8mmol)、DIEA(16.33g,126.4mmol)、Pd2(dba)3(2.89g,3.16mmol) 和Xantphos(3.70g,6.40mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌16小时，然后在EA(500mL)和H2O(200mL)之间进行分配。分离有机层，用盐水(200mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状3-[3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯基] 硫基丙酸2-乙基己酯(20.0g)。
步骤3:3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯硫酚钠的制备
向3-[3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯基]硫基丙酸2-乙基己酯(20.0g,44.0mmol)的EtOH(500mL)溶液中加入Na(2.02g,88.0 mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌18小时，然后真空浓缩得到黄色油状3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯硫酚钠粗品(13.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤4:8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙硫基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-5-氟-苯硫酚钠(13.0g,44.0 mmol)的DMF(200mL)溶液中加入1-溴-3-甲氧基丙烷(6.73g,44.0 mmol)。于室温下搅拌2小时后，将形成的反应液用水稀释并用EA(200 mL)萃取三次。将有机层合并，然后用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙硫基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(10.0g)。
步骤5:8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的制备
向8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙硫基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷 (7.0g,20.5mmol)的DCM(70mL)溶液中在室温下加入m-CPBA(8.84g, 51.2mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后用饱和Na2SO3水溶液(80mL)终止反应。将形成的混合物用DCM(300mL)萃取。将有机层依次用饱和Na2CO3水溶液(80mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物溶于EtOH(70mL)和水(20mL)，然后向溶液中加入NH4Cl(9.6g,179.3mmol)和Fe(10.0g,179.3mmol)。将形成的混合物于60℃下搅拌加热2小时，然后在DCM(500mL)和水(200mL) 之间进行分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(4.5g)。
步骤6:1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]哌啶-4-酮的制备
将8-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(6.0g,12.0mmol)在甲酸(25mL)和H2O(25mL)中的溶液加热至90℃并搅拌2小时。将反应混合物用EA(400mL)稀释。将形成的混合物依次用饱和Na2CO3水溶液(100mL)、H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到淡黄色油状1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]哌啶-4-酮(4.8g)。
步骤7:6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将1-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]哌啶-4-酮(4.0g,12.1mmol) 的DMFDMA(25mL)溶液加热至120℃并搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩并将残余物溶于MeOH(70mL)。向溶液中加入2-脒基嘧啶盐酸盐(2.94g,18.6mmol)和K2CO3(5.57g,40.3mmol)。将形成的反应混合物在搅拌下于60℃加热2小时然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物在DCM(300mL)和盐水(100mL)之间进行分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到黄色油状6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0g)。
步骤8:6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.13mmol)在THF(8mL)和MeOH(2mL)中的溶液中于-40℃下依次加入RuCl3水合物(20mg,0.09mmol)和NaIO4(723 mg,3.38mmol)的H2O(10mL)溶液。将形成的混合物于-40℃搅拌15分钟，然后升温至室温并在室温下搅拌12小时。将形成的反应混合物用饱和 Na2SO3水溶液(20mL)稀释并过滤。将滤液在DCM(200mL)和盐水(80 mL)之间进行分配。分离有机层，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,粗品)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤9:6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向搅拌着的6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲氧基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.63mmol)的THF(15mL) 溶液中于-70℃下加入BF3·Et2O(449mg,3.17mmol)。将混合物于-70℃搅拌10分钟，然后向形成的混合物中加入MeMgBr的THF溶液(1.1mL, 3.17mmol)。将形成的混合物升温至-20℃并搅拌1小时。将形成的反应混合物用EA(100mL)稀释，然后用盐水(20mL)洗涤两次并真空浓缩。将残余物通过柱色谱和制备型HPLC纯化得到白色固体状6-[3-氟-5-(3- 甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(60mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.83(s,1H), 7.46(t,1H),7.23(s,1H),7.01(d,1H),6.85(d,1H),5.16(m,1H),3.98 (m,1H),3.55-3.69(m,1H),3.39-3.50(m,2H),3.31-3.38(m,2H),3.30 (s,3H),3.18-3.26(m,2H),1.95-2.09(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:458。
实施例188:6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向5-甲基-2-(2-吡啶基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.5g,6.6mmol, 参见实施例1)的NMP(15mL)溶液中加入2,4,6-三氟吡啶(1.1g,8.0mmol) 和DIPEA(2.6g,19.8mmol)。将反应混合物在微波反应器中于150℃加热 1小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg)。
步骤2:6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向(四氢呋喃-3-基)甲醇(36.1mg,354μmol)的无水DMF(2mL)溶液中于0℃下加入氢化钠(23.6mg,589μmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,295μmol)。然后将形成的混合物加热至80℃并搅拌10小时。冷却至室温后，将形成的反应混合物用水稀释，然后用盐水洗涤并用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟 -4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(52mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,1H), 8.74-8.72(m,1H),8.35(d,1H),7.97-7.95(m,1H),7.53-7.50(m,1H),6.33(s,1H),5.98(s,1H),5.67-5.65(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.05-3.95 (m,2H),3.81-3.76(m,2H),3.67-3.63(m,1H),3.60-3.40(m,2H),3.10- 2.94(m,2H),2.70–2.55(m,1H),2.10–1.95(m,1H),1.75-1.55(m,1H), 1.49(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例189:6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(四氢呋喃-2-基)甲醇(36.1mg,354μmol)的无水DMF(2mL)溶液中于0℃下加入氢化钠(23.6mg,589μmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,295μmol)。然后将反应混合物加热至 80℃并搅拌10小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释。将形成的混合物用DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(54mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,1H),8.78-8.68(m,1H),8.35(d, 1H),7.99-7.92(m,1H),7.55-7.48(m,1H),6.33(s,1H),5.98(s,1H), 5.70-5.60(m,1H),4.54-4.39(m,1H),4.18-3.98(m,3H),3.83-3.74(m, 1H),3.71-3.63(m,1H),3.49-3.37(m,1H),3.10-2.94(m,2H),2.09-1.96 (m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.71-1.58(m,1H),1.49(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:422。
实施例190:6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(41.8mg,360μmol)的DMF(1mL)溶液中在0℃下加入NaH(8.64mg,360μmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(102mg,0.3mmol)。将形成的反应混合物在搅拌下于70℃加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物通过制备型HPLC纯化得到棕色固体状6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(15mg)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:9.63(br s,2H),9.07(d,1H),8.83(d,1H),8.74(s,1H),8.40(dt, 1H),7.92-7.85(m,1H),6.01(s,1H),5.80(d,1H),5.73(q,1H),4.33(br dd, 1H),4.04(dd,2H),3.85(d,2H),3.53-3.40(m,3H),3.22-3.13(m,2H), 2.15-2.01(m,1H),1.75(br dd,2H),1.57(d,3H),1.47(dq,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:436。
实施例191:6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向环丙基甲醇(25.5mg,354μmol)的无水DMF(2mL)溶液中在0℃下加入氢化钠(23.6mg,589μmol)。将形成的混合物搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(100mg,295μmol)。将形成的混合物于80℃下搅拌加热10小时。冷却至室温并用水稀释后，将形成的混合物用盐水洗涤并用 DCM(30mL)萃取三次。将合并的有机层真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基 -2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(48mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.87(s,1H),8.77-8.69(m,1H),8.35(d,1H),7.99-7.94(m, 1H),7.53-7.50(m,1H),6.31(s,1H),5.95(s,1H),5.72-5.66(m,1H), 4.50-4.38(m,1H),3.93(d,2H),3.47-3.38(m,1H),3.11-2.93(m,2H), 1.49(d,3H),1.30-1.16(m,1H),0.64-0.54(m,2H),0.36-0.27(m,2H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:392。
实施例192和193:6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向2,2-二氟乙醇(88.6mg,1.08mmol)的DMF(3ml)溶液中在0℃下加入NaH(43.2mg,1.8mmol)。将形成的混合物于0℃搅拌30分钟，然后向反应混合物中加入6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(305mg,0.9mmol)。将形成的反应混合物在搅拌下于70℃加热过夜。冷却至室温后，将形成的反应混合物通过制备型HPLC 纯化得到棕色固体状6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(215mg)和棕色固体状6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(15mg)。
实施例192:6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.92 (br s,2H),9.06(br d,1H),8.79(d,1H),8.74(s,1H),8.34(dt,1H),7.83(t, 1H),6.22-5.95(m,2H),5.81(s,1H),5.70(q,1H),4.41-4.31(m,1H),4.23 (dt,2H),3.54-3.43(m,1H),3.22-3.14(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:402。
实施例193:6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.45 (br s,2H),9.08(d,1H),8.85(d,1H),8.77(s,1H),8.42(dt,1H),7.96-7.85 (m,1H),6.24(t,1H),6.10-5.96(m,2H),5.91(dd,1H),5.60(q,1H),4.58- 4.46(m,2H),4.37(td,1H),3.54-3.42(m,1H),3.22-3.13(m,2H),1.59(d, 3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:402。
实施例194:6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶 -2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
步骤1:2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-醇的制备
向冷却至0℃的6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(400mg,1.14mmol)的DCE(10mL)溶液中缓慢加入BBr3(1.42g,5.68mmol)。将形成的混合物加热至80℃并搅拌8小时。然后用MeOH(100mL)终止反应并将形成的混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用DCM和MeOH的混合物(200mL,v/v＝5/1)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到棕色固体状2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-醇(350mg)。
步骤2:6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基) 吡啶-4-醇(110mg,0.325mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Cs2CO3(318 mg,0.975mmol)和硫杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(109mg,0.423 mmol)。加热至50℃并搅拌16小时后，将形成的混合物过滤。将滤液用 EA(200mL)稀释，然后用盐水洗涤(200mL),用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(15mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.82(s,1 H),7.44(t,1H),6.04(s,1H),5.82(s,1H),5.68(d,1H),4.41(d,1H),4.12 (d,2H),3.64-3.69(m,1H),3.47-3.53(m,1H),3.35(t,2H),3.27(dd,2 H),3.11-3.19(m,2H),1.60(br.s.,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 425。
实施例195:3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物
向6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(190mg,0.448mmol)的MeOH(10mL)溶液中在0℃下缓慢加入过硫酸氢钾复合物(oxone)(2.2g,3.58mmol)的H2O(3mL)溶液。将混合物于10℃搅拌2小时后，用饱和Na2SO3水溶液(50mL)终止反应并将形成的混合物用DCM(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物(10mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(d,2H),8.83(s,1H),7.45 (t,1H),6.04(s,1H),5.80(s,1H),5.67(d,1H),4.41(d,1H),4.32(dd,2H),4.21(d,2H),4.09(dd,2H),3.46-3.56(m,1H),3.27(dd,2H),2.98- 3.08(m,1H),1.58-1.61(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:457。
实施例196和197:2-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺和4-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(35mg,103μmol,实施例151的步骤3的产物)、二甲胺盐酸盐 (17mg,208μmol)和碳酸铯(67mg,206μmol)在DMF(2mL)中的混合物加热至110℃并搅拌过夜。将形成的混合物冷却然后通过制备型HPLC纯化得到2-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(20mg)和4-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺(10mg)。
实施例196:2-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 1.55(d,3H),3.01(s,6H),3.09-3.23(m,2H),3.39-3.53(m,1H),4.39- 4.53(m,1H),5.59-5.65(m,1H),5.65-5.74(m,1H),5.79-5.87(m,1H), 7.60-7.67(m,1H),8.82-8.88(m,1H),8.98-9.06(m,2H)。MS实测值 (ESI+)[(M+H)+]:366。
实施例197:4-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 1.58(d,3H),3.04(s,6H),3.12(br s,2H),3.39-3.52(m,1H),4.47-4.58 (m,1H),5.65(d,1H),5.70-5.80(m,1H),5.85-5.95(m,1H),7.60-7.68 (m,1H),8.84-8.90(m,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]: 366。
实施例198和199:6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(4-氟-6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100mg,294μmol)、吡咯烷(42mg,588μmol)和碳酸钾(81mg, 588μmol)在DMSO(2mL)中的混合物于50℃下搅拌加热2小时。将形成的混合物冷却并通过制备型HPLC纯化得到6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(77mg)和6-(4-氟 -6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(20mg)。
实施例198:6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，淡黄色固体。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.53 (d,3H),1.91-2.02(m,4H),3.01-3.21(m,2H),3.26-3.45(m,5H),3.31 -3.47(m,2H),4.42(br dd,1H),5.45(s,1H),5.59-5.71(m,2H),7.61(t, 1H),8.82(s,1H),9.00(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:392。
实施例199:6-(4-氟-6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，淡黄色固体，1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.58 (d,3H),1.89-2.07(m,4H),3.13(br s,2H),3.36-3.52(m,5H),4.54(br dd,1H),5.49(d,1H),5.78(br d,1H),5.87(d,1H),7.64(br t,1H), 8.80-8.93(m,1H),9.03(br d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:392。
实施例200和201:(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和(+)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H- 吡啶并[4,3-d]嘧啶(59mg,实施例198)用SFC进行手性分离得到(-)-6-(6-氟 -4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(20mg)和(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg)。两种化合物均为淡黄色固体。
实施例200:(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(d, 3H)1.90-1.97(m,4H),2.98–3.10(m,2H),3.25-3.30(m,3H),3.38 (m,1H),4.43(br dd,1H),5.52(s,1H),5.67(br d,1H),5.74(s,1H),7.63 (t,1H),8.91(s,1H),8.99(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:392。
实施例201:(+)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(d, 3H)1.90–1.97(m,4H),2.98–3.10(m,2H),3.25-3.30(m,3H),3.38 (m,1H),4.43(br dd,1H),5.52(s,1H),5.67(br d,1H),5.74(s,1H),7.63 (t,1H),8.91(s,1H),8.99(d,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:392。[a]D 20＝105.1°(0.055g/100mL,甲醇)。
实施例202:4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100.0mg,0.29mmol)、吗啉(76.6mg,0.88mmol)和K2CO3 (121.8mg,0.88mmol)在DMA(3mL)中的混合物于110℃搅拌加热16小时。将形成的混合物在盐水(4mL)和DCM(3mL)之间进行分配。分离水层并用DCM萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到红棕色固体状产物(21.0mg)。1HNMR(400MHz CDCl3)δ:9.02(d,2H),8.80(s,1H), 7.39-7.45(m,1H),5.79-5.86(m,1H),5.62-5.75(m,2H),4.32-4.45(m, 1H),3.82(d,4H),3.42-3.55(m,1H),3.28(br.s.,6H),1.56(d,3H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:408。
实施例203:(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺
步骤1:2,6-二氟-N-甲基-吡啶-4-胺的制备
将2,4,6-三氟吡啶(5.0g,37.6mmol)和甲胺水溶液(10.7g,10mL,138 mmol)的混合物于室温下搅拌过夜。将形成的混合物用EA(100mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2,6-二氟-N-甲基吡啶-4-胺粗品(3.6g)，其不经任何进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2:5-[(2,6-二氟-4-吡啶基)-甲基-氨基]-5-氧代-戊酸甲酯的制备
将戊二酸酐(950mg,8.33mmol)和2,6-二氟-N-甲基吡啶-4-胺(600mg, 4.16mmol)的混合物在微波反应器中于150℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用丙酮(20mL)稀释，向形成的混合物中依次加入碳酸钾(1.73 g,12.5mmol)和碘甲烷(1.77g,781μl,12.5mmol)。将形成的混合物于室温下搅拌3小时然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到淡黄色油状5-((2,6-二氟吡啶-4-基)(甲基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(560mg)。
步骤3:(+/-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-甲基-氨基]-5-氧代-戊酸甲酯的制备
将(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(310mg,1.36mmol)和5-[(2,6-二氟-4-吡啶基)-甲基-氨基]-5-氧代-戊酸甲酯(560mg,2.06 mmol)在DMSO(2mL)和DIPEA(6mL)中的混合物于120℃下搅拌加热过夜。将形成的混合物用水(20mL)稀释并用EA(50mL)萃取三次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色油状(+/-)-5-[[2-氟 -6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]- 甲基-氨基]-5-氧代-戊酸甲酯(490mg)。
步骤4:(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺的制备
向(+/-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]-甲基-氨基]-5-氧代-戊酸甲酯(490mg,1.02mmol)的 THF(10mL)溶液中加入氢氧化锂(48.9mg,2.04mmol)的水(2mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用1M HCl酸化并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到淡黄色固体状(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基 -2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺(10mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:1.49(d,3H),2.78(s,3H),2.93-3.21(m,2 H),3.35-3.42(m,1H),4.36(br dd,1H),5.47(s,1H),5.52-5.65(m,1H), 5.75(s,1H),7.59(t,1H),8.77(s,1H),8.98(d,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:352。[a]D 20＝-170.6°(0.05g/100mL,甲醇)。
实施例204和205:(+)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺和(-)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺
将4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]吡啶-2-胺(190mg,实施例197)通过SFC手性分离得到(+)-4-氟 -N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 吡啶-2-胺(40mg)和(+)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺(40mg)。
实施例204:(+)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ:1.58(d,3H),3.04(s,6H),3.12(br s,2H),3.39-3.52(m,1H),4.47- 4.58(m,1H),5.65(d,1H),5.70-5.80(m,1H),5.85-5.95(m,1H),7.60- 7.68(m,1H),8.84-8.90(m,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:366。[a]D 20＝92.1°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例205:(-)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4) δ:1.58(d,3H),3.04(s,6H),3.12(br s,2H),3.39-3.52(m,1H),4.47- 4.58(m,1H),5.65(d,1H),5.70-5.80(m,1H),5.85-5.95(m,1H),7.60- 7.68(m,1H),8.84-8.90(m,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:366。[a]D 20＝-103.7°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例206和207:(+)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺和(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺
将2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]吡啶-4-胺(190mg,实施例196)通过SFC手性分离得到(+)-2-氟 -N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基] 吡啶-4-胺(46mg)和(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺(54mg)。
实施例206:(+)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.92(d,2H),8.84(s,1H),7.51-7.61(m,1H),5.77-5.84(m, 1H),5.55-5.68(m,2H),4.29-4.43(m,1H),3.28-3.39(m,1H),2.91(s,8H), 1.38-1.46(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:366。[a]D 25＝+134.0°(0.1 g/100mL,甲醇)。
实施例207:(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:8.90-8.97(m,2H),8.79-8.88(m,1H),7.51-7.63(m,1H), 5.74-5.84(m,1H),5.52-5.67(m,2H),4.30-4.45(m,1H),3.27-3.40(m,1H), 2.91(s,8H),1.35-1.47(m,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:366。[a]D 25＝ -110.0°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例208和209:6-(6-氟-4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-(4-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(80mg,0.23mmol)、哌嗪(60mg,0.70mmol)和K2CO3(97mg, 0.70mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃下搅拌加热12小时。将形成的混合物真空浓缩。将残余物在DCM(20mL)和H2O(10mL)之间进行分配。分离有机层并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到白色固体状6-(6-氟-4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(20.6mg)和白色固体状6-(4-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5- 甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(8.8mg)。
实施例208:6-(6-氟-4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.05(d,2H),8.84 (s,1H),7.46(t,1H),5.86(s,1H),5.78-5.63(m,2H),4.46-4.32(m,1H), 3.59-3.41(m,5H),3.35-3.15(m,6H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:407。
实施例209:6-(4-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢 -5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(d,2H),8.84 (s,1H),7.46(t,1H),5.89(d,1H),5.77(d,1H),5.62(d,1H),4.43(d,1H), 3.72(br.s.,4H),3.53-3.44(m,1H),3.33-3.10(m,6H),1.59(d,4H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:407。
实施例210:2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol)在EtOH(3mL)和浓NH3·H2O(7mL)中的混合物于90℃下搅拌加热16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺(10mg)。1HNMR(400 MHz,甲醇-d4)δ:9.03(s,2H),8.85(s,1H),7.64(t,1H),5.91(s,1H), 5.61(q,1H),5.55(d,1H),4.37(dd,1H),3.38-3.53(m,1H),3.03-3.25 (m,2H),1.55(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:338。
实施例211和212:N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺和N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100mg,0.30mmol)、甲磺酰胺(140mg,1.47mmol)和K2CO3 (200mg,1.47mmol)在NMP(2mL)中的混合物于120℃下搅拌加热16 小时。将混合物冷却至室温，然后在H2O(5mL)和EA(20mL)之间进行分配。分离水层并用EA萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到浅黄色固体状N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6- 基)-4-吡啶基]甲磺酰胺(8mg)和浅黄色固体状N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2- 基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺(4mg)。
实施例211:N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.03(d,2 H),8.90(s,1H),7.65(s,1H),6.44(s,1H),6.13(s,1H),5.70(d,1H),4.46 (d,1H),3.48-3.64(m,1H),3.17(m,2H),3.12(s,3H),1.60(d,3H)。MS 实测值(ESI+)[(M+H)+]:416。
实施例212:N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.03(m,2 H),8.89(s,1H),7.66(s,1H),6.37(d,1H),6.05(d,1H),5.76(d,1H), 4.56(d,2H),3.50-3.61(m,1H),3.31(s,3H),3.17(m,2H),1.62(d,3 H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:416。
实施例213:(-)-N,N,6-三甲基-2-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]嘧啶-4-胺
步骤1:2-氯-N,N,6-三甲基-嘧啶-4-胺的制备
向冷却至0℃的2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.1g,12.9mmol)的THF(50mL) 溶液中加入二甲胺(11.5g,12.9mL)的THF溶液。将混合物于10℃搅拌1 小时然后将混合物真空浓缩。将残余物通过柱子纯化得到白色固体状2- 氯-N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺(730mg)。
步骤2:(-)-N,N,6-三甲基-2-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-6-基]嘧啶-4-胺的制备
将(+)-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg, 484μmol)和2-氯-N,N,6-三甲基嘧啶-4-胺(83.1mg,484μmol)在NMP(3 mL)中的混合物在微波反应器中于200℃加热1小时。将形成的混合物冷却并通过制备型HPLC纯化得到淡棕色固体状(-)-N,N,6-三甲基-2-[5-甲基-2- 嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]嘧啶-4-胺(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63(d,3H),2.37(s,3H),3.17(s,6H),3.22-3.33(m,2H),3.42-3.53(m,1H),5.03(br dd,1H),5.84(s,1H),6.05(q,1 H),7.41-7.49(m,1H),8.84(s,1H),9.03(d,2H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:363。[a]D 20＝-84.0°(0.1g/100mL,甲醇)。
实施例214和215:4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮和4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基 -7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(100mg,0.29mmol,实施例151的步骤3的产物)、哌嗪-2-酮 (88mg,0.88mmol)和K2CO3(73mg,0.53mmol)在NMP(2mL)中的混合物在微波反应器中于170℃加热2小时。将形成的混合物用DCM(10mL) 稀释然后过滤。将滤液真空浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化得到4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(21mg)和4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮(20mg)。
实施例214:4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 9.03(d,2H),8.91(s,1H),7.65(t,1H),6.07(d,1H),5.87(d,1H),5.78(q, 1H),4.52(d,1H),4.15(s,2H),3.73-3.83(m,2H),3.46-3.55(m,1H), 3.43(t,2H),3.14(d,2H),1.59(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例215:4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ: 9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1H),6.03(s,1H),5.82(s,1H),5.75(q, 1H),4.47-4.58(m,1H),4.00(s,2H),3.58-3.65(m,2H),3.43-3.54(m, 3H),3.07-3.24(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。
实施例216和217:2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺和4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(160mg,472μmol)、二甲胺盐酸盐(115mg,1.41mmol)和碳酸钾(195mg,1.41mmol)在NMP(5mL)中的混合物于100℃下搅拌加热5小时。将形成的混合物通过制备型HPLC纯化得到2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺(70mg)和 4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6-基]吡啶-2-胺(20mg)。两种化合物均为淡黄色固体。
实施例216:2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.54(d,3H),3.01(s,6H),3.08-3.29(m,2H),3.41-3.49(m,1H),4.34- 4.43(m,1H),5.57(s,1H),5.60-5.71(m,2H),7.39-7.47(m,1H),7.89 (td,1H),8.50(d,1H),8.71(s,1H),8.80-8.86(m,1H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:363。
实施例217:4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺,淡黄色固体,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.55(d,3H),3.05(s,6H),3.11-3.27(m,2H),3.38-3.47(m,1H),3.41- 3.48(s,1H),4.37-4.49(m,1H),5.57-5.67(m,2H),5.73(dd,1H),7.40 (ddd,1H),7.86(td,1H),8.47-8.52(m,1H),8.70(s,1H),8.83(d,1H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:363。
实施例218和219:6-[6-氟-4-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8- 二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶和6-[4-氟-6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(136mg,0.4mmol)、哌啶(102mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg, 1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃加热20小时。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到6-[6-氟-4-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(65mg)和6-[4-氟 -6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d] 嘧啶(16mg)。
实施例218:6-(6-氟-4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-5,6,7,8- 四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，黄色粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87- 8.80(m,1H),8.70(s,1H),8.49(td,1H),7.85(dt,1H),7.39(ddd,1H),5.83 (s,1H),5.71(s,1H),5.64(q,1H),4.40-4.34(m,1H),3.51-3.39(m,1H), 3.37-3.28(m,4H),3.27-3.10(m,2H),1.72-1.58(m,6H),1.54(d,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:405。
实施例219:6-[4-氟-6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶，黄色粉末，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88- 8.82(m,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H),5.80- 5.70(m,2H),5.60(q,1H),4.47-4.38(m,1H),3.59-3.49(m,4H),3.46- 3.39(m,1H),3.28-3.11(m,2H),1.74-1.60(m,6H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:405。
实施例220和221:4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吗啉和4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吗啉
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(136mg,0.4mmol)、吗啉(105mg,1.2mmol)和K2CO3(166mg, 1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃加热20小时。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吗啉(46mg)和4-[4-氟 -6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基] 吗啉(15mg)。
实施例220:4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吗啉,黄色粉末,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(dd, 1H),8.71(s,1H),8.50(d,1H),7.86(dt,1H),7.40(ddd,1H),5.84(s,1H), 5.71(d,1H),5.64(q,1H),4.43-4.33(m,1H),3.89-3.79(m,4H),3.52- 3.41(m,1H),3.33-3.27(m,4H),3.26-3.11(m,2H),1.56(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:407。
实施例221:4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吗啉,黄色粉末,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90- 8.81(m,1H),8.72(s,1H),8.51(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H),5.85 (dd,1H),5.72(dd,1H),5.58(q,1H),4.47-4.38(m,1H),3.84(t,4H),3.56- 3.40(m,5H),3.27-3.11(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:407。
实施例222和223:4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-2-酮和4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮
将6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(136mg,0.4mmol)、哌嗪-2-酮(120mg,1.2mmol)和K2CO3 (166mg,1.2mmol)在DMA(1mL)中的混合物于110℃加热20小时。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型HPLC纯化得到4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2- 吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-2-酮(17mg) 和4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2- 吡啶基]哌嗪-2-酮(8mg)。
实施例222:4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-2-酮,黄色粉末,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 8.92-8.80(m,1H),8.73(s,1H),8.51(d,1H),7.87(dt,1H),7.41(ddd,1H), 6.61(br s,1H),5.76(s,1H),5.71-5.59(m,2H),4.47-4.36(m,1H),4.04(s, 2H),3.64-3.42(m,5H),3.31-3.13(m,2H),1.57(d,3H)。MS实测值(ESI+) [(M+H)+]:420。
实施例223:4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮,黄色粉末,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 8.86(d,1H),8.74(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dt,1H),7.42(ddd,1H),6.30 (br s,1H),5.88(dd,1H),5.71(dd,1H),5.60(q,1H),4.49-4.37(m,1H), 4.21(s,2H),3.86-3.76(m,2H),3.59-3.40(m,3H),3.28-3.14(m,2H), 1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:420。
实施例224:6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并 [4,3-d]嘧啶(170mg,0.5mmol)的NMP(5mL)溶液中加入碳酸钾(207mg, 1.5mmol)和吡咯烷(107mg,1.5mmol)。于110℃下搅拌加热5小时后，将形成的混合物倒入水(20mL)中并将水溶液用DCM(50mL)萃取两次。将有机层合并然后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色粉末状6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(95mg)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ:8.80-8.92(m,1H),8.68-8.79(m,1H),8.47-8.58 (m,1H),7.82-7.96(m,1H),7.35-7.49(m,1H),5.62-5.75(m,1H),5.54- 5.57(m,1H),5.49(d,1H),4.36-4.45(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.30- 3.39(m,4H),3.12-3.29(m,2H),2.00-2.09(m,4H),1.53-1.58(m,3H)。 MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:391。
实施例225:(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮
步骤1:(+/-)-6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
向(+)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.27g,10 mmol)在DMSO(10mL)和DIEA(10mL)中的溶液中加入2,4,6-三氟吡啶(1.46g,11mmol)。将反应混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中并用DCM(50mL) 萃取两次。将有机层合并然后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化得到黄色固体状(+/-)-6-(4,6-二氟-2- 吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g)。
步骤2:(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮的制备
向(+/-)-6-(4,6-二氟-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶(340mg,1mmol)和碳酸钾(276mg,2mmol)在NMP(5mL) 中的混合物中加入哌嗪-2-酮(125mg,1.25mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌10分钟，然后在密封的容器中在微波反应器中于180℃加热2小时。将形成的反应混合物倒入水(50mL)中并用EA(50mL)萃取三次。将有机层合并然后用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC和手性SFC纯化得到黄色粉末状(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮(100 mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:9.03(d,2H),8.88(s,1H),7.64(t,1 H),6.03(s,1H),5.82(s,1H),5.75(q,1H),4.47-4.58(m,1H),4.00(s,2 H),3.58-3.65(m,2H),3.43-3.54(m,3H),3.07-3.24(m,2H),1.58(d,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:421。[a]D 25＝-93.1°(0.1g/100mL,甲醇)。
生物学实施例
实施例226 材料和方法
HBV细胞系
将组成性表达HBV的细胞系HepG2.2.15细胞(Acs等.Proc Natl Acad Sci USA,84,(1987),4641-4)在保持在5％CO2、37℃的 DMEM+Glutamax-I培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen)和最终浓度为200mg/L的G418 (Invitrogen)。
HBsAg试验
将HepG2.2.15细胞一式两份地以1.5x104个细胞/孔接种到白色96孔板中。将细胞用化合物在DMSO中的三倍系列稀释液处理。在所有孔中的最终DMSO浓度为1％，并将DMSO用作无药物对照。
使用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2)来半定量地测量分泌的HBV抗原的水平。对于该检测，使用50μL/孔培养上清液并用HBsAg化学发光免疫测定(CLIA)试剂盒(Autobio Diagnostics Co.，中国郑州，目录号：CL0310-2) 对HBsAg进行定量，将50μL的上清液转移至CLIA测定板并将50μL的酶结合试剂添加到每个孔中。将板密封并在室温下温和搅拌1小时。弃去上清液-酶-混合物并将孔用300μL的PBS洗涤6次。通过将CLIA板正面向下放置在吸水纸巾上将残余液体除去。向每个孔中添加25μL的底物 A和B。在温育10分钟后使用照度计(Mithras LB940Multimode Microplate Reader)测量发光度。生成剂量-响应曲线并使用E-WorkBookSuite(ID Business Solutions Ltd.,Guildford,UK)外推IC50值。IC50定义为相比于无药物对照，HBsAg分泌减少50％时的化合物浓度(或经调节的培养基对数稀释)。
按照本文的描述测试式I化合物抑制HBsAg的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。发现式I的特定化合物具有低于0.50μM的IC50。发现式I的更为特定的化合物具有低于 0.100μM的IC50。HBsAg试验的结果在表1中给出。
表1:在HBsAg试验中的活性数据
HBV DNA试验
该试验采用实时qPCR(TaqMan)直接测量细胞上清液中的细胞外 HBV DNA拷贝数。将HepG2.2.15细胞接种于96孔微量滴定板中，然后用完全培养液(DMEM,Glutamax,10％FBS,1％青霉素/链霉素,250 μg/mL Genetycin,最终DMSO浓度为1％)处理。只使用靠内的孔以减少细胞培养过程中观察到的“边缘效应”，靠外的孔中充满完全培养液以使样品的蒸发减至最小。1小时后，将HepG2.2.15细胞用各种浓度的试验化合物一式两份地进行处理(根据测得的HBsAg IC50，使用5μM、2μM或 0.5μM的最高浓度，进行1/3的连续稀释(总共稀释10次))。在首次加入试验化合物6天后，收集细胞培养上清液；用自动化系统(Magnapure)进行DNA提取，然后用实时qPCR/TaqMan试验检测HBV DNA拷贝数。从HBV DNA水平的降低计算抗病毒活性(IC50)。按照本文的描述测试本发明化合物抑制HBV DNA的能力。在以上试验中测试实施例化合物并发现其具有低于50μM的IC50。HBV DNA试验的结果在表2中给出。
表2:在HepG2.2.15细胞中抗HBV DNA生成的活性
实施例号 IC50(μM)
17 0.002
43 0.008
64 0.004
73 0.005
86 0.001
87 0.01
149 0.001
165 <0.001
200 <0.001
203 0.00016
207 0.00034
214 0.0072
215 0.00081

Claims (33)

1.式I的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体
其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、二(C1-6烷氧基羰基)亚甲基、氰基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基、单环杂环烷基C1-6烷基或咪唑基C1-6烷基；
R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的或被一、二、三或四个独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-NR9R10、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR12R13、芳基、杂芳基、单环杂环烷基和-O-单环杂环烷基；其中
单环杂环烷基是未取代的或被C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷氧基羰基取代；
R3是氢；C3-7环烷基；卤代C3-7环烷基；羟基；羟基C1-6烷基C3-7环烷基；C1-6烷氧基；单环杂环烷基；被C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环烷基；-C(＝O)-R4；C1-6烷基亚磺酰基；-SO2-R5；-C(NHR7)-C(＝O)-R8；羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基羰基和C3-7环烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
R11是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基和卤代C3-7环烷基；或者
R12和R13与它们所连接的氮一起形成单环杂环烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U、W和Z独立地选自CH和N；
X和Y之一是N，另一个是CH或N。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中，
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、硝基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；或被C1-6烷基和二C1-6烷基氨基取代的嘧啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、吗啉基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、-SO2-R5、-C(NHR7)-C(＝O)-R8、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基、吡咯烷基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
R11是C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是CH或N；
X是N；
Y是N。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中，
R1是C1-6烷基；
R2被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；或被C1-6烷基和二C1-6烷基氨基取代的嘧啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、-SO2-R5、-C(NHR7)-C(＝O)-R8、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
R11是C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基。
5.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、卤素、卤代C1-6烷基、氰基、羟基、卤代C1-6烷氧基、四氢呋喃基氧基、-O-CxH2x-R3、-O-CyH2y-NHR6、-SO2-R11、-SO2-NR12R13、羧基、C1-6烷氧基羰基和-C(＝O)-NR12R13的基团取代的苯基；
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、羟基C1-6烷基C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环丁基、1,1-二氧代硫杂环戊基、氧代吡咯烷基、氧代吗啉基、氧代哌嗪基、C1-6烷氧基羰基氧代哌嗪基、氧代咪唑烷基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基羰基哌嗪基、C1-6烷基磺酰基哌嗪基、C1-6烷氧基羰基哌嗪基、氮杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、C1-6烷氧基羰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、C1-6烷基亚磺酰基、-SO2-R5或-C(NHR7)-C(＝O)-R8；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、四氢呋喃基氨基或吗啉基；
R5是C1-6烷基、羟基或氨基；
R7是氢或C1-6烷氧基羰基；
R8是羟基或C1-6烷氧基；
R6是氢、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7环烷基磺酰基或C1-6烷氧基C1-6烷基磺酰基；
R11是C1-6烷氧基C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基C1-6烷基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被一、二、三或四个独立地选自下列的基团取代的苯基：甲基、环丙基、氟、氯、碘、三氟甲基、氰基、羟基、甲氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、羟基甲基环丙基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、氧杂环丁基甲氧基、四氢呋喃基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、硫杂环丁基甲氧基、(1,1-二氧代硫杂环丁基)甲氧基、(1,1-二氧代硫杂环戊基)甲氧基、氧代吡咯烷基丙氧基、氧代吗啉基丙氧基、氧代哌嗪基丙氧基、(叔丁氧基羰基氧代哌嗪基)丙氧基、氧代咪唑烷基丙氧基、甲基哌嗪基丙氧基、乙酰基哌嗪基丙氧基、甲基磺酰基哌嗪基丙氧基、(叔丁氧基羰基哌嗪基)丙氧基、氮杂环丁基乙氧基、乙酰基氮杂环丁基乙氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基乙氧基、(叔丁氧基羰基氮杂环丁基)乙氧基、(叔丁氧基羰基氮杂环丁基)甲氧基、羧基丁氧基、羧基乙氧基、羧基己氧基、羧基甲氧基、羧基丙氧基、甲氧基羰基丁氧基、乙氧基羰基己氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基丙氧基、甲基氨基羰基丙氧基、四氢呋喃基氨基羰基甲氧基、吗啉基羰基甲氧基、甲基亚磺酰基丙氧基、甲基磺酰基丙氧基、磺丙氧基、氨基磺酰基丙氧基、氨基-羧基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)-羧基-丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)-(甲氧基羰基)-丙氧基、氨基丙氧基、氨基戊氧基、氨基己氧基、氨基辛氧基、甲基羰基氨基丙氧基、氯丙基羰基氨基丙氧基、(叔丁氧基羰基氨基)己氧基、(叔丁氧基羰基氨基)辛氧基、(叔丁氧基羰基氨基)戊氧基、(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、环丙基磺酰基氨基丙氧基、甲氧基乙基磺酰基氨基丙氧基、甲氧基丙基磺酰基、甲氧基丙基氨基磺酰基、N-甲氧基丙基-N-甲基-氨基磺酰基、羧基、甲氧基羰基、甲氧基丙基氨基羰基、N-甲氧基丙基-N-甲基-氨基羰基和四氢呋喃基氧基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
7.根据权利要求1至5任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷氧基和卤代C3-7环烷基C1-6烷氧基的基团取代的苯基。
8.根据权利要求1至7任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基和二氟环丙基甲氧基的基团取代的苯基。
9.根据权利要求1至3和5任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被二或三个独立地选自卤素、氰基、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；
R3是氢、C3-7环烷基、卤代C3-7环烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、氨基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R6是氢或C1-6烷氧基羰基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
10.根据权利要求1至6和9任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被二或三个独立地选自氟、氯、氰基、甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、环丙基甲氧基、二氟环丙基甲氧基、甲基磺酰基丙氧基、氨基羰基甲氧基、氧杂环丁基甲氧基、氧杂环丁基乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基乙氧基、氨基己氧基和(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基的基团取代的苯基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
11.根据权利要求1至3任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、四氢吡喃基氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代吡啶基；
R3是氢、C3-7环烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吗啉基、1,1-二氧代-硫杂环丁基、C1-6烷基羰基氮杂环丁基、C1-6烷基磺酰基氮杂环丁基、-C(＝O)-R4、羧基C1-6烷氧基或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基或氨基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6烷基磺酰基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5、6、7或8；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
12.根据权利要求1至4和11任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被一、二或三个独立地选自下列的基团取代的吡啶基：氟、氯、碘、甲氧基、甲基、二氟乙氧基、四氢吡喃基氧基、环丙基甲氧基、硫杂环丁基甲氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、氧代吗啉基丙氧基、(1,1-二氧代-硫杂环丁基)甲氧基、乙酰基氮杂环丁基甲氧基、甲基磺酰基氮杂环丁基甲氧基、羧基丁氧基、羧基庚氧基、羧基己氧基、羧基戊氧基、羧基丙氧基、甲氧基羰基庚氧基、氨基羰基丁氧基、氨基羰基庚氧基、氨基羰基己氧基、氨基羰基甲氧基、氨基羰基戊氧基、氨基羰基丙氧基、羧基甲氧基丙氧基、氨基羰基甲氧基丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和氧代哌嗪基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
13.根据权利要求1至4和11任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
14.根据权利要求1至4、11和12任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
15.根据权利要求1至3和11任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基；
R2是被二或三个独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；
R3是氢、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧代吗啉基或氨基羰基；
R9和R10独立地选自氢和C1-6烷基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
16.根据权利要求1、2和7任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是甲基；
R2是被二或三个独立地选自氟、氯、甲氧基、二氟乙氧基、四氢呋喃基甲氧基、四氢吡喃基甲氧基、氧代吗啉基丙氧基、氨基羰基己氧基、甲基氨基、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基；
U是CH；
W是CH；
Z是N；
X是N；
Y是N。
17.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中
R1是C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R2是被一、二或三个独立地选自卤素、硝基、C1-6烷基磺酰基、-O-CxH2x-R3和-O-CyH2y-NHR6的基团取代的苯基；或被两个独立地选自卤素、卤代C1-6烷氧基、-O-CxH2x-R3和NR9R10的基团取代的吡啶基；其中
R3是氢、C3-7环烷基、羟基、C1-6烷氧基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、-C(＝O)-R4、-SO2-R5或氨基羰基C1-6烷氧基；其中
R4是羟基、C1-6烷氧基、氨基、二C1-6烷基氨基或吡咯烷基；
R5是C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基磺酰基；
R9和R10是C1-6烷基；或者
R9和R10与它们所连接的氮一起形成吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和氧代哌嗪基；
x是1、2、3、4、5或6；
y是1、2、3、4、5或6；
U是CH；
W是CH；
Z是CH；
X是N；
Y是N。
18.根据权利要求1、2和17任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是C1-6烷基。
19.根据权利要求1、2、17和18任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R1是甲基。
20.根据权利要求1、2和17至19任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自卤素和C1-6烷氧基的基团取代的苯基；或被两个独立地选自卤素、二C1-6烷基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
21.根据权利要求1、2、17至20任意一项的化合物或其可药用盐或对映体或非对映体，其中R2是被一、二或三个独立地选自氟和甲氧基的基团取代的苯基；或被两个独立地选自氟、二甲基氨基、吡咯烷基和氧代哌嗪基的基团取代的吡啶基。
22.根据权利要求1的化合物，选自
5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-5-甲基-6-(4-硝基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
5-乙基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]丙二酸二甲酯；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-乙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-丙基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
5-环丙基-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈；
5-甲基-6-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丁-1-醇；
5-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]戊-1-醇；
6-[3,4-二氟-5-(2-甲基磺酰基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸甲酯；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酸；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮；
4-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]吗啉；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙-1-胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]丙基]甲磺酰胺；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙酸；
2-[6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基]乙醇；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-(硝基甲基)-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
(-)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
(+)-2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯酚；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙酸；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酰胺；
4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；
N-[8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛基]氨基甲酸叔丁酯；
8-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]辛-1-胺；
N-[5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊基]氨基甲酸叔丁酯；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊-1-胺；
N-[6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯；
6-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]己-1-胺；
(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺；
(+)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸甲酯；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酸；
5-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]戊酰胺；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酸；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙酰胺；
(+)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺；
(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺；
6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(二氟甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
[1-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]环丙基]甲醇；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酸；
6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]吗啉-3-酮；
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-N-四氢呋喃-3-基-乙酰胺；
2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]-1-吗啉代-乙酮；
7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸乙酯；
7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酸；
7-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]庚酰胺；
6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙-1-胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]乙酰胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]环丙烷磺酰胺；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-2-甲氧基-乙磺酰胺；
4-氯-N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]丁酰胺；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]吡咯烷-2-酮；
3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙烷-1-磺酰胺；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮；
3-[[3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]四氢噻吩1,1-二氧化物；
6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸甲酯；
2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸；
2-氨基-4-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丁酸；
6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-2-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(3-甲基亚磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-2-酮；
4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
1-[4-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]哌嗪-1-基]乙酮；
6-[3,4-二氟-5-[3-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-4-碘-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]咪唑烷-2-酮；
6-[3,4-二氟-5-(2-四氢呋喃-3-基乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-[3-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[2-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]乙基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
6-[3,4-二氟-5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
6-(3,4-二氟-5-四氢呋喃-3-基氧基-苯基)-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,4-二氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(2,4-二氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-5-碘-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(2-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-[3-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘；
2-[3-氟-5-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘；
6-(3-环丙基-5-氟-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[2-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-4-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酸；
(-)-5-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]戊酰胺；
6-[6-氟-4-[(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)甲氧基]-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]氮杂环丁烷-1-基]乙酮；
6-(4-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酸；
2-[3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺；
(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸；
(-)-6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酰胺；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸甲酯；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酸；
8-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]辛酰胺；
6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酸；
6-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]己酰胺；
6-(6-氟-4-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-四氢吡喃-4-基氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基]乙酰胺；
3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸甲酯；
3-氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酸；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲酰胺；
7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酸；
7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺；
3-氟-N-(3-甲氧基丙基)-N-甲基-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯磺酰胺；
(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酸；
(-)-4-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丁酰胺；
2-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙氧基]乙酰胺；
6-[3-氟-5-(3-甲氧基丙基磺酰基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(环丙基甲氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(硫杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
3-[[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]氧基甲基]硫杂环丁烷1,1-二氧化物；
2-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
4-氟-N,N-二甲基-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺；
6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(+)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]吗啉；
(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
(+)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
(-)-4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
(+)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
6-(6-氟-4-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-哌嗪-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
N-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]甲磺酰胺；
N-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]甲磺酰胺；
(-)-N,N,6-三甲基-2-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]嘧啶-4-胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
4-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-2-胺；
6-[6-氟-4-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-氟-6-(1-哌啶基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]吗啉；
4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]吗啉；
4-[2-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[4-氟-6-[5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
23.根据权利要求1的化合物，选自
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-氟-6-甲氧基-4-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯甲腈；
6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氯-4-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[3,4-二氟-5-(3-甲基磺酰基丙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]己-1-胺；
(-)-2-[2,3-二氟-5-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]苯氧基]乙酰胺；
6-[3,4-二氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(氧杂环丁-3-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-4,5-二氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-[3-[2,3-二氟-5-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯；
6-[3,4-二氟-5-[2-(1-甲基磺酰基氮杂环丁烷-3-基)乙氧基]苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3,4-二氟-5-(四氢呋喃-2-基甲氧基)苯基]-(5R/S)-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氯-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-(2-吡啶基)-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(2-氟-6-甲氧基-4-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(2-氯-5-氟-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-嘧啶-2-基-3,4-二氢-1H-2,7-二氮杂萘；
(-)-6-(6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氟-6-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[3-(环丙基甲氧基)-5-氟-苯基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-6-(5-氯-6-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[4-(2,2-二氟乙氧基)-6-氟-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-[6-氟-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-7-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]庚酰胺；
(-)-4-[3-[[2-氟-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]-4-吡啶基]氧基]丙基]吗啉-3-酮；
2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
(-)-6-(6-氟-4-吡咯烷-1-基-2-吡啶基)-5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(-)-2-氟-N-甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
(-)-2-氟-N,N-二甲基-6-[5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基]吡啶-4-胺；
4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
4-[2-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-4-吡啶基]哌嗪-2-酮；
(-)-4-[4-氟-6-(5-甲基-2-嘧啶-2-基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-2-吡啶基]哌嗪-2-酮；
或其可药用盐或对映体或非对映体。
24.制备根据权利要求1至23任意一项的化合物的方法，包括
(a)将式(A)的化合物
与式(B)的化合物
R1M (B)
在路易斯酸的存在下偶联；
(b)将式(C)的化合物
与式(D)的化合物
NHR9R10 (D)
在碱的存在下偶联；
(c)将式(E)的化合物
与式(F)的化合物偶联
R2-L2(F)；
其中R1、R2、U、W、X、Y和Z如权利要求1至21任意一项所定义，M是H、Mg、Zn或Na；L1是F、Cl或Br；并且L2是F、Cl或Br。
25.用作治疗活性物质的根据权利要求1至23任意一项的化合物。
26.包含根据权利要求1至23任意一项的化合物和治疗惰性载体的药物组合物。
27.根据权利要求1至23任意一项的化合物用于治疗或预防HBV感染的用途。
28.根据权利要求1至23任意一项的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
29.根据权利要求1至23任意一项的化合物用于抑制HBsAg生成或分泌或用于抑制HBVDNA生成的用途。
30.用于治疗或预防HBV感染的根据权利要求1至23任意一项的化合物。
31.按照权利要求24的方法制备的根据权利要求1至23任意一项的化合物。
32.治疗或预防HBV感染的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1至23任意一项所定义的化合物。
33.如上所述的本发明。
CN201680025555.9A 2015-05-04 2016-05-02 作为HBsAg (HBV 表面抗原)和HBV DNA 生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物 Active CN107624113B (zh)

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CN2015088416 2015-08-28
CNPCT/CN2015/088416 2015-08-28
CNPCT/CN2016/078271 2016-04-01
CN2016078271 2016-04-01
PCT/EP2016/059718 WO2016177655A1 (en) 2015-05-04 2016-05-02 Tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines as inhibitors of hbsag (hbv surface antigen) and hbv dna production for the treatment of hepatitis b virus infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107624113A true CN107624113A (zh) 2018-01-23
CN107624113B CN107624113B (zh) 2020-10-23

Family

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Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680025555.9A Active CN107624113B (zh) 2015-05-04 2016-05-02 作为HBsAg (HBV 表面抗原)和HBV DNA 生成的抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶和四氢吡啶并吡啶类化合物

Country Status (7)

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US (1) US9845322B2 (zh)
EP (1) EP3292120B1 (zh)
JP (1) JP6462155B2 (zh)
CN (1) CN107624113B (zh)
HK (1) HK1248681A1 (zh)
TW (1) TW201704233A (zh)
WO (1) WO2016177655A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108484594A (zh) * 2018-02-09 2018-09-04 福建医科大学 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用
CN109328237A (zh) * 2016-06-17 2019-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗乙型肝炎感染的papd5和papd7抑制剂
CN110857298A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN112142730A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法
WO2021204258A1 (zh) * 2020-04-09 2021-10-14 正大天晴药业集团股份有限公司 作为乙肝表面抗原抑制剂的氮杂双环化合物
CN114502538A (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的经取代的3,4-二氢喹唑啉
US11484546B2 (en) 2017-10-16 2022-11-01 Hoffman-La Roche Inc. Nucleic acid molecule for reduction of PAPD5 and PAPD7 mRNA for treating hepatitis B infection

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016107832A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3426245B1 (en) 2016-03-07 2022-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
CN107459519A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
WO2018001952A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines for the treatment and prophylaxis of hbv infection
JP6821716B2 (ja) 2016-06-29 2021-01-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン
KR102305215B1 (ko) 2016-10-14 2021-09-28 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제
CN110088103B (zh) * 2016-11-03 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四氢吡啶并嘧啶化合物
CN110088104B (zh) * 2016-11-03 2022-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的四氢吡啶并嘧啶化合物
WO2018083136A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydroisoquinolines and terahydronaphthyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SG11201902944TA (en) 2016-11-07 2019-05-30 Arbutus Biopharma Corp Substituted pyridinone-containing tricyclic compounds, and methods using same
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
CA3056886A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
UY37861A (es) 2017-08-28 2019-03-29 Enanta Pharm Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b
WO2019079519A1 (en) * 2017-10-18 2019-04-25 Forge Life Science, Llc BROAD SPECTRUM ANTIVIRAL COMPOSITIONS AND METHODS
BR112020008765A2 (pt) 2017-11-02 2020-10-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg indol-2-carboxamidas pirazolo-piperidina substituídas altamente ativas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
US11267825B2 (en) 2017-11-02 2022-03-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP2021507123A (ja) 2017-12-20 2021-02-22 ビーエイエスエフ・ソシエタス・エウロパエアＢａｓｆ Ｓｅ 金属含有膜の生成方法
EP3732177B1 (en) 2017-12-28 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyrimidinylthiazole for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2019137201A1 (zh) * 2018-01-09 2019-07-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN112567033A (zh) 2018-07-03 2021-03-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于调节Tau表达之寡核苷酸
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
WO2020052774A1 (en) * 2018-09-14 2020-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Flavone derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
CN112955142A (zh) 2018-09-21 2021-06-11 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
CN113039187A (zh) 2018-11-02 2021-06-25 艾库里斯有限及两合公司 抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶活性剂
AR116948A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR116947A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas-indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38437A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)
UY38439A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Novedosas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
BR112021009854A2 (pt) 2018-11-21 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
TW202415643A (zh) 2018-12-12 2024-04-16 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US20220098189A1 (en) * 2019-01-17 2022-03-31 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of tetrahydropyridopyrimidines
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
BR112021021652A2 (pt) 2019-04-30 2021-12-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Oxalil piperazinas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv)
WO2020221824A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
CA3138643A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
KR20220002499A (ko) 2019-04-30 2022-01-06 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 B형 간염 바이러스 (hbv)에 대해 활성인 신규 페닐 및 피리딜 우레아
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021055425A2 (en) 2019-09-17 2021-03-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
KR20220074917A (ko) 2019-09-30 2022-06-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법
WO2021113765A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
WO2021188414A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
WO2021190502A1 (zh) * 2020-03-23 2021-09-30 南京明德新药研发有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物
AU2021320236A1 (en) 2020-08-07 2023-04-13 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
EP4337223A1 (en) 2021-05-13 2024-03-20 Gilead Sciences, Inc. Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN116675650B (zh) * 2023-08-03 2023-10-31 蓝固(淄博)新能源科技有限公司 一种锂离子电池电解液添加剂、锂离子电池电解液和锂离子电池

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176422A1 (en) * 2001-02-07 2003-09-18 Paget Steven D. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CN1456556A (zh) * 2003-06-03 2003-11-19 复旦大学 双（5－甲酰基糠基）醚衍生物、制备方法及药学的应用
CN1968949A (zh) * 2004-05-12 2007-05-23 辉瑞产品公司 脯氨酸衍生物和其作为二肽基肽酶iv抑制剂的用途
CN101287734A (zh) * 2005-09-30 2008-10-15 诺华公司 2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
CN102516339A (zh) * 2010-10-21 2012-06-27 四川大学华西医院 嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途
CN102971317A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983122A (en) 1974-12-23 1976-09-28 Richardson-Merrell Inc. Process for the preparation of quinolizinone derivatives
JPS60197684A (ja) 1984-03-21 1985-10-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンゾ〔ａ〕キノリジン誘導体およびその塩
DE4210942A1 (de) 1992-04-02 1993-10-07 Bayer Ag 7-Oxo-7H-pyrido[1,2,3-d,e][1,4]benzoxacin-6-carbonsäuren und -ester
US20140227321A1 (en) 2011-09-30 2014-08-14 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
CN103450184A (zh) 2012-05-29 2013-12-18 上海壹志医药科技有限公司 斯氏紫堇碱衍生物的盐
WO2014089296A2 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Institute For Hepatitis And Virus Research Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
EA201591220A1 (ru) * 2012-12-27 2016-01-29 Дрексел Юниверсити Новые противовирусные агенты против инфекции вирусом гепатита в
CN105899508B (zh) 2014-01-30 2017-07-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新型二氢喹嗪酮类化合物
KR20160148715A (ko) 2014-05-13 2016-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 신규한 다이하이드로퀴놀리진온
US9637485B2 (en) 2014-11-03 2017-05-02 Hoffmann-La Roche Inc. 6,7-dihydrobenzo[a]quinolizin-2-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis B virus infection
WO2016107832A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel tetrahydropyridopyrimidines and tetrahydropyridopyridines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
CN107207505B (zh) 2015-02-11 2018-12-14 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防乙型肝炎病毒感染的 2-氧代-6,7-二氢苯并[a]喹嗪-3-甲酸衍生物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176422A1 (en) * 2001-02-07 2003-09-18 Paget Steven D. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
CN1456556A (zh) * 2003-06-03 2003-11-19 复旦大学 双（5－甲酰基糠基）醚衍生物、制备方法及药学的应用
CN1968949A (zh) * 2004-05-12 2007-05-23 辉瑞产品公司 脯氨酸衍生物和其作为二肽基肽酶iv抑制剂的用途
CN101287734A (zh) * 2005-09-30 2008-10-15 诺华公司 2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮
CN102971317A (zh) * 2010-07-06 2013-03-13 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物
CN102516339A (zh) * 2010-10-21 2012-06-27 四川大学华西医院 嘧啶并嘧啶化合物及其核苷类似衍生物和制备方法及用途

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109328237A (zh) * 2016-06-17 2019-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗乙型肝炎感染的papd5和papd7抑制剂
CN109328237B (zh) * 2016-06-17 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗乙型肝炎感染的papd5和papd7抑制剂
US11484546B2 (en) 2017-10-16 2022-11-01 Hoffman-La Roche Inc. Nucleic acid molecule for reduction of PAPD5 and PAPD7 mRNA for treating hepatitis B infection
CN108484594A (zh) * 2018-02-09 2018-09-04 福建医科大学 一种烷氧基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用
CN110857298A (zh) * 2018-08-22 2020-03-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN110857298B (zh) * 2018-08-22 2022-05-10 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途
CN112142730A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳基并四氢吡啶类化合物的固体形式及其制备方法
CN114502538A (zh) * 2019-09-30 2022-05-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的经取代的3,4-二氢喹唑啉
WO2021204258A1 (zh) * 2020-04-09 2021-10-14 正大天晴药业集团股份有限公司 作为乙肝表面抗原抑制剂的氮杂双环化合物

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