RU2733844C2 - Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2733844C2
RU2733844C2 RU2018127922A RU2018127922A RU2733844C2 RU 2733844 C2 RU2733844 C2 RU 2733844C2 RU 2018127922 A RU2018127922 A RU 2018127922A RU 2018127922 A RU2018127922 A RU 2018127922A RU 2733844 C2 RU2733844 C2 RU 2733844C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
cellulose
salt
lactose
hydrazino
Prior art date
Application number
RU2018127922A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018127922A3 (ru
RU2018127922A (ru
Inventor
Юнь ЛУ
Синьхуа ЧЖАН
Даймэй ЧЖАН
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2018127922A publication Critical patent/RU2018127922A/ru
Publication of RU2018127922A3 publication Critical patent/RU2018127922A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2733844C2 publication Critical patent/RU2733844C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Раскрыты фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения. В частности, фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем изобретении, включает (Z)-5-(2-гидрокси1-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафталене-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один наполнитель, необязательно выбранный из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Композиция обладает высокими стабильностью, скоростью растворения и биодоступностью, а способ получения является простым, экономичным и быстрым. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 12 табл.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и, в частности, относится к фармацевтической композиции, включающей (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один наполнитель, необязательно выбранный из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Композиция обладает хорошей стабильностью, высокой скоростью растворения и хорошей биодоступностью и т.д.
Предшествующий уровень техники
Тромбопоэтин (ТРО), также называемый фактором роста и развития мегакариоцитов (MGDF), представляет собой гликозилированный полипептид, содержащий 332-аминокислоты, который играет ключевую роль в регуляции мегакариоцитопоэза и продуцировании тромбоцитов из мегакариоцитов костного мозга (Kuter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108(1994); Barley et al., Cell 77: 1117-1124(1994); Kaushansky et al., Nature 369: 568-571(1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574(1994); и Sauvageet al., Nature 369: 533-538(1994)).
Тромбоциты необходимы для свертывания крови. Если количество тромбоцитов очень низкое, пациент рискует умереть от кровопотери. Вследствие этого ТРО используют для лечения различных заболеваний крови.
В патентном документе CN 101679286 A раскрыта (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота (далее называемая соединением А), структура которой изображена ниже. Она является агонистом рецептора тромбопоэтина (ТРО), повышающим продуцирование тромбоцитов, и используется для лечения различных заболеваний крови, таких как заболевания, вызванные дефектами тромбоцитов. В то же время, это соединение также можно использовать для лечения тромбоцитопении, в особенности, тромбоцитопенических состояний, вызванных химиотерапией, лучевой терапией и трансплантацией костного мозга при лечении рака и лимфомы. В патентном документе CN 1021592175 А раскрыта серия фармацевтически приемлемых солей (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты.
Figure 00000001
Однако (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль неустойчивы к воздействию влаги и тепла. В частности, они обладают низкой термостойкостью и будут легко разлагаться. При этом благодаря присутствию различных вспомогательных материалов разложение соединения А может ускориться во время приготовления лекарственного препарата. Кроме того, композиция, полученная с использованием общепринятых фармацевтических вспомогательных материалов легко поглощает влагу, что влияет на скорость растворения и снижает биодоступность in vivo. Таким образом, специалисту в данной области техники сложно получить препарат (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты с хорошей стабильностью, высокими скоростью растворения и биодоступностью.
Процесс прямого прессования таблеток является простым, экономичным, быстрым и новым способом производства таблеток, и становится «горячей точкой» области изготовления таблеток. Процесс прямого прессования позволяет избежать недостатки, присущие традиционному способу производства таблеток, а именно: 1. традиционный способ является сложным; 2. он не подходит для изготовления лекарственных препаратов, которые будут легко разлагаться при добавлении воды, 3. не подходит для термочувствительных лекарственных препаратов при наличии процесса термической сушки. Однако прямое прессование таблеток предъявляет высокие требования к выбранным вспомогательным материалам и имеет значительные ограничения. Большинство однокомпонентных вспомогательных материалов не могут удовлетворять основным требованиям прямого прессования таблеток, необходимо, чтобы несколько вспомогательных материалов действовали вместе.
Комбинированный вспомогательный материал представляет собой новый вид вспомогательных материалов, получаемый равномерным смешиванием вместе двух или более вспомогательных материалов в надлежащем соотношении посредством определенного процесса. Комбинированный вспомогательный материал обладает функциональным синергическим действием и однородными характеристиками. В то же время, с повышением требований к физическим и химическим свойствам, безопасности и стабильности новых лекарственных препаратов устанавливаются и все более высокие стандарты для функционирования фармацевтических вспомогательных материалов. Представленные на рынке однокомпонентные вспомогательные материалы не могут полностью удовлетворить все требования. Разработка и применение комбинированных вспомогательных материалов становятся общим направлением развития в области фармацевтических вспомогательных материалов.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемая соль и наполнитель, где наполнитель является по меньшей мере одним наполнителем, выбранным из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала, предпочтительно, наполнитель является по меньшей мере двумя наполнителями, выбранными из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Наполнитель может быть комбинированным вспомогательным материалом, приготовленным предварительным смешиванием по меньшей мере двух материалов, выбранных из группы, состоящей из целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, лактозы и крахмала. Лекарственный препарат обладает хорошей прессуемостью и гомогенностью, а также высокими скоростью растворения и биодоступностью. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, испытание на растворимость фармацевтической композиции выполняют в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г., используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 с рН 6,8 при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин, при этом скорость растворения активного препарата превышает 90% через 45 минут или превышает 94% через 60 минут.
Кроме того, наполнитель по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой по меньшей мере один наполнитель, выбранный из группы, состоящей из целлюлозы-лактозы, микрокристаллической целлюлозы-лактозы и лактозы-микрокристаллической целлюлозы-крахмала, более предпочтительно, целлюлозы-лактозы и микрокристаллической целлюлозы-лактозы и, наиболее предпочтительно, целлюлозы-лактозы.
Комбинированный вспомогательный материал, описанный в настоящем изобретении, может быть получен путем физического смешивания по меньшей мере двух фармацевтических вспомогательных материалов в определенном весовом соотношении. Физическое смешивание включает смешивание при влажной грануляции, смешивание при сухой грануляции и смешивание при экструзии горячего расплава. После смешивания выполняют измельчение и просеивание.
Термин "микрокристаллическая целлюлоза-лактоза" согласно настоящей заявке относится к высушенной распылением смеси лактозы и микрокристаллической целлюлозы, включающей, например, высушенную распылением смесь, содержащую приблизительно 75 мас. % лактозы и приблизительно 25 мас. % микрокристаллической целлюлозы. "Микрокристаллическая целлюлоза-лактоза" может быть микроцеллаком 100 (англ. microcellac 100), продаваемым компанией Meggle Company, но не ограничивается этим.
Термин "целлюлоза-лактоза" согласно настоящей заявке относится к высушенным распылением смесям лактозы и порошкообразной целлюлозы, включающим, например, высушенную распылением смесь, содержащую приблизительно 75 мас. % лактозы и приблизительно 25 мас. % порошкообразной целлюлозы. "Целлюлоза-лактоза" может быть целлюлозой-лактозой, продаваемой компанией Meggle Company (сокращенно С80), но не ограничивается этим.
Термин "прессуемость" согласно настоящей заявке характеризуется коэффициентом прессуемости или отношением Хауснера. Эти два коэффициента являются характеристическими параметрами, характеризующими прессуемость порошка. Коэффициент прессуемости = (1 - насыпная плотность после уплотнения / насыпная плотность до уплотнения) × 100%. Отношение Хауснера = насыпная плотность до уплотнения / насыпная плотность после уплотнения.
Термин "гомогенность" согласно настоящей заявке измеряют в соответствии с испытанием на определение однородности содержания. В испытании используют 10 таблеток и соответственно измеряют относительное содержание X для каждой таблетки с заявленным количеством 100. Вычисляют среднее значение X, стандартное отклонение S и абсолютную величину А разницы между указанным количеством и средним значением (|100-Х|). В соответствии с Китайской фармакопеей, если A+1.80S ≤ 15,0, однородность содержания образцов соответствует требованию; если A+1.80S > 15,0, однородность содержания образцов не соответствует требованию. Термин "RSD" согласно настоящей заявке относится к относительному стандартному отклонению (англ. relative standard deviation).
Способ определения однородности содержания фармацевтической композиции по настоящему изобретению известен специалистам в данной области техники. Одну таблетку помещают в мерную колбу соответствующего размера и добавляют соответствующее количество разбавителя (ацетонитрил-вода). Смесь встряхивают в течение 30 минут для дезинтеграции, затем воздействуют ультразвуком в течение 2 минут для растворения. Смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего разбавляют до метки разбавителем и хорошо встряхивают. Смесь центрифугируют в течение 10 минут (при скорости вращения 10000 об./мин). Собирают надосадочную жидкость, разбавляют ее разбавителем и снова хорошо встряхивают. Точно отмеряют 10 мкл надосадочной жидкости и вводят в жидкостной хроматограф. Регистрируют хроматограмму, и определяемое содержание должно соответствовать требованиям.
Порошок с удельной вязкостью, определенными сыпучестью и прессуемостью может быть приготовлен путем смешивания комбинированного вспомогательного материала по настоящему изобретению с другими вспомогательными материалами в определенном соотношении. Смесь имеет контролируемые размер частиц, гранулометрический состав и определенную вязкость после набухания водой. После смешивания смеси с активным препаратом осуществляют грануляцию, прессование таблеток (таблетирование) или прямое прессование таблеток. Получаемые в результате таблетки обладают стабильной скоростью растворения, соответствующей требованию.
Активный ингредиент по настоящему изобретению (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль присутствуют в количестве от 0,5 до 26 мас. % и, предпочтительно, от 2,0 до 11 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Наполнитель по настоящему изобретению присутствует в количестве от 4 до 95 мас. %, предпочтительно, от 60 до 92 мас. % и, более предпочтительно, от 70 до 90 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также включает разрыхлитель, который может быть выбран из группы, состоящей из адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, желатинированного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, карбоксиметилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы кальция, карбоксиметилцеллюлозы натрия, гидратированного диоксида кремния, цитрата кальция, кроскармеллозы натрия, кросповидона, легкой безводной кремниевой кислоты, кристаллической целлюлозы (микрокристаллической целлюлозы), синтетического силиката алюминия, крахмала (который может быть сухим крахмалом, пшеничным крахмалом, рисовым крахмалом, кукурузным крахмалом, картофельным крахмалом, гидроксипропилкрахмалом, предварительно желатинированным крахмалом, предварительно желатинированным крахмалом), ацетатфталата целлюлозы, стеарата кальция, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, порошка трагакантовой камеди, гидроксиэтилметилцеллюлозы, повидона, безводной лимонной кислоты, метилцеллюлозы или дигидрофосфата кальция и, предпочтительно, является не содержащим металлических элементов разрыхлителем. Металлическим элементом по настоящему изобретению может быть щелочной металл, щелочноземельный металл или алюминий. Металлсодержащим разрыхлителем могут быть карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, цитрат кальция, кроскармеллоза натрия, синтетический силикат алюминия или дигидрофосфат кальция. Стоит отметить, что разрыхлитель в фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно не относится к разрыхлителям, содержащим металл.
Разрыхлитель по настоящему изобретению также предпочтительно является по меньшей мере одним разрыхлителем, выбранным из группы, состоящей из сухого крахмала, предварительно, желатинированного крахмала, адипиновой кислоты, альгиновой кислоты, гидратированного диоксида кремния, сшитого поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, более предпочтительно, является по меньшей мере один разрыхлителем, выбранным из группы, состоящей из предварительно желатинированного крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения. Это может решить проблему стабильности фармацевтической композиции при ее размещении в течение длительного времени. В то же время, это может значительно уменьшить гигроскопичность образца и облегчить хранение. Полученная фармацевтическая композиция обладает высокими скоростью растворения и биодоступностью.
Разрыхлитель по настоящему изобретению присутствует в количестве от 5 до 30 мас. % и, предпочтительно, от 8 до 20 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Размер 90% частиц (сокращенно D90) активного ингредиента по настоящему изобретению (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 100 мкм и, предпочтительно, от 10 до 50 мкм, и/или размер 50% частиц (сокращенно D50) составляет от 1 до 20 мкм и, предпочтительно, от 3 до 20 мкм. Активный ингредиент легко смешивается с вспомогательными веществами. Полученная фармацевтическая композиция может иметь in vitro улучшенные параметры растворения и гомогенность содержания. Такой размер частиц может быть получен следующим способом:
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль с большим размером частиц измельчают при помощи измельчителя, молотковой мельницы, струйной мельницы, криогенной мельницы, воздушного распылителя и тому подобного при регулируемой температуре до получения требуемого размера частиц.
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль с большим размером частиц также могут быть измельчены вместе с необходимыми вспомогательными материалами, получая посредством этого требуемый размер частиц и в то же время более гомогенную фармацевтическую смесь.
Фармацевтически приемлемую соль (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты по настоящему изобретению выбирают из группы, состоящей из этаноламиновой соли, холиновой соли, меглуминовой соли или трометаминовой соли и, предпочтительно, диэтаноламиновой соли (далее называемой соединением В), имеющей следующую структуру:
Figure 00000002
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также включать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, необязательно выбранное из группы, состоящей из связывающего вещества, поверхностно-активного вещества, скользящего вещества и смазывающего вещества. Смазывающее вещество представляет собой смазывающее вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из одного или более из талька, стеарата магния, стеарата цинка, бегената глицерина, гидрированного растительного масла, коллоидного диоксида кремния и стеариновой кислоты. Предпочтительно, смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,5% до 2 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции. Связывающее вещество представляет собой связывающее вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из одного или более из поливинилацетатной смолы, ацетатфталата целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы,
гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы 2208,
гидроксипропилметилцеллюлозы 2906, гидроксипропилметилцеллюлозы 2910, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера винилпирролидона-винилацетата, повидона, предварительно желатинированного крахмала и крахмала. Предпочтительно, связывающее вещество присутствует в количестве от 2% до 5 мас. %, от общей массы фармацевтической композиции.
Скользящее вещество по настоящему изобретению представляет собой вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из группы, состоящей из гидрата двуокиси кремния (коллоидного диоксида кремния), легкой безводной кремниевой кислоты, кристаллической целлюлозы, синтетического силиката алюминия, оксида титана, стеариновой кислоты, стеарата кальция, стеарата магния, трикальцийфосфата, талька, кукурузного крахмала и алюмосиликата магния.
Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению представляет собой вещество, обычно используемое в данной области техники и выбранное из группы, состоящей из ионного поверхностно-активного вещества и неионного поверхностно-активного вещества. Ионное поверхностно-активное вещество представляет собой стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, лецитин, аминокислоты и тому подобное; а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой моностеарат глицерина, полисорбат (Tween 80), производное сорбитана и жирной кислоты, сополимер полиоксиэтилена-полиоксипропилена (полоксамер), лаурилсульфат натрия и тому подобное.
(Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1Н-пиразол-4(5Н)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, используемые в настоящем изобретении, получают с помощью способов, описанных в патентных документах CN 101679286 A и CN 1021592175 А, или приобретают на коммерческой основе. Комбинированный вспомогательный материал (или так называемый предварительно смешанный вспомогательный материал) с соответствующим весовым соотношением и размером частиц может быть приготовлен при помощи способа физического смешивания, описанного выше. Предварительно смешанный вспомогательный материал, соответствующий требованию, также может быть приобретен на коммерческой основе, как, например, целлюлоза-лактоза С80, микроцелак 100 и тому подобное. Другие обычно применяемые фармацевтические вспомогательные материалы приобретены на коммерческой основе.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 1 по 6.
На Фиг. 2 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 7 по 8 и таблеток Сравнительных примеров с 1 по 2.
На Фиг. 3 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 9 по 12 и таблеток Сравнительных примеров с 3 по 4.
На Фиг. 4 представлены профили растворимости таблеток Примеров с 13 по 15 и таблеток Сравнительного примера 5.
Подробное описание изобретение
Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения Примеры с 1 по 6
Соединение В, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 1. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки.
Figure 00000003
Экспериментальный пример 1: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 1 по 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 2 показывают, что скорости растворения лекарственного препарата равны или превышают 90% за 45 мин либо равны или превышают 94% за 60 мин. Таким образом, таблетки обладают хорошей растворимостью, их профили растворения изображены на Фиг. 1.
Figure 00000004
Figure 00000005
Примеры с 7 по 8, Сравнительные примеры с 1 по 2
Соединение измельчали соответствующим образом и получали сырьевые материалы с разными размерами частиц, готовые к использованию. Соединение В с разными размерами частиц, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 3. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки.
Figure 00000006
Figure 00000007
Экспериментальный пример 2: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров 7 и 8 и Сравнительных примеров 1 и 2 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 4 показывают, что растворение лекарственного препарата таблеток Примеров с 7 по 8 является быстрым и полным; скорость растворения лекарственного препарата Сравнительного примера 1 соответствует 86% за 45 мин и 90% за 60 мин; скорость растворения лекарственного препарата Сравнительного примера 2 соответствует 85,4% за 45 мин и 87,3% за 60 мин; растворение в Сравнительных примерах 1 и 2 является неполным, и показатели растворимости значительно уступают таковым в опытах 7 и 8. Профили растворения изображены на Фиг. 2.
Figure 00000008
Примеры с 9 по 12, Сравнительные примеры 3 и 4
Соединение В, наполнитель (целлюлоза-лактоза С80, лактоза или микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 5. Соединение В, наполнитель и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки. Прессуемость материалов представлена в Таблице 6
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Как показано в Таблице 6, во время приготовления таблеток было обнаружено, что прессуемость материала в Сравнительных примерах 2 и 3 (где в качестве наполнителя использовали однокомпонентные вспомогательные материалы лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или маннит) уступает таковой в случае Примеров с 9 по 12 (в которых использовали комбинированные вспомогательные материалы).
Figure 00000012
Как свидетельствует Таблица 7, была определена однородность содержания (или гомогенность) лекарственного препарата для Сравнительных примеров с 3 по 4 и Примеров с 9 по 12. Гомогенность содержания лекарственного препарата (A+1.8S) в каждом Сравнительном Примере и Примере оказалась меньше 15%. При этом величина RSD Примеров с 9 по 12 была ниже, что указывает на лучшую гомогенность содержания лекарственного препарата в случае использования комбинированного вспомогательного материала.
Экспериментальный пример 3: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 9 по 12 и Сравнительных примеров 3 и 4 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин.
Данные Таблицы 8 показывают, что в случае таблеток Примеров с 9 по 12, содержащих целлюлозу-лактозу или микроцеллак 100, растворение соединения В является быстрым и полным, тогда как в случае таблеток Сравнительных примеров 3 и 4 растворение лекарственного препарата является медленным и неполным. Профили растворения изображены на Фиг. 3.
Figure 00000013
Примеры с 13 по 15, Сравнительные примеры 5 и 6
Соединение В, целлюлозу-лактозу С80, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или карбоксиметилкрахмал натрия и стеарат магния взвешивали в соотношении, указанном в Таблице 9. Соединение В, целлюлозу-лактозу С80 и гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения или карбоксиметилкрахмал натрия тщательно размешивали, после чего добавляли стеарат магния и хорошо перемешивали. Из полученных материалов с помощью прямого прессования получали требуемые таблетки. Прессуемость материалов представлена в Таблице 10.
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Во время приготовления таблеток было обнаружено, что прессуемость материала, в котором в качестве разрыхлителя использовали гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, лучше, чем таковая в случае материала, в котором в качестве разрыхлителя использовали карбоксиметилкрахмал натрия.
Экспериментальный пример 4: испытание на растворимость
Скорости растворения таблеток Примеров с 13 по 15 и Сравнительных примеров с 5 по 6 определяли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) испытания для определения скорости растворения, описанным в дополнении к тому II Китайской фармакопеи в редакции 2015 г. Испытание на растворимость проводили, используя в качестве среды для растворения фосфатный раствор 0,5% Tween 80 (500 мл) с рН 6,8, при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Данные Таблицы 11 показывают, что в случае таблеток Примеров с 13 по 15, содержащих гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, растворение лекарственного препарата является быстрым и полным, тогда как в случае таблеток Сравнительных примеров с 5 по 6, не содержащих гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, растворение лекарственного препарата является медленным и неполным. Профили растворения изображены на Фиг. 4.
Figure 00000017
Экспериментальный пример 5: испытание на стабильность
Соединение В смешивали соответственно с целлюлозой-лактозой (целлактозой 80), простой смесью целлюлозы и лактозы (75%:25%), высушенной распылением лактозой (флоулаком 100), микрокристаллической целлюлозой РН302 или микрокристаллической целлюлозой РН102 в соотношении 1:10. Указанные выше смеси и соединение В помещали соответственно в следующие условия: 40°С/отн. влажн.75%/открытый, 40°С/ отн. влажн. 75%/закрытый или 60°С/закрытый на 2 недели и 4 недели. Отмечали изменения во внешнем виде и наличие родственных примесей, результаты представлены в Таблице 12.
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Как видно из данных таблицы, смесь, полученная при смешивании соединения В с комбинированным наполнителем целлюлозой-лактозой, является более стабильной, чем смесь, полученная при смешивании соединения В с 5 простой смесью целлюлозы и лактозы, и значительно более стабильной, чем смесь, полученная смешиванием соединения В с однокомпонентным наполнителем микрокристаллической целлюлозой, лактозой и тому подобным.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция, включающая (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1H-пиразол-4(5H)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и наполнитель, где наполнитель выбран из целлюлозы-лактозы и микрокристаллической целлюлозы-лактозы, и фармацевтическая композиция также включает разрыхлитель, где разрыхлитель представляет собой гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где наполнитель присутствует в количестве от 4 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 92 мас.% и более предпочтительно от 70 до 90 мас.%, относительно массы фармацевтической композиции.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где разрыхлитель присутствует в количестве от 5 до 30 мас.% и предпочтительно от 8 до 20 мас.% от общей массы фармацевтической композиции.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где размер D90 частиц (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1H-пиразол-4(5H)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 100 мкм и предпочтительно от 10 до 50 мкм.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, где размер D50 частиц (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1H-пиразол-4(5H)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 20 мкм и предпочтительно от 3 до 20 мкм.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-5, где фармацевтически приемлемая соль (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8 тетрагидронафтален-2-ил)-1H-пиразол-4(5H)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты является этаноламиновой солью, холиновой солью, меглуминовой солью или трометаминовой солью и предпочтительно диэтаноламиновой солью.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где фармацевтическая композиция также включает по меньшей мере одно вспомогательное вещество, необязательно выбранное из группы, состоящей из связывающего вещества, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества и скользящего вещества.
8. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп. 1-7,
включающий стадии: a) смешивания (Z)-5-(2-гидрокси-3-(2-(3-метил-5-оксо-1-(5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-1H-пиразол-4(5H)-илиден)гидразино)фенил)фуран-2-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли с наполнителем, разрыхлителем и по меньшей мере одним вспомогательным веществом, необязательно выбранным из группы, состоящей из связывающего вещества, смазывающего вещества, поверхностно-активного вещества и скользящего вещества; b) грануляции смеси, полученной на стадии a), и последующего прессования или прямого прессования с получением таблеток.
9. Способ по п. 8, где способ также включает стадию смешивания гранул, полученных на стадии b), со смазывающим веществом для получения таблеток или заполнения капсул.
RU2018127922A 2016-01-22 2017-01-16 Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения RU2733844C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610046767.7 2016-01-22
CN201610046767 2016-01-22
PCT/CN2017/071219 WO2017124983A1 (zh) 2016-01-22 2017-01-16 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018127922A RU2018127922A (ru) 2020-02-25
RU2018127922A3 RU2018127922A3 (ru) 2020-05-15
RU2733844C2 true RU2733844C2 (ru) 2020-10-07

Family

ID=59361374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127922A RU2733844C2 (ru) 2016-01-22 2017-01-16 Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11116752B2 (ru)
EP (1) EP3375442A4 (ru)
JP (1) JP6913684B2 (ru)
KR (1) KR20180103056A (ru)
CN (2) CN107249585B (ru)
AU (1) AU2017209224A1 (ru)
BR (1) BR112018013297A2 (ru)
CA (1) CA3008036A1 (ru)
HK (1) HK1243359A1 (ru)
MX (1) MX2018008342A (ru)
RU (1) RU2733844C2 (ru)
TW (1) TW201726129A (ru)
WO (1) WO2017124983A1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2488582C2 (ru) * 2008-01-10 2013-07-27 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение
US8828430B2 (en) * 2007-05-03 2014-09-09 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
RU2538977C2 (ru) * 2009-06-11 2015-01-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Соли бициклозамещенных производных азопиразолона, способ их получения и применение
CN104844582A (zh) * 2015-04-24 2015-08-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种血小板生成素模拟物的二乙醇胺盐的结晶形式及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102423485B (zh) * 2011-12-08 2014-08-06 赵联华 含有醋酸去氨加压素的口服组合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8828430B2 (en) * 2007-05-03 2014-09-09 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
RU2488582C2 (ru) * 2008-01-10 2013-07-27 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Бициклозамещенные азопроизводные пиразолона, способ их получения и фармацевтическое применение
RU2538977C2 (ru) * 2009-06-11 2015-01-10 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Соли бициклозамещенных производных азопиразолона, способ их получения и применение
CN104844582A (zh) * 2015-04-24 2015-08-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种血小板生成素模拟物的二乙醇胺盐的结晶形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018127922A3 (ru) 2020-05-15
CN112220766A (zh) 2021-01-15
MX2018008342A (es) 2019-01-31
EP3375442A4 (en) 2018-12-26
TW201726129A (zh) 2017-08-01
KR20180103056A (ko) 2018-09-18
CA3008036A1 (en) 2017-07-27
BR112018013297A2 (pt) 2018-12-11
HK1243359A1 (zh) 2018-07-13
AU2017209224A1 (en) 2018-07-26
CN112220766B (zh) 2023-08-11
CN107249585B (zh) 2020-12-08
CN107249585A (zh) 2017-10-13
EP3375442A1 (en) 2018-09-19
WO2017124983A1 (zh) 2017-07-27
JP2019506371A (ja) 2019-03-07
JP6913684B2 (ja) 2021-08-04
US11116752B2 (en) 2021-09-14
US20190022065A1 (en) 2019-01-24
RU2018127922A (ru) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101552033B1 (ko) 약학 조성물
JP2010530355A (ja) 医薬固形製剤及びその製造方法
WO2013019872A1 (en) Process for preparing pharmaceutical compositions comprising fingolimod
JP2024096469A (ja) ニロチニブ錠剤
CN108778281B (zh) 一种吡啶酮类衍生物药物组合物及其制备方法
WO2022060332A1 (en) A solid oral pharmaceutical formulation comprising eltrombopag olamine
RU2733844C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая бициклозамещенное азопроизводное пиразолона или его соль, и способ их получения
WO2023111187A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag
CN106994120B (zh) 一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法
JP2023508161A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤の医薬組成物
JP6199922B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
US20190167592A1 (en) Process for directly compressible co-processed excipient for modified release application
JP6233911B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP2017088598A (ja) イルべサルタン含有医薬組成物
JP2024531701A (ja) ベムペド酸医薬組成物
JP2017075138A (ja) ジエノゲスト含有錠剤
EP2749271A1 (en) Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
JP6002869B1 (ja) ジエノゲスト含有錠剤
CN115843243A (zh) 盐酸鲁拉西酮组合物及其制备方法
JP2018009032A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
TW202342054A (zh) 經口固形製劑
JP2024076228A (ja) ニンテダニブエタンスルホン酸塩錠剤
CN115919789A (zh) 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法
EP2420224A1 (en) Method for producing a stable 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate solid pharmaceutical composition
JP2017001973A (ja) イルベサルタン含有錠剤