CN115919789A - 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本申请中，艾曲泊帕乙醇片由片芯和及包衣层两部分组成，片芯处方由填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成；包衣层为胃溶型薄膜包衣，采用粉末直接压片制备而成。本发明所述的艾曲泊帕乙醇胺片的片芯处方粉体学性质符合粉末直接压片的要求，制备方法为粉末直压，所得产品制备方法简单，体外溶出曲线与产品质量与参比制剂一致。

Description

一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种艾曲泊帕乙醇胺片的处方组成及其制备方法，其质量及体外溶出均与参比制剂相似。

背景技术

艾曲泊帕乙醇胺是血小板生成素受体激动剂，为红褐色至褐色结晶性粉末，在甲醇中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中几乎不溶。化学名称为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-二苯羧酸-2-氨基乙醇(1:2)，分子式：C25H22N4O4·2(C2H7NO)，分子量：564.65，结构式如下：

主要适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人(≥18周岁)慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)患者，使血小板计数升高并减少或防止出血，仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的ITP患者。

该品种目前市场销售制剂有片剂及干混悬剂两种口服固体制剂。片剂最早是由美国Ligand Pharmaceuticals和英国GlaxoSmithKline(GSK)共同开发，并于2008年11月获得FDA批准上市，在2015年GSK和Novartis达成协议，将该产品批文卖给Novartis，但是生产还是由GSK负责，Novartis负责市场销售。现在美国上市的片剂有12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg(以艾曲泊帕计)5个规格，干混悬剂有25mg/袋的规格。

专利CN201210182319.1公开了一种艾曲泊帕乙醇胺片及制备方法，制备方法如下步骤：艾曲泊帕原料微粉化，与部分内加辅料混合后，湿法制粒、干燥、整粒；制粒颗粒再与外加辅料混合，加入润滑剂再总混合；压片；包衣。该制备方法复杂、能耗大，同时会存在制粒颗粒与外加辅料在粒度、堆密度、休止角等粉体学性质上的差异，如差异较大，在压片过程中含药颗粒与外加辅料会分层，造成药片含量不均、重量差异较大等质量风险。

专利CN20160728650公开了一种艾曲泊帕乙醇胺液体胶囊及其制备方法，采用聚氧丙烯硬脂醇醚-11、聚氧乙烯40-氢化蓖麻油、三粗酸甘油酯、聚乙二醇400、生育酚、单乙醇胺这些溶剂、表面活性剂、抗氧剂及pH调节剂为辅料，制备液体胶囊。该种剂型将艾曲泊怕溶于溶剂中虽然提高了生物利用度，但是因溶剂、表面活性剂等组份种类众多，对人体的副作用也会增加。同时艾曲泊帕原料为红棕色粉末，溶于溶剂后呈棕红色，随着产品放置时间延长，会造成囊壳变色，组份迁移等现象，且液体胶囊制造成本远高于片剂。

专利CN201710912770.7公开了一种艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法，先将环糊精及其他组份溶于水后再将艾曲泊帕加入搅拌、离心、取上清液进行冷冻干燥，制得包合物；再将包合物与外加的微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠等辅料混合进行胶囊充填制得胶囊剂，或者压片制得片剂。采用该制备方法予以防止艾曲泊帕与食物同服时食物中的多价金属离子与艾曲泊帕发生鳌合反应，从而提高药物的吸收。其包合方法复杂且需要批批检测药物的包合率，以便计算后续物料的加入量，耗时长。按照药物说明书，其服用方式为一天一次，因此该服用方式很容易就可避免与食物同服时造成吸收降低的情况。

专利CN201711305906.4公开了一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法，现将交联羧甲基纤维素钠溶于水中，再加入艾曲泊帕乙醇胺搅拌混匀，絮凝，再加入pH调节剂，将溶液pH值调整到6.0-6.8，最后加入防腐剂、甜味剂和矫味剂，即得。该制剂可以解决儿童、老人、吞咽困难等特殊人群服药困难的问题，但其制备成口服混悬液对制备用水要求较高需使用去离子水，且最终还要将混悬液的pH值调整到较小的范围能才能够保证产品的稳定性，对操作人员要求较高且要随时进行检测；同时混悬液要求服用时需将溶液进行摇晃以使得沉降的药物再次混悬，这就有可能因为混悬不均匀造成剂量不准确。

因此开发一种新型的艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法，是本领域亟需解决的难题。

发明内容

基于现有技术的不足，为解决上述存在的技术问题，本发明提供了一种处方方法简单可行的制备方法，采用粉末直接压片，然后包衣即得。采用口服固体制剂辅料，仅将原料进行粒度控制，然后与辅料进行混合、压片、包衣即得与原研药质量和疗效一致的产品。

该粉末直接压片制备方法简单可行，适合商业化生产，同时避免了像采用湿法制粒制备方法复杂、压片时颗粒分层的质量风险，或制备成口服溶液对水质要求高，及其制备方法采用多种溶剂或表面活性剂以提高产品的生物利用度等问题。本制备方法最后采用胃溶型包衣材料包衣，可选用不同颜色的包衣粉，以提高产品口服的顺应性。

本发明所提供的艾曲泊帕乙醇胺片，含有以下组分：填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、包衣材料，各组分组成如下：

艾曲泊帕乙醇胺15.95～63.8重量份

填充剂120～285重量份

粘合剂1～10重量份

崩解剂10～30重量份

助流剂0.5～5重量份

润滑剂0.5～4重量份

包衣材料：片芯重量增重2～5％

其中所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、无水磷酸氢钙的一种或多种。

所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮K30、共聚维酮的一种或多种。

所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素的一种或者多种。

所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的助流剂为二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉的一种或多种。

所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种。

所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的包衣材料为胃溶型包衣材料。

优选的，所述填充剂为直压型微晶纤维素PH102和甘露醇200SD；重量份占比分别为110～260和10～60。

优选的，所述粘合剂为羟丙基纤维素；重量份为2～8。

优选的，所述崩解剂为羧甲淀粉钠；重量份为12～28。

优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅；重量份为1～4。

优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁；重量份为1～4。

所述艾曲泊帕乙醇胺片的制备方法主要包括以下步骤：

步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，粉碎，备用；胶态二氧化硅过筛，备用；

步骤2：将微晶纤维素pH102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200SD、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素混合，得混合粉1；

步骤3：再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中混合，得混合粉2。

步骤4：将步骤3所得混合粉2，直接压片；

步骤5：包衣溶液的配制：根据片芯重量，称取薄膜包衣预混剂(胃溶型)，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成溶液，即得；

步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、片床温度，使得包衣过程达到动态平衡，增重符合要求后，干燥，即得。

优选地，所述艾曲泊帕乙醇胺片的制备方法主要包括以下步骤：

步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，100目筛底网粉碎，粒径范围D₅₀≤17μm，15μm≤D₉₀≤50μm备用；胶态二氧化硅过40目筛，备用；

步骤2：将微晶纤维素pH102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200SD、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素混合，得混合粉1；

步骤3：再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中混合，得混合粉2。

步骤4：将步骤3所得混合粉2，直接压片；

步骤5：包衣溶液的配制：根据片芯重量，按包衣增重5％，称取薄膜包衣预混剂(胃溶型)，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成固含量8％～16％的溶液，即得；

步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、片床温度，使得包衣过程达到动态平衡，增重符合要求后，干燥，即得。

与现有技术相比，本发明取得了有益效果为：

1.本发明采用粉末直接压片，然后包衣即得，采用口服固体制剂辅料，仅将原料进行粒度控制，然后与辅料进行混合、压片、包衣即得与原研药质量和疗效一致的产品。

2.该粉末直接压片制备方法简单可行，适合商业化生产，同时避免了像采用湿法制粒制备方法复杂、压片时颗粒分层的质量风险，或制备成口服溶液对水质要求高，及其制备方法采用多种溶剂或表面活性剂以提高产品的生物利用度等问题。

3.本制备方法最后采用胃溶型包衣材料包衣，可选用不同颜色的包衣粉，以提高产品口服的顺应性。

附图说明

图1为艾曲泊帕乙醇胺片实施例1、10、12自制制剂与参比制剂溶出曲线

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进一步说明，值得说明的是，具体实施例仅适用于说明本发明，并不是对本发明的限制，所以在本发明的处方及制备方法前提下对其进行简单的改进也属于本发明所包含的范围。

实施例1～15处方及制备方法，见下表1；

表1实施例1～15处方组成

*规格按艾曲泊帕计，艾曲泊帕乙醇胺(C₂₅H₂₂N₄O₄·2(C₂H₇NO))与艾曲泊帕(C₂₅H₂₂N₄O₄)折算因子为1.276，投料量＝理论量(kg)/含量(％)/(1-水分(％))

制备方法(共计压片1000片)：

步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，100目筛底网粉碎，粒径范围D₅₀≤17μm，15μm≤D₉₀≤50μm备用；胶态二氧化硅过40目筛，备用；

步骤2：将微晶纤维素pH102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200SD、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素按顺序加入到三维运动混合机中，混合20分钟，得混合粉1；

步骤3、再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中，混合5分钟，得混合粉2；

步骤4、将步骤3所得混合粉2压片，压片过程中控制药片平均硬度为90N～150N，重量差异分别为±4.5％；

步骤5：包衣溶液的配制：根据步骤4所得片芯重量，按包衣增重5％，称取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成固含量14％的溶液，待用；

步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、使得包衣过程达到动态平衡，同时控制片床温度在38.0℃～42.0℃，包衣增重3.0％～5.0％，增重符合要求后，干燥15分钟，出料，内外包装即得。

对比实施例1-3：

为了进一步说明本发明专利采用的粉末直压方法能够较好的解决本品采用湿法制粒制备，压片时颗粒分层的质量风险，采用湿法制粒方法制备本品作为对比。检测制粒后颗粒、总混颗粒的粉体学性质及在压片过程中药片开始、中间、结束时的含量，与本发明专利的检测结果进行对。

制粒后颗粒及总混颗粒的粉体学性质包括休止角、堆密度、振实密度及卡尔指数，具体检测方法如下：

休止角：采用BT-1001智能粉体测试仪，取适量颗粒，选用休止角程序，孔径5mm的漏斗，进料速度为2，启动进料，记录结果。

松装密度：采用BT-1001智能粉体测试仪，取适量颗粒，选用松装密度程序，孔径5mm的漏斗，进料速度为2，选择测试种类为非金属，读天平(空杯)，启动进料，进料结束读天平(满杯)，记录松装密度结果。

振实密度：采用BT-1001智能粉体测试仪，取适量颗粒，选用振实密度程序测量，振实频率100，振实次数500，选择测试种类为固定体积，读天平(空杯)，加料结束启动振实，振实结束读天平(满杯)，记录振实密度结果。

卡尔指数计算：卡尔指数＝(振实密度-松装密度)/振实密度×100％。

对比实施例1-3见表2。

表2对比实施例1～3处方组成

制备方法(共计压片4000片)：

步骤1：取艾曲泊帕乙醇胺，100目筛底网粉碎，粒径范围D₅₀≤17μm，15μm≤D₉₀≤50μm备用；胶态二氧化硅过40目筛，备用；

步骤2：将内加的微晶纤维素pH102、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇200SD按顺序加入到制粒机中，设定搅拌转速300rpm，切刀转速700，混合10分钟；加入2％的羟丙基纤维素水溶液，搅拌转速300rpm，切刀转速1800rpm，制粒150秒，将湿颗粒加入到流化床中进行干燥，待水分≤1.0％时，停止干燥；用1.0mm筛网进行整粒，制得含药颗粒；

步骤3：将微晶纤维素pH102、步骤2制得的含药颗粒、胶态二氧化硅、羧甲淀粉钠依次加入到三维运动混合机中，混合20分钟，再将硬脂酸镁加入到混合机中，混合5分钟，得混合颗粒；

步骤4：将步骤3所得混合颗粒进行压片，压片过程中控制药片平均硬度为90N～150N，重量差异±4.5％；

步骤5：包衣溶液的配制：根据步骤4所得片芯重量，按包衣增重5％，称取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成固含量14％的溶液，待用；

步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、使得包衣过程达到动态平衡，同时控制片床温度在38.0℃～42.0℃，包衣增重3.0％～5.0％，增重符合要求后，干燥15分钟，出料，内外包装即得。

实施例1～15的总混混合粉、对比实施例1-3的制粒颗粒以及对比实施例1-3的总混颗粒的休止角、堆密度、振实密度和卡尔指数结果见表3

表3实施例1-15、对比实施例1-3不同阶段混合粉/颗粒的粉体学性质结果

由对比实施例1-3的制粒颗粒、混合颗粒的粉体学性质可以看出，制粒颗粒的堆密度较大、流动性好(休止角小)、压缩性差(卡尔指数小)，但在加入外加辅料后混合颗粒堆密度明显减小，与实施例1-15中的直接混合的混合粉堆密度相差不大，分析原因为外加辅料的堆密度小，在与制粒颗粒混合后，总混颗粒堆密度变小，这就会存在因物料粉体性质差异而产生压片过程中分层的风险。因此在本发明实施例8和对比实施例2压片过程中分别于压片的开始、中间、结束、各取10片检测含量均匀度，比较压片过程中药片含量的变化，检测结果见表4。

表4实施例8、对比实施例2压片过程中药片含量

由表4可以看出，在压片过程中实施例8从压片开始到结束含量基本不变，但对比实施例2药片含量从开始到结束药片含量降低近5％，存在含药颗粒与外加辅料分层的现象。原因为制粒后含药颗粒堆密度较大，流动性好，与外加辅料混合后压片时容易与外加辅料分开，造成开始含量高，结束时含量低，且这种现象随着压片时间的延长会更加明显，存在质量风险。

同时为比较按发明处方和方法制备的产品与参比制剂质量的一致性，本发明对按照实施例1、10、12处方及方法各制备一批样品，与参比制剂(生产企业：Novartis PharmaSchweiz AG)，进行稳定性考察及体外溶出曲线比较。本品只在含0.5％聚山梨酯80的pH6.8磷酸盐缓冲液和含0.5％聚山梨酯80的水两个介质中末点溶出能达到90％以上，在含0.5％聚山梨酯80的0.1mol/L盐酸溶液和含0.5％聚山梨酯80的pH4.5缓冲液中末点溶出未超过30％，且人体内无纯水环境，因此本产品溶出曲线只有含0.5％聚山梨酯80的pH6.8磷酸盐缓冲液对体内外相关性有指导意义，因此本品只对比此种介质中的溶出曲线。

加速稳定性条件：温度40℃，相对湿度：75％±5％。

溶出曲线检测方法：照《中华人民共和国药典》2020年版四部通则0931第二法(桨法)测定。以含0.5％聚山梨酯80的0.05mol/L磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.805g、氢氧化钾1.45g，加水1000ml溶解，用磷酸调节pH值至6.8±0.05，加5ml聚山梨酯80，缓缓搅拌使完全混匀)，在37℃、转速50r/min条件下试验。分别于5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min时取出溶出液10ml，立即补充同温等量溶出介质，弃去初滤液2ml，取续滤液，采用0.5cm比色皿在424nm波长处分别测定吸光度，计算每个时间点的溶出率，将结果乘以0.784(艾曲泊帕与艾曲泊帕乙醇胺的换算因子)，即得。平行测定12份，以时间为横坐标、溶出率为纵坐标，绘制溶出曲线，同法测定并绘制参比制剂的溶出曲线，比较自制样品和参比制剂的相似因子(f₂)。

考察结果见表5～8，溶出结果见表9和图1。

表5实施例1加速稳定性试验结果

表6实施例10加速稳定性试验结果

表7实施例12加速稳定性试验结果

表8参比制剂艾曲泊帕乙醇胺片加速稳定性试验结果

表9艾曲泊帕乙醇胺片实施例1、10、12自制制剂与参比制剂溶出曲线试验结果

由表1～9、图1可以看出，按本发明处方组成及制备方法所得的混合粉粉体学性质符合直接压片方法要求，流动性较好，适合高速压片，粉体的可压性也较好，商业化操作简单可行，成本较低且能够解决湿法制粒方法存在的压片分层的风险。通过加速稳定性考察及体外溶出曲线比较，本发明制备的产品与参比制剂质量和体外溶出行为一致，为该产品仿制提供了参考价值。

Claims (10)

1.一种艾曲泊帕乙醇胺片，由片芯和包衣层两部分组成，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片片芯含有以下组分：填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述片剂的制备方法为粉末直接压片，然后包衣即得。

2.如权利要求1所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片的重量份组成为：

艾曲泊帕乙醇胺15.95～63.8重量份

填充剂140～285重量份，

粘合剂1～10重量份，

崩解剂10～30重量份，

助流剂0.5～5重量份，

润滑剂0.5～4重量份；

包衣增重3.0％～5.0％。

3.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的填充剂为微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、蔗糖、预胶化淀粉、淀粉、无水磷酸氢钙的一种或多种，优选微晶纤维素和甘露醇。

4.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮K30、共聚维酮的一种或多种；优选为羟丙基纤维素。

5.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素的一种或者多种；优选为羧甲淀粉钠。

6.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的助流剂为二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石粉的一种或多种；优选为胶态二氧化硅。

7.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种；优选为硬脂酸镁。

8.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的艾曲泊帕乙醇胺片中的包衣材料为胃溶型包衣材料。

9.根据权利要求1-8任一项所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述艾曲泊帕乙醇胺片的制备方法主要包括以下步骤：

步骤1：将艾曲泊帕乙醇胺原料粉碎，粒径为D50≤17μm，15μm≤D90≤50μm，备用；胶态二氧化硅过40目筛，备用；

步骤2：将微晶纤维素、艾曲泊帕乙醇胺、甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素混合，得混合粉1；

步骤3：再将胶态二氧化硅、硬脂酸镁依次加入步骤2所得混粉1中混合，得混合粉2；

步骤4：将步骤3所得混合粉2，压片；

步骤5：包衣溶液的配制：根据片芯重量，按包衣增重5％，称取胃溶型薄膜包衣预混剂，加入到适量纯化水中，搅拌溶解，配成固含量8％～16％的溶液，即得；

步骤6：包衣，包衣过程中控制包衣机转速、喷液速度、雾化压力、片床温度，使得包衣过程达到动态平衡，增重符合要求后，干燥，即得。

10.如权利要求2所述的艾曲泊帕乙醇胺片，其特征在于，所述的的艾曲泊帕乙醇胺片的规格(以艾曲泊帕计)为12.5mg、25mg、50mg；艾曲泊帕乙醇胺与艾曲泊帕折算因子为1.276。

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