NO341787B1

NO341787B1 - Farmasøytisk preparat omfattende et triazolo [4,5-D] pyrimidin derivat

Info

Publication number: NO341787B1
Application number: NO20090425A
Authority: NO
Inventors: Simon Banks
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-08-21
Filing date: 2009-01-28
Publication date: 2018-01-22
Also published as: TWI482772B; MX2009001853A; CY1119380T1; LT2056832T; TW200817412A; AU2011205164B2; IL196700A0; BRPI0715712A2; MX340403B; UA99105C2; JP5385139B2; HRP20170694T1; BRPI0715712B8; EP2056832A1; KR101539467B1; NZ596700A; AU2007288541B9; US8425934B2; RU2476223C2; PL2056832T3

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater og mer spesielt et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen {1S-[1a, 2a, 3ß (1S*,2R*),5ß]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentan-1,2-diol.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske preparater og mer spesielt et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen med formel (I):

Forbindelsen med formel (I) er konvensjonelt betegnet {1S-[1α, 2α, 3β (1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentan-1,2-diol og vil nedenfor være referert til som ‘Midlet’.

Midlet er beskrevet som en ADP-reseptorantagonist i Internasjonal Patent Søknadsnummer PCT/SE99/02256 (publikasjonsnummer WO00/34283) og Internasjonal Patent Søknadsnummer PCT/SE01/01239 (publikasjonsnummer WO01/92262). Det er funnet at adenosin 5’-difosfat (ADP) virker som en nøkkelmediator på trombose. ADP-fremkalt blodplateaggregering blir mediert av P2Treseptorundertype lokalisert på blodplatemembranen. P2Treseptoren (også kjent som P2YADPeller P2TAC) er primært involvert i å mediere blodplateaggregering/aktivering og er en G-protein koblet reseptor som hittil er uklonet. De farmakologiske karakteristika til denne reseptoren er beskrevet for eksempel i referansene av Humphries et al., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 og Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Det er vist at antagonister ved denne reseptoren gir betydelige forbedringer over andre anti-trombotiske midler (se J. Med. Chem. (1999) 42, 213).

Internasjonal patentsøknad nr. PCT / SE00 / 02229 (publikasjonsnummer WO 01/36421) beskriver ytterligere [1,2,3] -triazolo [4,5-d] pyrimidinforbindelser som P2T-reseptorantagonister. Internasjonal patentsøknad nr. PCT/EP2005 / 005024 (publikasjonsnummer WO 05/113006) beskriver en fremgangsmåte for behandling av resistens mot blodplatehemmere ved å administrere til en pasient resistent mot behandling med blodplateaggregasjonsinhibitorer et dipyridamol i kombinasjon med en blodplatehemmer.

De farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er egnet for oral administrering. En av de kvaliteter som er ønskelig i et farmasøytisk preparat egnet for oral administrering er biotilgjengelighet. Biotilgjengeligheten til et medikament er den relative mengde av en administrert dose som når systemisk sirkulasjon i en uendret form. Derfor er biotilgjengelighet viktig for bestemmelse av terapeutisk aktiv konsentrasjon på virkningsstedet. Både medikamentfrigjøring fra formuleringen og stabiliteten til formuleringen vil påvirke dens biotilgjengelighet. Det er derfor viktig at medikamentformuleringen skal frigjøre hovedsakelig hele medikamentet. (se Aulton ME, Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design, 2. Ed., 2002, Churchill Livingston.). Biotilgjengelighet kan måles ved anvendelse av tester kjent på området, for eksempel ved anvendelse av standard United States Pharmacopoies (USP) oppløsnings apparat og et standard ‘bio-relevant’ oppløsningsmedium, for eksempel FaSSIF (Pharm. Res.,17:439-444, 2000).

Det er farmasøytiske preparater inneholdende midlet som beholder noen av midlet og således reduserer dens biotilgjengelighet.

Vi har nå oppdaget et nytt farmasøytisk preparat av midlet som har fordelaktige egenskaper og som løser én eller flere av problemene forbundet med formulering av midlet. I et første aspekt har vi oppdaget et farmasøytisk preparat som er egnet for oral administrering og som hovedsakelig frigjør hele midlet. I ett aspekt frigjør det farmasøytiske preparatet minst 90% av midlet. I et annet aspekt frigjør det farmasøytiske preparatet minst 95% av midlet. Ved enda et annet aspekt frigjør det farmasøytiske preparatet minst 97% av midlet.

Følgelig, er oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende:

midlet;

fyllmiddel som er en blanding av mannitol og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat; bindemiddel som er hydroksypropylcellulose;

desintegreringsmiddel som er natriumstivelseglykollat;

og én eller flere glattemidler.

Et ‘oppløselig’ fyllmiddel er et fyllmiddel som er hovedsakelig oppløselig i vann ved omgivelsestemperatur. Et ‘uoppløselig’ fyllmiddel er et fyllmiddel som har lav eller langsom oppløselighet i vann ved omgivelsestemperatur.

Det farmasøytiske preparatet inneholder et ‘oppløselig’ fyllmiddel som er mannitol.

Det farmasøytiske preparatet inneholder et ‘uoppløselige’ fyllmidler som er dibasisk kalsiumfosfat dihydrat.

Det farmasøytiske preparatet et bindemiddel som er hydroksypropylcellulose.

Det farmasøytiske preparatet et desintegreringsmiddel som er natriumstivelseglykollat.

I ett aspekt inneholder det farmasøytiske preparatet et eller flere glattemidler. I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet et glattemiddel.

I et aspekt, er fyllmidlet en blanding av mannitol og dibasisk kalsiumfosfat dihydrat.

Ytterligere konvensjonelle tilsetningsmidler, som kan tilsettes, omfatter konserveringsmidler, stabilisatorer, antioksidanter, ”silica flow conditioners”, antiklebe midler eller flytfremmende midler.

Andre egnede glattemidler og ytterligere tilsetningsmidler som kan anvendes er beskrevet i Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Ed., American Pharmaceutical Assosiation; The Teori and Practise of Industrial Pharmacy, 2. Ed., Lachman, Leon, 1976;

Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volum 1, 2. Ed., Lieberman, Hebert A., et al, 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert og Rhodes, Christopher T, 1979; og Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15th Utgave, 1975.

Egnede glattemidler omfatter for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, palmitinsyre, kalsiumstearat, carnauba voks, hydrogenerte vegetabilske oljer, mineralolje, polyetylenglykoler og natrium-stearylfumarat.

I ett aspekt, er glattemidlet valgt fra magnesiumstearat og natrium-stearylfumarat. I et annet aspekt, er glattemidlet magnesiumstearat.

I ett aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 1 til 50 vekt% av midlet. Spesielt inneholder det 20 til 45 vekt% av midlet.

I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 1 til 90 vekt% av fyllmiddel. Spesielt, inneholder det 20 til 70 vekt% av fyllmiddel.

I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 1-70 vekt% av ‘oppløselig’ fyllmiddel. Spesielt, inneholder det 20 til 45 vekt% av ‘oppløselig’ fyllmiddel.

I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 1 til 30 vekt% av ‘uoppløselig’ fyllmiddel. Spesielt inneholder det 10 til 30 vekt% av ‘uoppløselig’ fyllmiddel.

I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 2 til 8 vekt% av bindemiddel. Spesielt, inneholder det 3 til 6 vekt% av bindemiddel.

I et annet aspekt, inneholder det farmasøytiske preparatet fra 2 til 6 vekt% av desintegreringsmiddel.

Det vil forstås at et spesiell tilsetningsmiddel kan virke både som et bindemiddel og et fyllmiddel eller som et bindemiddel, et fyllmiddel og et desintegreringsmiddel. Typisk omfatter de samlede mengder av fyllmiddel, binder og desintegreringsmiddel for eksempel 50 til 90 vekt% av preparatet.

Typisk vil én eller flere glattemidler være til stede i en mengde 0,5 til 3% og spesielt 0,5 til 1 vekt%.

Oppfinnelsen angår et farmasøytisk preparat omfattende midlet, mannitol, dibasisk kalsiumfosfat dihydrat, hydroksypropylcellulose, natrium stivelse glykollat og én eller flere glattemidler.

I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende: midlet i en mengde på 20 til 45 vekt%;

mannitol i en mengde på 20 til 45 vekt%;

dibasisk kalsiumfosfat dihydrat i en mengde på 10 til 30 vekt%; hydroksypropylcellulose i en mengde på 3 til 6 vekt%;

natrium stivelse glykolat i en mengde på 2 til 6 vekt%; og

et eller flere glattemidler i en mengde på 0,5 til 3 vekt%.

Det er ønskelig at de fysiske egenskaper til disse preparater er stabile ved lagring, siden for eksempel endringer i, desintegrerings tid, oppløsnings hastighet eller tablett hardhet kan blant annet påvirke produktytelsen. Det er mulig at reduksjon i oppløsningshastigheten ved lagring under International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) stabilitet testing betingelser, anvendt til å bestemme produktholdbarhet, kan redusere biotilgjengeligheten til midlet. Stabiliteten til fysiske egenskaper kan måles ved USP metoder for desintegrering tider og oppløsning testing.

Det er ønskelig at preparatene er kjemisk stabile siden nedbrytning ved oksidasjon, hydrolyse, isomerisering, fotolyse, polymerisering eller hvilken som helst annen nedbrytningsmetode, enten som et resultat av blanding med tilsetningsmidler eller ved hvilken som helst annen metode, kan fører til en reduksjon i biotilgjengelighet. Kjemisk stabilitet kan måles ved et egnet, stabilitets indikerende kromatografisk metode for å bestemme nedbrytningsprodukter (se Aulton ME, Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design, 2. Ed., 2002, Churchill Livingston.).

I et annet aspekt vi har oppdaget et farmasøytisk preparat som er egnet for oral administrering som frigjør hovedsakelig hele midlet og har en ønskelig stabilitetsprofil.

I ett aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat fremstilt ved våt granulering.

Granulering er en prosess hvor primære partikler (pulvere) adherer for å danne større, multipartikulære enheter betegnet granuler. Granulering starter normalt etter innledende tørr blanding av de pulveriserte bestanddeler slik at en forholdsvis jevn fordeling av bestanddeler blir oppnådd gjennom miksen. Granuleringsmetoder kan være delt opp i to typer, våt granuleringsmetoder som anvender en væske for å danne granulene og tørr metoder som ikke.

I tørr granuleringsmetoder, er primære pulverpartikler aggregert under trykk (eller kompaktering). Det er to hovedprosesser: en stor tablett (også kjent som en ”slug”) blir produsert med en tung tablettpresse eller at pulverpartiklene er sammenpresset mellom to valser for å produsere et flak eller ‘bånd’ av materiale (prosess kjent som valse kompaktering). I begge tilfeller, blir det kompakte materialet malt ved anvendelse av en egnet male teknikk for å produsere granulært materiale. Granulene kan deretter bli sammenpresset i en standard tablettpresse for å produsere tabletter.

Våt granulering involverer blanding av de primære pulver partikler ved anvendelse av en granuleringsvæske. Væsken inneholder et løsningsmiddel, som kan fjernes med tørking og er ikke-toksisk. Granuleringsvæske kan anvendes alene eller mer typisk med et bindemiddel (binder) for å sikre artikkel adhesjon i tørr tilstand. Bindemidler kan tilsettes til systemet som en bindemiddels-løsning (som en del av granuleringsvæske) eller som tørt materiale blandet med de primære pulver partikler. Det er tre hovedtyper av våt granulatorer, skjærekrafts granulatorer (så som planet blandere), høy skjærekrafts blander granulatorer (så som Fielder eller Diosna) og ”Fluid Bed” granulatorer (så som Aeromatic eller Glatt).

I et annet aspekt vi har oppdaget et farmasøytisk preparat fremstilt ved en våt granulerings prosess som er egnet for oral administrering og frigjør hovedsakelig hele midlet og har en ønskelig stabilitetsprofil.

I et annet aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat fremstilt ved en våt granulerings prosess omfattende midlet, mannitol, dibasisk kalsiumfosfat dihydrat, hydroksypropylcellulose, natrium stivelse glykolat og én eller flere glattemidler.

I et annet aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat fremstilt ved høy skjærekrafts våt granulering.

Høy skjærekrafts våt granulering er en fremgangsmåte som involverer intensiv tørr blanding av primær pulvere og påfølgende tilsetning av granuleringsvæske, som resulterer i dannelsen av granuler. Granuleringsvæske inneholder et flyktig løsningsmiddel (vanligvis vann) og kan også omfatte et bindemiddel; for å forsikre partikkel adhesjon (bindemidler kan også tilsettes tørt som pulvere til bulk formuleringen som skal granuleres). Granuler har store fordeler sammenlignet med pulvere, som de er sammensatt av, når det gjelder forbedret flytegenskaper, redusert risiko for segregering, øket homogenitet. (Informasjon tatt fra Aulton ME, Pharmaceutics – The Science of Dosage Form Design, 2. Ed., 2002, Churchill Livingston.)

I et aspekt er det farmasøytiske preparatet i en faststoff doseform, så som en tablett eller kapsel. I et annet aspekt er det farmasøytiske preparatet i form av en tablett.

I et annet aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat fremstilt ved en høy skjærekraft våt granulerings prosess omfattende midlet, mannitol, dibasisk kalsiumfosfat dihydrat, hydroksypropylcellulose, natrium stivelse glykolat og én eller flere glattemidler.

Midlet eksisterer i en amorf form og i fire forskjellige hovedsakelige krystallinske former (se Internasjonal Patent Søknadsnummer PCT/SE01/01239 (publikasjonsnummer WO01/92262)). I et annet aspekt angår oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som definert ovenfor hvor midlet er i en krystallinsk form.

Ved enda et annet aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat omfattende midlet hovedsakelig som Polymorf II.

Ved enda et annet aspekt angår beskrivelsen et farmasøytisk preparat omfattende midlet hovedsakelig som Polymorf III.

Preparater ifølge oppfinnelsen, som er av spesiell interesse omfatter for eksempel de spesifikke utførelsesformer angitt nedenfor i de ledsagende Eksempler.

Det vil forstås at modifikasjoner av våt granulerings teknikker, omfattende rekkefølgen av tilsetning av komponentene og deres utvelgelse og blanding før kompresjon til tabletter, kan utføres i henhold til prinsipper velkjent på området.

Et ytterligere aspekt av foreliggende beskrivelse omfatter en metode for fremstilling av et farmasøytisk preparat, som omfatter blanding av midlet med:

et fyllmidler som er en blanding av mannitol og dibasisk kalsiumfosfat dihydrat; et bindemiddel som er hydroksyl propyl cellulose;

et desintegreringsmiddel som er natrium stivelse glykolat;

og ét eller flere glattemidler.

Eksempel 1

En høy skjærkraft våt granulator (Fielder GP1 med 10L bowl) ble anvendt til tørrmiks midlet, mannitol, dibasisk kalsiumfosfat dihydrat, hydroksypropyl cellulose og natrium stivelse glykolat i mengder, hvilket gir 2,5 kg av total formulering, i 4 minutter. Vann ble tilsatt via et trykk kar på omtrent 50 g/min til ca.25% vekt/vekt. Det totale blandingstiden var omtrent 10 minutter.

”The fluid bed” ble tørket ved anvendelse av en Glatt GPCG1 ved 60°C til en produkt temperatur på 42oC. Den resulterende granulen ble malt med Quadro Comil 197, de malte granuler ble blandet med magnesiumstearat og tabletter ble sammenpresset fra blandingen.