WO2005110427A1 - Preparado farmacéutico oral de fosfomicina estable y apto para diabéticos - Google Patents

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mannitol
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José M. SUÑÉ NEGRE
José Ramón TICÓ GRAU
José MESTRE CASTELL
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Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical preparation in powder or granulate form for solution, which contains fosfomycin as an active ingredient, which is suitable for diabetics and which is stable as a finished product.
  • Phosphomycin is an antibiotic with bactericidal action that acts by inhibiting the synthesis of the bacterial wall. It is a broad-spectrum antibiotic although it acts more intensely on gram-positive bacteria.
  • Phosphomycin tromethamine is the international common denomination (INN) corresponding to the compound of chemical name (2i? -Cw) -l, mono-2-epoxypropylphosphonate mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), whose formula is as follows :
  • Phosphomycin tromethamine is an antibiotic indicated in the prophylaxis and treatment of uncomplicated acute infections of the lower urinary tract.
  • ES495870 a preparation is described in sachets for oral administration of fosfomycin trometamol containing sodium carboxymethyl cellulose, lactose, titanium dioxide, sucrose and an aroma excipients.
  • Sucrose is the major component, constituting between 56% and 75% by weight of the formulation.
  • ES2020790 a water-soluble granulated formulation of fosfomycin trometamol containing saccharin, sucrose and aroma as excipients is described. Sucrose represents 27% of the formulation.
  • sucrose a component with aldehyde groups
  • trometamol a component with primary amino groups
  • the simultaneous presence of aldehyde groups and primary amino groups poses a high risk of chemical interaction, according to the well-known Maillard reaction, because aldehyde groups (such as those with sucrose) interact with primary amino groups (such as those with Trometamol) generally producing unwanted colorations in the formulation.
  • the presence of sucrose in the state of the art formulations does not allow their administration to people suffering from diabetes.
  • the object of the present invention is an oral pharmaceutical preparation in powder or granulate form for a solution containing fosfomycin as an active ingredient, which is suitable for diabetics and which is stable as a finished product.
  • the pharmaceutical preparation of fosfomycin trometamol for oral administration as a powder or granulate for solution object of the invention is characterized in that it comprises as excipients: - mannitol and / or xylitol, - an artificial sweetener selected from the group consisting of : acesulfame, aspartame. saccharin, alitame and / or cyclamate, and is substantially free of sucrose.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention may further comprise other optional excipients such as, for example, flavoring and flavoring agents.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention comprises fosfomycin tromethamine as active ingredient.
  • fosfomycin trometamol is the salt of fosfomycin with trometamol.
  • the content of fosfomycin trometamol in the preparation object of the invention may be between 60 and 80% by weight over the total weight of the formulation, preferably between 65 and 75%.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention can be presented as a single dose for its solution which may contain between 1 and 4 g of fosfomycin expressed as free acid, corresponding to between 1.9 and 7.5 g respectively of fosfomycin tromethamine
  • Preferably Single-dose sachets contain between 2 and 3 g of fosfomycin expressed as free acid, which correspond to between 3.8 g and 5.6 g of fosfomycin tromethamine.
  • the preparations object of the invention are characterized in that they are essentially free of sucrose.
  • Substantially sucrose free means either a preparation that does not contain sucrose, or a preparation that contains a small amount of sucrose that does not prevent its administration to diabetic people and / or that does not pose a risk of unwanted colorations in it.
  • the preparations of the invention comprise as main excipients mannitol and / or xylitol, which advantageously replace the sucrose of the prior art preparations, providing the preparation with the appropriate volume without manifesting the abovementioned sucrose disadvantages.
  • Mannitol and xylitol are polyhydric alcohols, so that since they do not have aldehyde groups they do not pose a risk of interaction with the active substance, avoiding the eventual appearance of unwanted colorations. These excipients, in addition to providing a sweet taste to the preparation, have the advantage of not being absorbed in the gastrointestinal tract, so they can be administered to diabetic people. In addition, mannitol and xylitol are less hygroscopic than sucrose, which is an important advantage in the manufacturing processes.
  • the amount of mannitol and / or xylitol present in the preparation can easily be determined by the person skilled in the art, in a conventional manner, to obtain a powder or granulate product with good fluidity properties and which also has a pleasant taste.
  • the content of mannitol and / or xylitol may be between 20 and 40% by weight over the total weight of the formulation. Preferably between 25 and 35%.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention comprises a mixture of mannitol and xylitol. More preferably, the ratio between mannitol and xylitol is, respectively, between 70:30 and 30:70 by weight. Especially preferred is the 50:50 weight ratio between mannitol and xylitol.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention contains an artificial sweetener to reinforce the sweetening power of mannitol and / or xylitol present therein.
  • the artificial sweetener is selected from the group: acesulfarne, aspartame, saccharin, alitamo and / or cyclamate.
  • the preparation comprises aspartame.
  • Aspartame is a sweetening substance that is effective in low proportions, since it has a sweetening power between 180 and 200 times greater than sucrose, and also offers the same sweet taste as sucrose.
  • aspartame as it does not contain aldehyde groups, is a substance compatible with trometamol.
  • the amount of aspartame present in the preparation is adjusted, by routine work, to achieve a pleasant taste.
  • the aspartame content in the preparation may be between 0.1 and 1% by weight over the total weight of the formulation.
  • the artificial sweetener comprises a combination of aspartame and saccharin. Saccharin is a sweetening agent that has a sweetening power approximately 500 times that of sucrose, but has a residual metallic taste that is appreciated by 25% of the population. That is why, generally, saccharin is used in combination with other sweeteners, so that reducing its content in the formulation also minimizes residual taste.
  • the use of sodium saccharin as a member of the sweetener system would be contraindicated especially in patients with cardiovascular diseases.
  • a mixture of acid saccharin and free trometamol is preferably used to form the salt in situ at the time of dissolution of the preparation for administration.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention is presented in the form of a granulated powder product for oral solution, which can be obtained by methods of pharmaceutical technology well known to those skilled in the art. Among these procedures, mention may be made of: mixing all the homogenized components in a mixing drum to obtain a powder product, and mixing and kneading with a short chain alcohol, for example, absolute ethanol or isopropanol, followed by granulation, to Get a granulated product.
  • a short chain alcohol for example, absolute ethanol or isopropanol
  • the pharmaceutical preparation may also contain flavorings and flavorings in suitable concentrations, for example aromas of orange, tangerine, raspberry, strawberry, coconut, etc.
  • the pharmaceutical preparation object of the invention is intended for oral administration by dissolving it in water or in another aqueous liquid.
  • the recommended dose is dissolved in a sufficient amount of water or another aqueous drink, for example, half a glass, and is administered immediately after preparation.
  • Example 1 Obtaining the pharmaceutical preparation by simple mixing
  • the components constituting the pharmaceutical preparation are screened separately through a 0.8 mm mesh light sieve, in order to homogenize them.
  • 105.08 g of phospho icine trometamol, corresponding to 56 g of free phosphomycin, 20.53 g of mannitol, 20.53 g of xylitol, 0.75 g of aspartame, 1.31 g of aroma are mixed in the mixing drum of orange and 1.31 g of mandarin aroma.
  • the set of components is homogenized in the mixing drum for 20 minutes.
  • the pulverulent solid is dosed in sachets at a rate of 5.34 g or 8.01 g per envelope, corresponding respectively to 2 g or 3 g of free phosphomycin per envelope.
  • Example 2 Obtaining the pharmaceutical preparation by kneading with ethanol and subsequent granulation 105.08 g of fosfomycin tromethamine, 0.75 g of aspartame, 20.53 g of mannitol and 20.53 g of xylitol are weighed and sieved separately through of a 0.6 mm mesh light sieve in order to homogenize them. These components are then mixed in a bicorne mixer for 5 minutes, and then a solution of 0.30 g of acid saccharin and 0.21 g of tromethamine in 75 mL of absolute ethanol is added onto said mixture. A thick paste is obtained that undergoes a granulation process. The granulate is allowed to dry on the stove.

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Abstract

La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico para la administración oral de fosfomicina en forma de polvo o granulado para solución que comprende un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no plantea riesgo de aparición de coloraciones indeseadas y que es apto para su administración a pacientes diabéticos. El sistema de excipientes comprende manito y/o xilitol, y un edulcorante artificial seleccionado entre el grupo formado por: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato.

Description

PREPARADO FARMACÉUTICO ORAL DE FOSFOMICINA ESTABLE Y APTO PARA DIABÉTICOS
Campo de la técnica La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o granulado para solución, que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto para diabéticos y que es estable como producto acabado.
Estado de la técnica anterior La fosfomicina es un antibiótico con acción bactericida que actúa inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana. Se trata de un antibiótico de amplio espectro aunque actúa más intensamente sobre las bacterias gram-positivas. Fosfomicina trometamol, es la denominación común internacional (DCI) correspondiente al compuesto de nombre químico (2i?-cw)-l,2-epoxipropilfosfonato de mono(2-amonio-2hidroximetil- 1 ,3 -propanodiol), cuya fórmula es la siguiente :
Figure imgf000002_0001
La fosfomicina trometamol es un antibiótico indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas. En la solicitud de patente española ES495870 se describe un preparado en sobres para la adrmnistración oral de fosfomicina trometamol que contiene como excipientes carboximetilcelulosa sódica, lactosa, dióxido de titanio, sacarosa y un aroma. La sacarosa es el componente mayoritario, constituyendo entre el 56% y el 75% en peso de la formulación. En la solicitud de patente española ES2020790 se describe una formulación granulada hidrosoluble de fosfomicina trometamol que contiene sacarina, sacarosa y aroma como excipientes. La sacarosa representa el 27% de la formulación. En estas formulaciones descritas en el estado de la técnica, se identifica la presencia de un componente con grupos aldehido (la sacarosa) y un componente con grupos amino primarios (el trometamol) en una misma formulación sólida. La presencia simultánea de grupos aldehido y grupos amino primarios plantea un elevado riesgo de interacción química, de acuerdo con la conocida reacción de Maillard, debido a que grupos aldehídicos (como los que tiene la sacarosa) interaccionan con grupos amino primarios (como los que tiene el trometamol) produciendo generalmente coloraciones indeseadas en la formulación. Además, la presencia de sacarosa en las formulaciones del estado de la técnica no permite la administración de las mismas a personas que padezcan diabetes. Existe pues la necesidad de desarrollar nuevos preparados orales de fosfomicina con un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no presenten riesgo de aparición de coloraciones indeseadas y que sean adecuados para su adrrώiistración a pacientes diabéticos. Los autores de la presente invención han desarrollado un preparado de fosfomicina que evita el riesgo de interacción química y que además puede ser administrado a personas diabéticas.
Objeto de la invención El objeto de la presente invención es un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o granulado para solución que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto para diabéticos y que es estable como producto acabado.
Descripción detallada de la invención El preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administración oral en forma de polvo o granulado para solución objeto de la invención se caracteriza porque comprende como excipientes: - manitol y/o xilitol, - un edulcorante artificial seleccionado entre el grupo formado por: acesulfamo, aspartamo. sacarina, alitamo y/o ciclamato, y está sustancialmente exento de sacarosa. El preparado farmacéutico objeto de la invención puede comprender además otros excipientes opcionales como son, por ejemplo, los agentes saborizantes y aromatizantes.
Principio activo El preparado farmacéutico objeto de la invención comprende fosfomicina trometamol como principio activo. Tal como ya se ha mencionado, fosfomicina trometamol es la sal de la fosfomicina con el trometamol. El contenido de fosfomicina trometamol en el preparado objeto de la invención puede estar comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso total de la formulación, preferiblemente entre el 65 y el 75%. El preparado farmacéutico objeto de la invención se puede presentar en forma de monodosis para su disolución que pueden contener entre 1 y 4 g de fosfomicina expresada como ácido libre, que corresponden a entre 1,9 y 7,5 g respectivamente de fosfomicina trometamol Preferiblemente los sobres monodosis contienen entre 2 y 3 g de fosfomicina expresada como ácido libre, que corresponden a entre 3,8 g y 5,6 g de fosfomicina trometamol.
Excipientes manitol y/o xilitol Los preparados objeto de la invención se caracterizan porque están esencialmente exentos de sacarosa. Por sustancialmente exento de sacarosa se entiende o bien un preparado que no contiene sacarosa, o bien un preparado que contiene una pequeña cantidad de sacarosa que no impide su administración a personas diabéticas y/o que no plantea riesgo de aparición de coloraciones indeseadas en el mismo. Los preparados de la invención comprenden como excipientes principales manitol y/o xilitol, que sustituyen ventajosamente a la sacarosa de los preparados del estado de la técnica anterior, proporcionando al preparado el volumen adecuado sin manifestar los inconvenientes de la sacarosa antes señalados. El manitol y el xilitol son alcoholes polihídricos, con lo que al no poseer grupos aldehido no plantean riesgo de interacción con el principio activo, evitando la eventual aparición de coloraciones indeseadas. Dichos excipientes, además de aportar un sabor dulce al preparado, presentan la ventaja de no ser absorbidos en el tracto gastrointestinal, por lo que pueden ser administrados a personas diabéticas. Además, el manitol y el xilitol son menos higroscópicos que la sacarosa, lo que constituye una importante ventaja en los procesos de elaboración. La cantidad de manitol y/o xilitol presente en el preparado puede' ser determinada fácilmente por el experto en la materia, de forma convencional, para obtener un producto en polvo o granulado con buenas propiedades de fluidez y que además tenga un sabor agradable. Generalmente el contenido en manitol y/o xilitol puede estar comprendido entre el 20 y el 40% en peso sobre el peso total de la formulación. Preferiblemente entre el 25 y el 35%. En una realización preferida, el preparado farmacéutico objeto de la invención comprende una mezcla de manitol y xilitol. Más preferiblemente, la relación entre el manitol y el xilitol está comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso. Especialmente preferida es la relación 50:50 en peso entre manitol y xilitol.
Edulcorante artificial El preparado farmacéutico objeto de la invención contiene un edulcorante artificial para reforzar el poder edulcorante del manitol y/o xilitol presentes en el mismo. El edulcorante artificial se selecciona entre el grupo: acesulfarno, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato.
Figure imgf000005_0001
el preparado comprende aspartamo. El aspartamo es una sustancia edulcorante que es eficaz en bajas proporciones, ya que tiene un poder edulcorante entre 180 y 200 veces mayor que la sacarosa, y además ofrece el mismo sabor dulce que la sacarosa. Además, el aspartamo, al no contener grupos aldehido, es una sustancia compatible con el trometamol. La cantidad de aspartamo presente en el preparado se ajusta, mediante trabajos de rutina, para conseguir un sabor agradable. En general, el contenido en aspartamo en el preparado puede estar comprendido entre el 0,1 y el 1% en peso sobre el peso total de la formulación. En otra realización preferida el edulcorante artificial comprende una combinación de aspartamo y sacarina. La sacarina es un agente edulcorante que tiene un poder edulcorante aproximadamente 500 veces superior al de la sacarosa, pero que tiene un sabor metálico residual que es apreciado por el 25% de la población. Es por ello que, generalmente, la sacarina se utiliza en combinación con otros edulcorantes, de modo que al reducir su contenido en la formulación también se minimiza el sabor residual. El empleo de sacarina sódica como integrante del sistema edulcorante estaría contraindicado especialmente en pacientes con patologías cardiovasculares. Por ello, en el preparado farmacéutico objeto de la invención, preferiblemente se emplea una mezcla de sacarina acida y trometamol libre para formar la sal in situ en el momento de la disolución del preparado para su administración. El preparado farmacéutico objeto de la invención se presenta en forma de producto en polvo a granulado para solución oral, que se puede obtener por procedimientos de tecnología farmacéutica bien conocidos por el experto en la materia. Entre dichos procedimientos se pueden mencionar: la mezcla de todos los componentes homogeneizados en un bombo mezclador para obtener un producto en polvo, y la mezcla y amasado con un alcohol de cadena corta, por ejemplo, etanol absoluto o isopropanol, seguido de granulación, para obtener un producto granulado. El preparado farmacéutico puede contener además saborizantes y aromatizantes en concentraciones adecuadas, por ejemplo aromas de naranja, de mandarina, de frambuesa, de fresa, de coco, etc. Una vez se ha obtenido el preparado farmacéutico en forma de polvo o granulado para solución, éste se puede dosificar en sobres monodosis con un contenido en fosfomicina, expresado como ácido libre, comprendido entre 1 y 4 g, como ya se ha indicado anteriormente. El preparado farmacéutico objeto de la invención obtenido presenta buenas propiedades de estabilidad, fluidez y dé disolución en agua. El preparado farmacéutico objeto de la invención tiene un sistema de excipientes absolutamente compatible con el principio activo, que le confiere una buena estabilidad como producto acabado. Así, cuando se disuelve en agua a 55° C un preparado comercial conteniendo fosfomicina trometamol y sacarosa, al cabo de 45 días dicha solución presenta una coloración amarilla oscura propia de la reacción de Maillard, mientras que en las mismas condiciones la solución del preparado de la invención se mantiene incolora. El preparado farmacéutico objeto de la invención está destinado a la administración oral mediante su disolución en agua o en otro líquido acuoso. La dosis recomendada se disuelve en una cantidad suficiente de agua o de otra bebida acuosa, por ejemplo, medio vaso, y se administra inmediatamente después de su preparación. Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de proporcionar al experto en la materia una explicación detallada de realizaciones concretas dentro dé la invención.
Ejemplo 1 Obtención del preparado farmacéutico por mezcla simple Los componentes que constituyen el preparado farmacéutico se tamizan separadamente a través de un tamiz de luz de malla de 0,8 mm, con el fin de homogeneizarlos. Se mezclan en el bombo mezclador 105,08 g de fosfo icina trometamol, correspondientes a 56 g de fosfomicina libre, 20,53 g de manitol, 20,53 g de xilitol, 0,75 g de aspartamo, 1,31 g de aroma de naranja y 1,31 g de aroma de mandarina. El conjunto de componentes se homogeneiza en el bombo mezclador durante 20 minutos. El sólido pulverulento se dosifica en sobres a razón de 5,34 g o 8,01 g por sobre, que corresponden respectivamente a 2 g o 3 g de fosfomicina libre por sobre.
Ejemplo 2 Obtención del preparado farmacéutico por amasado con etanol y posterior granulación Se pesan 105,08 g de fosfomicina trometamol, 0,75 g de aspartamo, 20,53 g de manitol y 20,53 g de xilitol, y se tamizan separadamente a través de un tamiz de luz de malla de 0,6 mm con el fin de homogeneizarlos. A continuación se mezclan dichos componentes en una mezcladora bicórnea durante 5 minutos, y seguidamente se añade sobre dicha mezcla una disolución de 0,30 g de sacarina acida y 0,21 g de trometamol en 75 mL de etanol absoluto. Se obtiene una pasta espesa que se somete a un proceso de granulación. El granulado se deja secar en la estufa. Fmalmente, en una mezcladora de sólidos se añaden sobre el granulado 1,31 g de aroma de mandarina y 1,31 g de aroma de naranja. Se mezcla durante 5 minutos para conseguir la absorción de los aromas líquidos en el granulado. El sólido pulverulento obtenido se dosifica en sobres a razón de 5,359 g o 8,039 g por sobre, que corresponde, respectivamente, a 2 g o a 3 g de fosfomicina por sobre.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administración oral en forma de polvo o granulado para solución caracterizado porque comprende como excipientes: - manitol y/o xilitol, - un edulcorante artificial seleccionado entre el grupo formado por: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato, y está sustancialmente exento de sacarosa.
2.- Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol está comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso total de la formulación.
3.- Preparado según la reivindicación 2, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol está comprendido entre el 65 y el 75% en peso sobre el peso total de la formulación.
4.- Preparado según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el contenido en manitol y/o xilitol está comprendido entre el 20 y el 40% en peso sobre el peso total de la formulación.
5.- Preparado según la reivindicación 4, caracterizado porque el contenido en manitol y/o xilitol está comprendido entre el 25 y el 35%.
6.- Preparado según las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende una mezcla de manitol y xilitol.
7.- Preparado según la reivindicación 6, caracterizado porque la relación entre el manitol y el .xilitol está comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso.
8.- Preparado según la reivindicación 7, caracterizado porque la relación entre el manitol y el xilitol es 50:50 en peso.
9.- Preparado según las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como edulcorante artificial comprende aspartamo.
10.- Preparado según la reivindicación 9, caracterizado porque el edulcorante artificial comprende una mezcla de aspartamo y sacarina.
PCT/ES2005/000264 2004-05-18 2005-05-13 Preparado farmacéutico oral de fosfomicina estable y apto para diabéticos WO2005110427A1 (es)

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