ES2254158T3 - Compuestos de macrolidos dispersables y su procedimiento de preparacion. - Google Patents
Compuestos de macrolidos dispersables y su procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
Comprimido dispersable que contiene un macrólido como principio activo, bien solo o en asociación con otro principio activo, caracterizado porque el macrólido no está revestido, es elegido entre pristinamicina, azitromicina, roxitromicina, claritromicina y espiramicina, está presente en forma de base en unas proporciones comprendidas entre un 20% y un 60% del peso total del comprimido, y porque comprende al menos un desintegrante en unas proporciones comprendidas entre un 1% y un 25% del peso total de dicho comprimido, y al menos un edulcorante.
Description
Compuestos de macrólidos dispersables y su
procedimiento de preparación.
La presente invención se refiere a comprimidos
dispersables que incluyen macrólidos no revestidos como principio
activo, bien solos o bien asociados a otros principios activos, así
como a su procedimiento de preparación.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a comprimidos dispersables que incluyen azitromicina,
roxitromicina o claritromicina como principio activo, solos o
asociados a otros principios activos.
En terapéutica, la fácil utilización de los
comprimidos ha sido siempre considerada como una gran ventaja,
particularmente dentro del marco de los tratamientos ambulatorios,
así lo testimonia el elevadísimo número de especialidades
farmacéuticas que se presentan bajo esta forma.
Sin embargo, algunos pacientes, especialmente
niños y personas mayores, tienen dificultades de deglución tales
que les resulta difícil y, por ello, desagradable el ingerir
comprimidos, incluso cuando la ingesta lleva implícita la toma de
líquidos.
Este es el motivo por el cual es deseable
disponer de comprimidos capaces de desintegrarse en una cantidad
pequeña de líquido, con el fin de poder ser ingeridos en forma de
soluciones o de suspensiones bebibles.
Ahora bien, es bien sabido que numerosos
principios activos presentan un sabor amargo muy difícil de ocultar
cuando se presentan en forma de soluciones o de suspensiones
bebibles.
Este es el caso, en particular, de los
macrólidos, ya sean utilizados solos o en asociación con otros
principios activos. Todos macrólidos tienen en común que comprenden
un núcleo lactónico central constituido por 14 a 16 eslabones con
pocos o ningún doble enlace y sin nitrógeno. Uno o varios amino
azúcares y/o azúcares neutros (desosamina, cladinosa, micarosa,
micaminosa) se fijan mediante enlaces \alpha o
\beta-glucosídicos sobre este núcleo, también
llamado aglicona. Como macrólidos derivados naturales se pueden
citar eritromicina A a F, oleandomicina, espiramicina, midecamicina
y troleandomicina, como macrólidos semisintéticos roxitromicina,
diritromicina, claritromicina, fluritromicina y rokitamicina. Los
azólidos de 15 eslabones, que presentan un átomo de nitrógeno
endocíclico, por ejemplo azitromicina, forman igualmente parte de
los macrólidos (A. Bryskier, 1995, "Le bon usage des
macrolides", página 8, Classification des macrolides, Ed. Phase
5).
Sin embargo, este sabor amargo es más o menos
acusado según las características fisicoquímicas de los macrólidos.
Por ejemplo, la troleandomicina prácticamente no amarga (Traite de
chimie thérapeutique, 1992, vol. 2, Médicaments Antibiotiques TEC
& DOC Lavoisier, Editions Médicales Internationales), mientras
que la pristinamicina, la azitromicina, la roxitromicina, la
claritromicina y la espiramicina tienen un sabor amargo muy
fuerte.
De igual forma se han propuesto numerosas
técnicas para ocultar el sabor amargo de estos principios activos,
en particular el de la roxitromicina, la claritromicina y la
espiramicina.
En general estas técnicas consisten en o bien
proceder a un recubrimiento más o menos complejo del principio
activo (Solicitud de Patente Francesa No. 2 669 533; Solicitud
Internacional No. WO 97/16174), o bien, simplemente tratar de
ocultar el sabor utilizando un edulcorante adecuado, lo que
frecuentemente conlleva una cantidad importante de sacarosa
(Solicitud de Patente Francesa nº. 2 696 346; especialidad
farmacéutica Rulid® 50 mg, polvo para suspensión bebible).
El documento WO 9 116 043 describe comprimidos
dispersables que comprenden un macrólido donde dicho macrólido está
revestido de una membrana polimérica.
Así, la Solicitud de Patente Francesa No. 2 669
533 describe un procedimiento de fabricación de granulados
dispersables, que incluyen espiramicina, destinados a ocultar el
sabor de este principio activo. En este procedimiento, la
espiramicina es encapsulada con albúmina mediante una técnica que
implica la utilización de disolventes orgánicos tales como isooctano
y su eliminación al final del procedimiento; luego las cápsulas así
obtenidas se diluyen en una mezcla de azúcares (lactosa + fructosa).
La técnica de encapsulación de espiramicina, aunque proporciona un
alto rendimiento, es muy costosa, pues sólo permite la fabricación
de cantidades reducidas de la composición farmacéutica y exige
etapas de reciclado de disolventes largas y costosas.
Este es el motivo por el cual la Solicitud
Internacional No. WO 97/16174 propone un procedimiento que permite
preparar granulados dispersables de macrólidos, en particular de
claritromicina, sin utilizar disolventes orgánicos. En este
procedimiento, el macrólido se somete a granulación después de su
mezcla con un polímero de ácido acrílico ramificado de elevado poder
de reticulación. Esta granulación se realiza en presencia de agua y,
eventualmente, viene seguida de una segunda granulación que se
realiza en presencia de una solución acuosa de un agente ligante,
por ejemplo polivinilpirrolidona.
La Solicitud de Patente Francesa No. 2 696 346
propone igualmente preparar formulaciones de espiramicina de sabor
mejorado y que se presentan en forma de granulados para disolver o
para dispersar en agua. Estas formulaciones contienen un edulcorante
particular, a saber acesulfamo de potasio, y sacarosa en grandes
proporciones - la relación ponderal espiramicina/sacarosa se
encuentra comprendida entre 1/1 y 1/9 - con el fin de ocultar el
sabor amargo de la espiramicina.
Sin embargo, estas últimas formulaciones, al
igual que las formulaciones obtenidas por recubrimiento propuestas
en el documento FR-A-2 669 533 y
WO-A-97/16174, presentan ciertos
inconvenientes y, en particular, el de no ocultar lo suficiente el
sabor amargo de los macrólidos que incluyen. Además, la cantidad de
azúcar(es) presente en las formulaciones descritas en el
documento FR-A-2 669 533 y
FR-A-2 696 346 hacen la que
administración de éstas formulaciones esté contraindicada en
pacientes diabéticos.
Recientemente se ha propuesto un comprimido
dispersable, sin recubrimiento y exento de azúcar para la josamicina
(JOSACINE® dispersable), pero esta última es conocida por tener un
sabor mucho menos amargo que el resto de macrólidos y por no
presentar ninguna dificultad técnica para su formulación. En este
comprimido, la josamicina está presente en forma de propionato en
una cantidad que corresponde al 50% en peso del total de dicho
comprimido.
Sin embargo, hasta ahora ningún comprimido
dispersable exento de azúcar y con un sabor conveniente ha sido
nunca propuesto para los macrólidos más amargos como espiramicina,
roxitromicina, claritromicina, pristinamicina y azitromicina.
Por ello, los inventores se han fijado por objeto
paliar esta carencia y desarrollar comprimidos dispersables que
incluyan principios activos y, en particular macrólidos muy amargos,
y que, aunque estén exentos de azúcares, conduzcan, cuando se
desintegran en agua, a suspensiones bebibles con un sabor aceptable,
de forma que estas suspensiones no sean desagradables al ser
ingeridas.
Por consiguiente, la presente invención tiene por
objeto un comprimido dispersable que contiene un macrólido como
principio activo, bien solo o en asociación con otro principio
activo, caracterizado porque el macrólido no está recubierto y es
elegido de entre el grupo formado por pristinamicina, azitromicina,
roxitromicina, claritromicina y espiramicina, dicho macrólido está
presente en forma de base en unas proporciones comprendidas entre un
20% y un 60% del peso total del comprimido, y caracterizado porque
comprende al menos un desintegrante en una proporción de entre un 1%
y un 25% del peso total de dicho comprimido, y al menos un
edulcorante.
En el sentido de la presente invención, se
entiende por comprimidos "dispersables", aquellos comprimidos
capaces de desintegrarse completamente en menos de 3 minutos cuando
se ponen en un líquido como agua, y conducir, así, a una suspensión
bebible cuya homogeneidad se obtiene fácilmente por agitación, por
ejemplo, con una cucharilla. Sin embargo, tales comprimidos pueden
también ingerirse directamente con una cantidad de líquido adecuada
para facilitar su deglución.
No obstante la ausencia de azúcares y,
particularmente de sacarosa, los comprimidos según la invención
presentan sorprendentemente un sabor claramente más agradable que el
de los polvos y granulados dispersables propuestos hasta ahora para
macrólidos amargos, y ello incluso cuando incluyen cantidades de
macrólidos elevadas.
Según una primera variante ventajosa de la
invención, el macrólido utilizado se elige de entre el grupo
constituido por azitromicina, roxitromicina y claritromicina.
El desintegrante es el agente que permite a los
comprimidos desintegrarse completamente en presencia de un líquido
y esto en un tiempo relativamente corto, inferior a 3 minutos, e
igualmente que el(los) principio(s) activo(s)
sean liberados en este líquido; su elección es, por consiguiente,
particularmente importante.
Igualmente, según otra variante ventajosa de la
invención, el desintegrante se elige de entre el grupo constituido
por polivinilpirrolidona, croscarmelosa sódica y mezclas de
ambas.
Según una variante particularmente preferente de
la invención, se utiliza polivinilpirrolidona en una proporción
comprendida entre un 1% y un 16% del peso total del comprimido, o
croscarmelosa sódica en una proporción comprendida entre un 1% y un
15% del peso total del comprimido o también la mezcla de ambas en
una relación entre 1:1 y 4:1.
Según otra variante ventajosa de la invención, el
edulcorante se elige de entre el grupo formado por aspartamo,
sacarina sódica, acesulfamo de potasio, glicerinato de amonio y sus
mezclas.
Según un modo de realización preferente de la
invención, se utiliza una mezcla de dos edulcorantes en una relación
entre 1:1 y 2:1, representando la indicada mezcla entre un 1 y un
20% en peso del peso total de los comprimidos.
Según otro modo de realización preferente de la
invención, el macrólido está asociado con un derivado nitroimidazol.
Como ejemplos de tales derivados se pueden citar metronidazol,
tinidazol o también omidazol.
En este caso preferentemente el macrólido es
espiramicina, mientras que el derivado nitroimidazol es, de
preferencia, metronidazol.
Además de un macrólido, un desintegrante y un
edulcorante, los comprimidos según la invención contienen otros
excipientes en una proporción que se elige en función de las
propiedades fisicoquímicas del macrólido que incluyen.
Estos excipientes se seleccionan de entre el
grupo formado por agentes diluyentes, agentes tensioactivos, agentes
lubricantes y agentes de fluidez.
Los comprimidos contienen, además, al menos un
aromatizante que contribuye a darles un sabor aceptable para los
pacientes.
Los agentes diluyentes facilitan las operaciones
de compresión necesarias para la obtención de comprimidos y
proporcionan una dureza adecuada a estos últimos.
Según la invención, el o los agentes diluyentes
pueden seleccionarse, en particular, de entre el grupo constituido
por celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa
(HPC) y almidón pregelatinizado. De preferencia, se utiliza celulosa
microcristalina en una proporción entre un 5% y un 50% del peso
total de los comprimi-
dos.
dos.
Los comprimidos según la invención contienen
también uno o varios agentes tensioactivos, por ejemplo polisorbatos
o laurilsulfato de sodio, en una proporción de entre un 0,1% y un 3%
de su peso total.
Contienen también uno o varios agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio y estearato de calcio.
Estos agentes lubricantes, cuyo papel es reducir las fricciones
durante las operaciones de compresión, preferentemente están
presentes en una proporción de entre un 0,5% y un 3% del peso total
de los comprimidos.
Entre los agentes de fluidez adecuados para ser
incluidos en los comprimidos según la invención, se pueden citar
particularmente sílice coloidal, talco, ácido esteárico y estearato
de magnesio; estos agentes de fluidez, que evitan que los
componentes de los comprimidos formen agregados en el transcurso de
su preparación y que también reducen las fricciones durante las
operaciones de compresión, están presentes en unas proporciones
comprendidas entre el 0,1% y el 3% del peso total de los
comprimidos.
El o los aromas se eligen en función de la edad
de los pacientes (adultos o niños) a los cuales se destinan los
comprimidos y están presentes en unas proporciones comprendidas
entre un 0,5% y un 15% del peso total de estos comprimidos.
Entre los aromas adecuados para ser utilizados se
pueden citar los aromas de menta, chocolate, caramelo, vainilla,
fresa, regaliz y sus mezclas.
Los aromas de menta y de vainilla/caramelo son
particularmente preferentes. En general, el aroma a menta está
presente en una proporción de entre un 1% y un 7% en peso total de
los comprimidos, mientras que el aroma de vainilla/caramelo está
presente en una proporción comprendida entre un 1% y un 10% del peso
total de los indicados comprimidos.
Los comprimidos dispersables según la invención
ofrecen las ventajas siguientes:
- -
- facilidad de empleo en el tratamiento ambulatorio,
- -
- precisión de la dosificación unitaria,
- -
- facilidad de dispersión en un líquido,
- -
- sabor agradable,
- -
- facilidad de deglución en caso de ingestión directa, es decir sin dispersión previa en un líquido,
- -
- ausencia de azúcares y, particularmente de sacarosa, que los hace particularmente adecuados para el tratamiento de pacientes diabéticos.
La invención tiene también por objeto un
procedimiento de preparación de comprimidos dispersables tales como
los anteriormente definidos, tal procedimiento se caracteriza porque
comprende:
- -
- mezclar el o los principios activos con un 30% a un 60% de la cantidad de desintegrante(s) destinada a estar presente en los comprimidos,
- -
- granulación húmeda de la mezcla resultante en presencia de un líquido de mojado que contiene agua y al menos un agente tensioactivo,
- -
- secado de los granulados así obtenidos,
- -
- aporte en seco del 40 al 70% restante del o de los desintegrantes, del edulcorante o de los edulcorantes, del o de los agentes diluyentes, agentes lubricantes, agentes de fluidez y del o de los aromas, y,
- -
- compresión de la mezcla resultante.
La invención se comprenderá mejor por medio del
complemento de descripción que sigue y que se refiere a ejemplos de
realización de comprimidos dispersables según la invención. Se
entiende, sin embargo, que estos ejemplos se facilitan únicamente a
título de ilustración de la invención y no constituyen por ello en
modo alguno una limitación.
Ejemplo
1
Se prepararon comprimidos dispersables que
pesaban 2.000 mg cada uno y que contenían 3 MUI de espiramicina
base a partir de los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Espiramicina base | 750 mg (3 MUI)** | 37,3% |
| Crospovidona | 45 mg | 2,25% |
| Croscarmelosa sódica | 85 mg | 4,25% |
| Polisorbato | 7,5 mg | 0,38% |
| Celulosa microcristalina | 762,5 mg*** | 38,12% |
| Aspartamo | 160 mg | 8,00% |
| Sacarina sódica | 80 mg | 4,00% |
| Aroma de menta | 80 mg | 4,00% |
| Sílice coloidal | 10 mg | 0,5% |
| Estearato de magnesio | 20 mg | 1,00% |
| * \begin{minipage}[t]{158mm} MUI corresponde a Millones de Unidades Internacionales y traduce la actividad de un antibiótico; ésta se mide en comparación con la inhibición del crecimiento de los microorganismos sensibles inducida por concentraciones conocidas del antibiótico a someter a ensayo y por una sustancia de referencia (Pharmacopea 1997) \end{minipage} | ||
| ** la cantidad de espiramicina se ajusta en función de su título | ||
| *** \begin{minipage}[t]{155mm} la cantidad de celulosa microcristalina se ajusta en función de la cantidad de espiramicina para obtener una masa final de 2.000 mg. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se prepararon comprimidos dispersables que
pesaban 2.000 mg cada uno y que contenían 3 MUI de espiramicina
base con los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| Espiramicina base | 750 mg (3 MUI)* | 37,5% |
| Crospovidona | 45 mg | 2,25% |
| Croscarmelosa sódica | 85 mg | 4,25% |
| Polisorbato | 7,5 mg | 0,38% |
| Celulosa microcristalina | 682,5 mg** | 34,12% |
| Aspartamo | 160 mg | 8,00% |
| Sacarina sódica | 80 mg | 4,00% |
| Aroma de vainilla/caramelo | 160 mg | 8,00% |
| Sílice coloidal | 10 mg | 0,5% |
| Estearato de magnesio | 20 mg | 1,00% |
| * la cantidad de espiramicina se ajusta en función de su título | ||
| ** \begin{minipage}[t]{155mm} la cantidad de celulosa microcristalina se ajusta en función de la cantidad de espiramicina para obtener una masa final de 2.000 mg. \end{minipage} |
\newpage
Ejemplo
3
Se prepararon comprimidos dispersables que
pasaban 1.000 mg cada uno y que incluían 250 mg de claritromicina
base con los ingredientes siguientes:
| Claritromicina base | 250 mg | 25% |
| Crospovidona | 22,5 mg | 2,25% |
| Croscarmelosa sódica | 62,5 mg | 6,25% |
| Polisorbato | 3,8 mg | 0,38% |
| Celulosa microcristalina | 566,2 mg | 56,62% |
| Aspartamo | 40 mg | 4,00% |
| Sacarina sódica | 20 mg | 2,00% |
| Aroma de menta | 20 mg | 2,00% |
| Sílice coloidal | 5 mg | 0,5% |
| Estearato de magnesio | 10 mg | 1,00% |
Todos los comprimidos preparados conforme a los
Ejemplos 1 a 3 eran adecuados para desintegrarse completamente en
menos de 3 minutos una vez colocados en un vaso de agua. Por otro
lado, ensayos realizados que tratan de comparar el sabor de las
suspensiones obtenidas por dispersión de los comprimidos preparados
conforme a los Ejemplos 1 y 2 con relación al de las suspensiones
obtenidas por dispersión de las formas galénicas dispersables
actualmente disponibles para los mismos macrólidos (Rovamycine®
granulados para espiramicina y Rulid® 50 mg, polvo para suspensión
bebible de roxitromicina) han mostrado que los comprimidos según la
invención permiten ocultar mejor el sabor amargo de los macrólidos y
conducen a suspensiones bebibles cuyo sabor es mucho más
agradable.
Claims (17)
1. Comprimido dispersable que contiene un
macrólido como principio activo, bien solo o en asociación con otro
principio activo, caracterizado porque el macrólido no está
revestido, es elegido entre pristinamicina, azitromicina,
roxitromicina, claritromicina y espiramicina, está presente en forma
de base en unas proporciones comprendidas entre un 20% y un 60% del
peso total del comprimido, y porque comprende al menos un
desintegrante en unas proporciones comprendidas entre un 1% y un 25%
del peso total de dicho comprimido, y al menos un edulcorante.
2. Comprimido dispersable según la reivindicación
1, caracterizado porque el macrólido es elegido entre
azitromicina, roxitromicina y claritromicina.
3. Comprimido dispersable según la reivindicación
1 ó 2, caracterizado porque el desintegrante es elegido entre
polivinilpirrolidona, croscarmelosa sódica y sus mezclas.
4. Comprimido dispersable según la reivindicación
3, caracterizado porque contiene polivinilpirrolidona en unas
proporciones comprendidas entre un 1% y un 16% del peso total de
dicho comprimido, o croscarmelosa sódica en unas proporciones
comprendidas entre un 1% y un 15% del peso total de dicho
comprimido, o una mezcla de ambas en una relación comprendida entre
1:1 y 4:1.
5. Comprimido dispersable según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el
edulcorante es elegido entre aspartamo, sacarina sódica, acesulfamo
potásico, glicerinato amónico y sus mezclas.
6. Comprimido dispersable según la reivindicación
5, caracterizado porque contiene la mezcla de dos
edulcorantes en una relación comprendida entre 1:1 y 2:1,
representando la citada mezcla, en peso, entre un 1 y un 20% del
peso total de dicho comprimido.
7. Comprimido dispersable según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el macrólido
está asociado con un derivado nitroimidazol.
8. Comprimido dispersable según la reivindicación
7, caracterizado porque el macrólido es espiramicina y el
derivado nitroimidazol es metronidazol.
9. Comprimido dispersable según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque contiene
además al menos un excipiente seleccionado de entre agentes
diluyentes, agentes tensioactivos, agentes lubricantes, agentes de
fluidez y uno o varios aromas.
10. Comprimido dispersable según la
reivindicación 9, caracterizado porque contiene al menos un
agente diluyente seleccionado entre celulosa microcristalina,
lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado.
11. Comprimido dispersable según la
reivindicación 10, caracterizado porque la celulosa
microcristalina está presente en una proporción comprendida entre un
5% y un 50% del peso total de dicho comprimido.
12. Comprimido dispersable según la
reivindicación 9, caracterizado porque contiene al menos un
agente tensioactivo seleccionado entre polisorbatos y laurilsulfato
de sodio, en unas proporciones comprendidas entre un 0,1% y un 3%
del peso total de dicho comprimido.
13. Comprimido dispersable según la
reivindicación 9, caracterizado porque contiene estearato de
magnesio como agente lubricante en unas proporciones comprendidas
entre un 0,5% y un 3% del peso total de dicho comprimido y un agente
de fluidez en unas proporciones comprendidas entre 0,1% y 3% del
peso total de dicho comprimido.
14. Comprimido dispersable según la
reivindicación 13, caracterizado porque contiene sílice
coloidal como agente de fluidez.
15. Comprimido dispersable según la
reivindicación 9, caracterizado porque contiene al menos un
aroma seleccionado entre los aromas de menta, chocolate, caramelo,
vainilla, fresa, regaliz y sus mezclas, en unas proporciones
comprendidas entre un 0,5% y un 15% del peso total de dicho
comprimido.
16. Comprimido dispersable según la
reivindicación 15, caracterizado porque el aroma de menta
está presente en unas proporciones comprendidas entre un 1% y un 7%
del peso total de dicho comprimido, mientras que el aroma de
vainilla/caramelo está presente en unas proporciones comprendidas
entre un 1% y un 10% del peso total de dicho comprimido.
17. Procedimiento de preparación de un comprimido
dispersable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizado porque comprende:
- -
- la mezcla del o de los principios activos con un 30% a un 60% de la cantidad de desintegrante(s) destinada a estar presente en dicho comprimido,
- -
- la granulación húmeda de la mezcla resultante en presencia de un líquido de mojado que contiene agua y al menos un agente tensioactivo,
- -
- el secado de los granulados así obtenidos,
- -
- el aporte en seco de los 40% a 70% restantes del o de los desintegrantes, del edulcorante o de los edulcorantes, del o de los agentes diluyentes, agentes lubricantes, agentes de fluidez y del o de los aromas, y
- -
- la compresión de la mezcla resultante.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9903978 | 1999-03-30 | ||
| FR9903978A FR2793690B1 (fr) | 1999-03-30 | 1999-03-30 | Formulations pharmaceutiques en macrolides seuls ou associes a d'autres principes actifs et leur utilisation en therapeutique |
Publications (1)
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