MXPA01009845A - Compuestos dispersables de macrolida y metodo para su preparacion. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a tabletas dispersables que contienen macrolidas como ingredientes activos, ya sea por si mismas o asociadas con otros ingredientes activos, ademas de un metodo para su produccion; las tabletas dispersables estan caracterizadas porque la macrolida esta seleccionada del grupo que consiste de pristinamicina, azitromicina, roxitromicina, claritromicina y espiramicina, y esta presente en forma basica, en proporciones que varian de 20 a 60 por ciento del peso total de las tabletas; las tabletas dispersables estan caracterizadas tambien porque contienen por lo menos un desintegrante en proporciones que varian de 1 a 25 por ciento del peso total de las tabletas, ademas de por lo menos un agente edulcorante. Aplicacion en antibioterapia.

Description

COMPUESTOS DISPERSABLES DE MACROLIDA Y MÉTODO PARA SU PREPARACIÓN La presente invención se refiere a tabletas dispersables que contienen macrolidas como ingredientes activos, solas o combinadas con otros ingredientes activos, y al método para su preparación. La presente invención se refiere, más en lo particular, a tabletas dispersables que contienen azitromicina, roxitromicina o claritromicina como ingredientes activos, solas o en combinación con otros ingredientes activos. En terapia la simplicidad de utilizar tabletas siempre se ha considerado como una gran ventaja, en particular en el contexto de tratamientos ambulatorios, según se demuestra por el número muy grande de productos medicinales de patente que están provistos en esa forma. Sin embargo, algunos pacientes y, en particular los niños y las personas de edad avanzada, experimentan dificultades para deglutir, de modo que es difícil y, consecuentemente, desagradable para ellos ingerir tabletas, incluso con una dosis combinada con líquidos. Esta es la razón de que sea conveniente tener a disposición tabletas que sean capaces de desintegrarse en un volumen pequeño de líquido, de modo que puedan ser ingeridas en la forma de soluciones o suspensiones, que puedan ser tomadas oralmente. Sin embargo, se sabe que numerosos ingredientes activos exhiben un amargor que es muy difícil de enmascarar, cuando se los provee en la forma de soluciones o suspensiones para ser tomados oralmente. Este es el caso en particular, de las macrolidas, ya sea que se utilicen solas o en combinación con otros ingredientes activos. Las macrolidas tienen en común el aspecto de que comprenden un núcleo central lactónico que consiste de 14 a 16 miembros, con pocas o ninguna doble ligadura, y ningún nitrógeno. Uno o más azúcares de amino y/o neutros (desosamina, cladinosa, micarosa, micaminosa) están fijados a este núcleo mediante ligaduras alfa- o beta-glicosídicas, también denominado aglicona. Pueden ser mencionados como derivados naturales de macrolidas: la eritromicina A a F, la oleandomicina, la espiramicina, ¡a midecamicina y la troleandomicina; y como macrolidas semisintéticas: roxitromicina, riditromicina, claritromicina, fluritromicina y rokitamicina. Las azolidas de 15 miembros, que poseen un átomo de nitrógeno endocíclico, como la azitromicina, también forman parte de las macrolidas [A. Bryskier, 1995, en Le bon usage des macrolides, página 8, Classification des macrolides (Clasificación de las macrolidas), Ed. Phase 5]. Sin embargo, el amargor es notable en mayor o menor grado, dependiendo de las características fisicoquímicas de la macrolida. Por ejemplo, la trolean'domicina está prácticamente libre de amargor ( Traite de chimie thérapeutique, 1 992, tomo 2, Medicaments Antibiotiques (fármacos antibióticos), TEC & DOC Lavoisier, Ed itions Medica les I nternationales] ; mientras q ue la pristinamicina, la azitromicina, la roxitromicina , la claritromicina y la espiramicina tienen un amargor muy pronunciado. Consecuentemente se ha propuesto numerosas técnicas para enmascarar el amargor de estos ingredientes, y en particular el de la roxitromicina, la claritromicina y la espiramicina. En general esas técn icas consisten en llevar a cabo un revestimiento más o menos complejo del ingrediente activo (solicitud de patente francesa No. 2 669 533; solicitud internacional No. WO 97/16174) o simplemente tratando de enmascarar el sabor mediante el uso de un edulcorante adecuado, muy frecuentemente combinado con una cantidad grande de sacarosa (solicitud de patente francesa No. 2 696 346; producto medicinal de patente Rulid® 50 mg, polvo para suspensión que puede ser ingerido oralmente). Así, la solicitud de patente francesa No. 2 669 533 describe un método para la fabricación de gran ulos dispersables que contienen espiramicina, y destinado a enmascarar el sabor de este ingrediente activo. En este método, se encapsula en albúmina la espiramicina mediante una técnica que requiere el uso de solventes orgánicos, como isooctano y su eliminación al final del método; y luego se diluye las cápsulas así obtenidas con una mezcla de azúcares (lactosa + fructosa). La técnica para la encapsulación de espiramicina, si bien efectiva, es muy costosa, debido a que únicamente permite la fabricación de cantidades pequeñas de composición farmacéutica, y requiere de pasos largos y costosos para reciclar los solventes. Es por ello que la solicitud internacional No. WO 97/16174 provee, por su parte, un método que permite preparar granulos dispersables de una macrolida y, por ejemplo, de claritromicina, sin el uso de solventes orgánicos. En este método se somete a granulación la macrolida después de mezclar con un polímero de ácido acrílico ramificado, con elevada potencia entrelazadora. Se lleva a cabo esta granulación en presencia de agua y, opcionalmente, va seguida por una segunda granulación que, a su vez, se efectúa en presencia de una solución acuosa de un agente aglutinante, tal como polivinilpirrolidona. La solicitud de patente francesa No. 2 696 346 propone también preparar formulaciones de espiramicina con sabor mejorado, y provistas en la forma de granulos para disolver o dispersar en agua Estas formulaciones contienen un edulcorante particular, a saber, acesulfame potásico y sacarosa, en una proporción elevada, — puesto que la razón en peso de espiramicina/ sacarosa está entre 1/1 y 1/9 — a fin de enmascarar el sabor amargo de la espiramicina. Sin embargo, estas últimas formulaciones, al igual que las formulaciones obtenidas revistiendo como se propuso en FR-A-2 669 533 y WO-A-97/16174, exhiben ciertas desventajas y, en particular, la de no enmascarar lo suficiente el sabor amargo de las macrol idas que contienen . Ad icionalmente las cantidades de uno o más azúcares presentes en las formulaciones descritas en FR-A-2 669 533 y FR-A-2 696 346, hace q ue la administración de estas form u laciones esté contraindicada en pacientes diabéticos. Recientemente se ha propuesto realmente una tableta dispersable, sin revestimiento y exenta de azúcar, para la josamicina (JOSACINE® dispersable); pero se sabe que ésta tiene un sabor q ue es bastante menos amargo que el de las demás macrolidas y no exhibe dificultad técn ica para la formu lación. En esa tableta está presente la josamicina en forma de propionato, en una cantidad q ue corresponde al 50 por ciento del peso total de la tableta. Sin embargo, hasta ahora , no se ha provisto ninguna tableta dispersable exenta de azúcar y que tenga un sabor adecuado, para las macrolidas muy amargas, tales como la espiramicina, la roxitromicina, la claritromicina, la pristinamicina y la azitromicina. Consecuentemente, los inventores se pusieron la meta de remediar esa falla y de desarrollar tabletas d ispersables que contuviesen ingredientes activos y, en particular, macrolidas muy amargas y que, pese a estar exentas de azúcar, cuando se desintegran en agua dan por resultado suspensiones orales q ue tienen un sabor completamente aceptable, de modo que esas suspensiones no sean desagradables de deglutir.

Por lo tanto, es el objetivo de la presente invención tabletas dispersables que contengan una macrolida como ingrediente activo, sola o en combinación con otro ingrediente activo; tabletas que se caracterizan porque se selecciona la macrolida del grupo que consiste de pristinamicina, azitromicina, roxitromicina, claritromicina y espiramicina; y está presente en forma de base, en proporciones de entre 20 por ciento y 60 por ciento de su peso total, y porque comprenden por lo menos un desintegrante, en proporciones de entre 1 por ciento y 25 por ciento de su peso total, y por lo menos un edulcorante. Para los fines de la presente, se entiende que la expresión "tabletas dispersables" significa tabletas capaces de desintegrarse completamente en menos de tres minutos cuando se las coloca en un líquido, tal como agua, y de tal manera, que dan por resultado una suspensión oral que fácilmente puede ser hecha homogénea agitándola, por ejemplo, mediante una cucharilla. Sin embargo, esas tabletas también pueden ser tragadas directamente con una cantidad de líquido capaz de facilitar su deglución Pese a la ausencia de los azúcares y, en particular de sacarosa, las tabletas de acuerdo con la invención tienen sorprendentemente un sabor notablemente más agradable que el presentado por los polvos y granulos dispersables provistos hasta ahora para las macrolidas más amargas, aun cuando contienen cantidades elevadas de macrolidas. De acuerdo con un primer aspecto ventajoso de la invención se selecciona la macrolida usada, del grupo que consiste de azitromicina, roxitromicina y claritromicina . El desintegrante es el agente q ue permite q ue las tabletas se desintegren completamente en presencia de un líquido, siendo efectuado esto en un tiempo relativamente breve, desde menos de tres minutos, y que el ingred iente activo o los ingredientes activos sea(n) liberados en este líquido; por lo tanto, es particularmente importante su selección. Consecuentemente, conforme a otro aspecto ventajoso de la invención , se selecciona el desintegrante del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, croscaramelosa sódica y mezclas de ellas. Conforme a otro aspecto particularmente preferido de la invención, se usa la polivinilpirrolidona en proporciones de entre 1 por ciento y 16 por ciento del peso total de las tabletas; o se usa la croscaramelosa sódica en proporciones de entre 1 por ciento y 15 por ciento del peso total de las tabletas; o, alternativamente, se usa la mezcla de ambas en una razón de entre 1 : 1 y 4: 1 . De acuerdo con otro aspecto ventajoso de la presente invención se selecciona el edulcorante del grupo que consiste de aspartamo, sacarina sódica, acesulfame potásico, glicerinato de amonio y sus mezclas. Según una modalidad preferida de la invención se usa una mezcla de dos edulcorantes en una razón de entre 1 : 1 y 2: 1 ; representando dicha mezcla, en peso, entre 1 y 20 por ciento del peso total de las tabletas. Según otra modalidad preferida de la invención se combina la macrolida con un derivado de nitroimidazol. A manera de ejemplos de dichos" derivados, se puede mencionar: metronidazol, tinidazol u ornidazol. En este caso la macrolida de preferencia es espiramicina; mientras que el derivado de nitroimidazol de preferencia es metronidazol. Además de una macrolida, un desintegrante y un edulcorante, las tabletas de acuerdo con la presente invención contienen otros excipientes, en proporciones que son seleccionadas de acuerdo con la proporción fisicoquímica de la macrolida. Se selecciona estos excipientes del grupo que consiste de diluyentes, agentes tensioactivos, lubricantes y deslizantes. Las tabletas contienen adicionalmente por lo menos un saborizante que contribuya a darles un sabor que sea aceptable para el paciente. Los diluyentes facilitan las operaciones de compresión, necesarias para producir tabletas, y para darles suficiente dureza. De acuerdo con la invención se puede seleccionar el diluyente o los diluyentes, en particular, del grupo que consiste de celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPC) y almidón previamente gelatinizado. Es preferible usar celulosa microcristalina en proporciones de entre 5% y 50% del peso total de las tabletas.

Las tabletas de acuerdo con la invención también contienen uno o más agentes tensioactivos, por ejemplo, polisorbatos o laurilsulfato de sodio, en proporciones de entre 0.1 por ciento y 3 por ciento de su peso total. También contienen uno o más lubricantes, como estearato de magnesio y estearato de calcio. Estos lubricantes, cuyo papel es reducir la fricción durante las operaciones de compresión, están presentes ventajosamente en proporciones de entre 0.5 y 5 por ciento del peso total de la tableta. Entre los deslizantes que pueden ser incluidos en ias tabletas de acuerdo con la invención se puede mencionar en particular: sílice coloidal, talco, ácido esteárico y estearato de magnesio; estos deslizantes, que previenen que los componentes de las tabletas formen agregados durante la preparación de estas tabletas, y que también reducen la fricción durante las operaciones de compresión, están presentes en proporciones de entre 0.1 por ciento y 3 por ciento del peso total de las tabletas. El saborizante o los saborizantes son seleccionados de acuerdo con la edad del paciente (adultos o niños) a quienes estén destinadas las tabletas, y están presentes en proporciones de entre 0.5 por ciento y 15 por ciento del peso total de esas tabletas. Entre los saborizantes que pueden ser usados puede mencionarse los sabores de: menta, chocolate, caramelo, vainilla, fresa y orozuz, y sus mezclas. Se prefiere en particular los sabores de menta y de vainilla/caramelo. En general está presente el sabor de menta en proporciones de entre 1 por ciento y 7 por ciento del peso total de las tabletas; mientras que el sabor de vainilla/caramelo, por su parte, está presente en proporciones de entre 1 por ciento y 10 por ciento del peso total de las tabletas. Las tabletas dispersables de acuerdo con la invención ofrecen las siguientes ventajas: • facilidad de uso en el tratamiento ambulatorio; • precisión de la dosis unitaria; • facilidad de dispersión en un líquido; • sabor agradable; » facilidad de deglución en caso de ingestión directa; es decir, sin dispersión previa en un líquido; ausencia de azúcares y, en particular, de sacarosa; lo que las hace particularmente adecuadas para el tratamiento de pacientes diabéticos. También es el objetivo de la invención un método para preparar tabletas dispersables como las definidas más arriba, método que está caracterizado porque comprende: " mezclar el ingrediente activo o los ingredientes activos con 30 por ciento a 60 por ciento de la cantidad de desintegrante(s) que se pretende que esté(n) presente(s) en las tabletas; • la granulación húmeda de la mezcla resultante en presencia de un líquido humectante que contenga agua y por lo menos un agente tensioactivo; - secar los granulos así obtenidos: - añadir en seco el restante 40 por ciento a 70 por ciento del desintegrante o los desintegrantes, el edulcorante o los edulcorantes, el diluyente o los diluyentes, los lubricantes, deslizantes y saborizante o saborizantes; y " comprimir la mezcla resultante. Se entenderá más claramente la invención por medio de la descripción adicional que sigue, y que se refiere a modalidades ejemplares de tabletas dispersables de acuerdo con la invención. Sin embargo, no es necesario decir que estos ejemplos están dados únicamente a manera de ilustración de la invención, y que de ninguna manera constituye una limitación para ella.

EJEMPLO 1 TABLETAS DISPERSABLES QUE CONTIENEN 3 MUÍ* DE ESPIRAMICINA BASE: SABOR A MENTA Se prepara tabletas dispersables que pesan cada una 2000 miligramos y que contienen cada una 3 MUÍ* de espiramicina base, a partir de los siguientes ingredientes: * Se ajusta la cantidad de espiramicina de acuerdo con su título. ** Se ajusta la cantidad de celulosa microcristalina de acuerdo con la cantidad de espiramicina, a fin de obtener una masa final de 2000 mg.

EJEMPLO 3 TABLETAS DISPERSABLES QUE CONTIENEN 0.75 MUÍ DE ESPIRAMICINA BASE. EN COMBINACIÓN CON METRONIDAZOL: SABOR A MENTA Se prepara tabletas dispersables que pesan 1000 mg cada una y que contienen 0.75 MUÍ de espiramicina base, a partir de los siguientes ingredientes: * Se ajusta la cantidad de espiramicina de acuerdo con su título. ** Se ajusta la cantidad de celulosa microcristalina de acuerdo con la cantidad de espiramicina, a fin de obtener una masa final de 1,000 mg.

EJEMPLO 4 TABLETAS DISPERSABLES QUE CONTIENEN CLARITROMICINA BASE: SABOR A MENTA Se prepara tabletas dispersabies, cada una de las 5 cuales pesa 1,000 mg y contiene 250 mg de claritromicina base, con los siguientes ingredientes: EJEMPLO 5 TABLETAS DISPERSABLES QUE CONTIENEN ROXITROMICINA BASE: SABOR A MENTA Se prepara tabletas dispersables, cada una de las cuales pesa 1,000 mg y contiene 150 mg de roxitromicina base, a partir de los siguientes ingredientes: Todas las tabletas preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 a 5 demostraron ser capaces de desintegrarse completamente en menos de 3 minutos, una vez que fueron colocadas en un vaso de agua. Además, las pruebas destinadas a comparar el sabor de las suspensiones obtenidas dispersando las tabletas preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 a 3 y 5, con relación al de las suspensiones preparadas por la dispersión de las formas galénicas dispersables, actualmente disponibles, para las mismas macrolidas (Rovamycin®; granulos para espiramicina; y Rulid® 50 mg, polvo para suspensión oral para roxitromicina), mostró que las tabletas de acuerdo con la invención hacían posible enmascarar mejor el sabor amargo de las macrolidas y daban por resultado suspensiones orales cuyo sabor era notablemente más agradable.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1.- Una tableta dispersable que contiene como ingrediente activo una macrolida, sola o en combinación con otro ingrediente activo, caracterizada porque la macrolida no está revestida, está presente en forma de base y está seleccionada del grupo que consiste de pristinamicina, azitromicina, y claritromicina, en proporciones de entre 20 por ciento y 60 por ciento del peso total de la tableta, roxitromicina, en proporciones de entre 15% y 60% del peso total de la tableta y espiramicina en proporciones de entre 19% y 60% del peso total de la tableta: y porque comprende por lo menos un desintegrante, en proporciones de entre 1 por ciento y 25 por ciento del peso total de la tableta; y por lo menos un edulcorante.

2.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque la macrolida está seleccionada del grupo que consiste de azitromicina, roxitromicina y claritromicina.

3.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el desintegrante está seleccionado del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, croscaramelosa sódica y sus mezclas.

4.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque contiene polivinilpirrolidona en proporciones de entre 1 por ciento y 16 por ciento del peso total de la tableta , o croscara melosa sód ica en proporciones de entre 1 por ciento y 15 por ciento del peso total de la tableta; o una mezcla de ambas , en proporción de entre 1 : 1 y 4: 1 .

5.- La tableta dispersable de conformidad con cualq uiera de las reivind icaciones 1 a 4, caracterizada además porq ue el edulcorante está seleccionado del grupo q ue consiste de aspartamo, sacarina sód ica, acesulfame potásico, glicerinato de amonio y mezclas de el los.

6.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque contiene la mezcla de dos ed ulcorantes en una razón de entre 1 : 1 y 2: 1 ; representando dicha mezcla, en peso, entre 1 por ciento y 20 por ciento del peso total de la tableta.

7.- La tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque la macrolida está combinada con un derivado de nitroimidazol.

8.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque la macrolida es espiramicina y el derivado de nitroimidazol es metronidazol.

9.- La tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado caracterizada porque contiene además por lo menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste de agentes d iluyentes, agentes tensioactivos, agentes 2 lubricantes, agentes deslizantes y uno o más saborizantes.

10.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque contiene por lo menos un diluyente, seleccionado del grupo que consiste de celulosa microcristalina, lactosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado.

11.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la celulosa microcristalina está presente en proporciones de entre 5 por ciento y 50 por ciento del peso total de la tableta.

12.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque contiene por lo menos un agente tensioactivo, seleccionado del grupo que consiste de polisorbatos y laurilsulfato de sodio, en proporciones de entre 0.1% y 3% del peso total de la tableta.

13.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque contiene estearato de magnesio como lubricante, en proporciones de entre 0.5 por ciento y 3 por ciento del peso total de la tableta; y un deslizante en proporciones de entre 0.1 por ciento y 3 por ciento del peso total de la tableta.

14.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque contiene sílice coloidal como deslizante.

15.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque contiene por lo menos un saborizante seleccionado del grupo que consiste de sabores de menta, chocolate, caramelo, vainilla, fresa u orozuz, y sus mezclas, en proporciones de entre 0.5 por ciento y 15 por ciento del peso total de la tableta.

16.- La tableta dispersable de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el sabor menta está presente en proporciones de entre 1 por ciento y 7 por ciento del peso total de la tableta; mientras que el sabor vainilla/caramelo está presente en proporciones de entre 1 por ciento y 10 por ciento del peso total de la tableta.

17.- Un método para preparar una tableta dispersable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende: o mezclar el ingrediente activo o los ingredientes activos con 30 por ciento a 60 por ciento de la cantidad del desintegrante o desintegrantes que se pretende que esté(n) presente(s) en las tabletas; o granular en húmedo la mezcla resultante para preparar un líquido humectante que contiene agua y por lo menos un agente tensioactivo; o secar los granulos así obtenidos; o añadir en seco el restante 40 por ciento a 70 por ciento del desintegrante o los desintegrantes, del edulcorante o los edulcorantes, del diluyente o los diluyentes, de los lubricantes, deslizantes y el saborizante o los saborizantes; y comprimir la mezcla resultante. RESU MEN La invención se refiere a tabletas d ispersables que contienen macrolidas como ingred ientes activos, ya sea por sí mismas o asociadas con otros ingredientes activos, además de un método para su producción; las tabletas dispersables están caracterizadas porque la macrolida está seleccionada del grupo q ue consiste de pristinamicina, azitromicina, roxitromicina, claritromicina y espiramicina, y está presente en forma básica, en proporciones q ue varían de 20 a 60 por ciento del peso total de las tabletas; las tabletas d ispersables están caracterizadas también porque contienen por lo menos un desintegrante en proporciones que varían de 1 a 25 por ciento del peso total de las tabletas, además de por lo menos un agente ed ulcorante. Aplicación en antibioterapia. PA/a/ 200 1 \ ^ ^