JP4773619B2 - プルカロプリド経口溶液 - Google Patents
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Description
本発明は良好な感覚器官特性(organoleptic properties)を有するプルカロプリド(prucalopride)またはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩類を含んでなる経口水溶液に関する。
【0002】
4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[1−(3−メトキシプロピル)−4−ピペリジニル]−7−ベンゾフラン−カルボキサミドの(1:1)琥珀酸付加塩の一般名であるプルカロプリドは消化管運動(enterokinetic)特性を有し、すなわちそれは強い胃腸前運動(gastrointestinal prokinetic)活性を有する。
【0003】
【化1】
【0004】
プルカロプリドはコリン作用性および非−コリン作用性の非−アドレナリン作用性(NANC)興奮神経伝達の両者を促進させそして動物における結腸運動および排便を刺激する。それは5−HT2Aおよび5−HT3受容体に対する親和性を有していないが、5−HT4受容体の有効で且つ選択的な作用薬である。プルカロプリドは結腸の全長にわたり蠕動波として伝搬する大きな収縮を結腸内で誘発し、従って大腸に対する有意な運動性促進効果を有する。
【0005】
プルカロプリドを含んでなる調剤は、例えば、尿失禁または尿停滞の如き劣悪機能膀胱に関連する症状の処置において有望な用途があると信じられる。
【0006】
プルカロプリドは一般的には1991年9月11日に公開されたEP−0,445,862−A1に記載されており、そして1996年5月30日に公開されたWO−96/16060に具体的に開示されている。
【0007】
経口投与形態の投与は容易で低価格の投与であるため、それは多くの薬剤用の好ましい投与方式である。しかしながら、例えば子供または老人の如き一部の患者には、例えば錠剤またはカプセルの如き固体調剤を飲み込むことが求められる場合に問題が生ずる可能性がある。そこで、液体経口調剤が改良された患者コンプライアンスを与えるため、その開発が従って望まれる。
【0008】
EP−0,445,862−A1は一般的な方法でプルカロプリドだけを含んでなる経口溶液を開示している。
【0009】
プルカロプリドを含んでなる経口水溶液をEP−0,445,862−A2の36頁の実施例22に従い製造しそして盲検(blind study)で24人の志願者の試験群に投与した場合には、そのような経口溶液は望ましくない感覚器官特性を有しており、特にほとんどの志願者が舌上に痺れ感を経験したことが見いだされた。
【0010】
予期せぬことに、安息香酸を含有する本発明に従うプルカロプリド経口溶液は舌上に痺れ感を与えず、従って許容可能な感覚器官特性を有することが見いだされた。さらに、甘みおよび味の一般的知覚も改良された。
【0011】
ここで使用される用語プルカロプリドは遊離塩基形態およびその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる。適する酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。以上で使用されるような用語付加塩はプルカロプリド並びにその塩が生成可能な溶媒和化合物も含んでなる。そのような溶媒和化合物は例えば水和物、アルコレートなどである。
【0012】
4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロ−N−[1−(3−メトキシプロピル)−4−ピペリジニル]−7−ベンゾフラン−カルボキサミドの好ましい薬剤学的に許容可能な付加塩類は塩酸(1:1)付加塩および琥珀酸(1:1)付加塩である。
【0013】
本発明に従う溶液は2〜5、好ましくは3.5〜4.5、最も好ましくは約4のpHを有する。組成物のpHは緩衝液系により維持される。緩衝液系は適量の酸、例えば燐酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、またはクエン酸と塩基、特に水酸化ナトリウムまたは燐酸水素二ナトリウムとの混合物を含んでなる。理想的には、緩衝液は中性、微酸性または微塩基性飲料による希釈で意図するpH範囲を維持するのに充分な能力を有する。
【0014】
防腐剤が製造または使用中に不注意に導入される微生物を死滅させるためまたはその成長を抑制するために調剤中に含まれ、従って必須成分である。調剤のために適する防腐剤の選択はpH、他の成分との相容性、投与方式、調剤の投与量および投与頻度、成分と容器または蓋との分配係数、汚染の程度およびタイプ、要求される濃度、並びに抗微生物効果度に依存する。
【0015】
その有利な感覚器官特性に加えて、安息香酸は防腐剤でもありそして経口プルカロプリド溶液の微生物による腐敗を防止するために0.5mg/ml〜3mg/ml、好ましくは1mg/ml〜2mg/ml、最も好ましくは1.5mg/mlの濃度で使用される。
【0016】
薬剤学的に許容可能な甘味剤は、好ましくは少なくとも1種の強力甘味剤(intense sweetener)、例えばサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、アスパルテーム、アセスルファーメカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオサイドまたはスクラロース(4,1′,6′−トリクロロ−4,1′,6′−トリデオキシガラクトスクロース)、好ましくはサッカリン、ナトリウムまたはカルシウムサッカリン、および場合によりバルク甘味剤(bulk sweetener)、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、水素化グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜を含んでなる。
【0017】
強力甘味剤は簡便には低濃度で使用される。例えば、ナトリウムサッカリンの場合には、濃度は最終調剤の合計量を基準として0.01%〜0.1%(w/v)の範囲とすることができ、そして好ましくは約0.05%(w/v)である。
【0018】
例えばソルビトールの如きバルク甘味剤は約10%〜約35%(w/v)、好ましくは約15%〜30%(w/v)、より好ましくは約30%(w/v)の範囲の大量で効果的に使用することができる。
【0019】
ソルビトールが大量甘味剤として使用される場合には、それは好ましくは70%(w/v)のソルビトールを含有する水溶液として使用される。
【0020】
低投与量調剤中で苦味成分を遮蔽しうる薬剤学的に許容可能な矯味剤は、好ましくは、果実矯味剤、例えばチェリー、ラズベリー、クロフサスグリ、イチゴ矯味剤、カラメルチョコレート矯味剤、クールミント矯味剤、幻覚矯味剤および同様な薬剤学的に許容可能な強力矯味剤である。各矯味剤は最終組成物中に0.05%〜1%(w/v)の範囲の濃度で存在できる。該強力矯味剤の組み合わせが有利に使用される。好ましくは、調剤の酸性条件下で味および色の変化または損失を受けない矯味剤が使用される。
【0021】
当該溶液は当該技術で既知の容器、例えば瓶、噴霧装置、小包(sachet)などの中に存在できる。場合により、溶液は単位−投与量容器、例えば単位−投与量小包または単位−投与量瓶の中で製造される。
【0022】
さらに、本発明は記載した溶液の製造に関する。この製造は活性成分と担体成分との密な混合を包含する。
【0023】
一般的には、プルカロプリドの治療有効量は約0.001mg/kg〜約1mg/kg体重、好ましくは約0.01mg/kg〜約0.5mg/kg体重であろうことが考えられる。処置方法は1日当たり2回または4回の間の摂取の用法でのプルカロプリドの投与も包含する。
【0024】
処置における1日投与量として必要なプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩の量は、投与方式、処置しようとする症状の性質、並びに患者の年令、体重および症状により変動するだけでなく、最終的には担当医師の裁量によるであろう。しかしながら、一般的には、適する1日投与量は1日当たり約0.05〜約50mg、特に1日当たり約0.1〜20mg、より特に1日当たり約0.5〜10mg、好ましくは1日当たり2〜4mgの範囲であろう。予防における使用に適する1日投与量は一般的には同一範囲であろう。必要な投与量を1日にわたり2回、3回、4回もしくはそれ以上の分割投与量として投与することが適する。投与は食料摂取の前または後(すなわち、食前または食後)でありうる。
実験部分。
実施例1:比較研究
2種の甘味剤(ソルビトール70%(w/v)およびナトリウムサッカリン二水和物)と組み合わせた2種の矯味剤(チェリー矯味剤2およびイチゴ矯味剤)の味および後味の知覚を評価した。従って2種の矯味剤の1種を含有する経口液体調剤を甘さ、果実味、舌上の痺れ感および一般的な知覚に関して24人の志願者により盲検で評価した。
【0025】
【表1】
【0026】
両方の調剤(1)および(2)で、水酸化ナトリウムを加えてpHを4に調節し、そして精製水を1mlの合計量となるまで加えた。
【0027】
2種の3要素、2水準全階乗スクリーニング設定(two three-factor, two level full-factorial screening designs)を適用して、甘さ、果実味、痺れ感および知覚の効果を評価した。
【0028】
【表2】
【0029】
従って、2種の調剤(1)および2種の調剤(2)を24人の志願者の試験パネルにかけた。
【0030】
従属(応答)変数(甘さ、果実味、e感および一般的点数)を1〜10の目盛りで得点付けした。
【0031】
全体として、ナトリウムサッカリン二水和物は0.5mg/mlの濃度で、ソルビトール70%(w/v)は300mg/mlの濃度で、より良好な点を得た。
【0032】
イチゴはチェリー矯味剤2より良好な点を得た。イチゴはチェリー矯味剤2より甘さに少ない影響を与えそして果実味はより顕著であった。
【0033】
しかしながら、舌上の痺れ感は全ての調剤で感知された。
【0034】
多分防腐剤としてのパラヒドロキシ安息香酸エステル類(パラベン類)の使用によるであろう舌上の痺れ感のために、安息香酸を防腐剤として用いる別の実験を設定した。
実験2:比較研究
2種の防腐剤(パラヒドロキシ安息香酸エステル類または安息香酸)の1種を含有する経口液体調剤を、甘さ、果実味および舌上の痺れ感、並びに一般的な知覚に関して6人の志願者により空試験で評価した。
【0035】
【表3】
【0036】
両方の調剤(3)および(4)で、水酸化ナトリウムを加えてpHを4に調節し、そして精製水を1mlの合計量となるまで加えた。
【0037】
使用者に指定された設定を適用して、甘さ、果実味および痺れ感並びに一般的な知覚の効果を評価した。
【0038】
従属(応答)変数(甘さ、果実味、痺れ感および一般的知覚)を1〜10の目盛りで得点付けした。一方向アノバ(one-way ANOVA)を用いてデータを分析して個別手段間の有意差を測定した。
【0039】
全体として、痺れ感は安息香酸の存在下では観察されなかったが、それはパラベン類(すなわちパラヒドロキシ安息香酸メチルおよびパラヒドロキシ安息香酸プロピル)を含有する経口溶液では常に観察された。
【0040】
表3は志願者のパネルにより最も広く許容されそして推奨された組成物を示す。
【0041】
【表4】
【0042】
水酸化ナトリウムを加えてpHを4に調節し、そして精製水を1mlの合計量となるまで加えた。
実施例3:経口溶液(0 . 2mg/mlのプルカロプリド)
下記の溶液は0.2mg/mlのプルカロプリドをその遊離塩基形態で活性成分として、または0.264mg/mlのプルカロプリドをその琥珀酸(1:1)付加塩として含んでなる。
プルカロプリド琥珀酸(1:1)付加塩 264mg
安息香酸 1500mg
ソルビトール(70%w/v) 230ml
ナトリウムサッカリン 500mg
イチゴ矯味剤 3000mg
+pHを4の値に調節するための水酸化ナトリウム
+1000mlの合計量までの精製水。
Claims (9)
- 2〜5の範囲のpHを有しそして活性成分としてプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなり、そしてさらに安息香酸を含有する経口水溶液。
- 安息香酸の量が0.5mg/ml〜3mg/mlの範囲である請求項1に記載の経口水溶液。
- プルカロプリドの薬剤学的に許容可能な付加塩が(1:1)琥珀酸付加塩である請求項1〜2のいずれかに記載の経口水溶液。
- プルカロプリドの薬剤学的に許容可能な付加塩が(1:1)塩酸付加塩である請求項1〜2のいずれかに記載の経口水溶液。
- pHが3.5〜4.5の範囲である請求項1〜4のいずれかに記載の経口水溶液。
- 10%〜35%(w/v)の濃度範囲内のバルク甘味剤および0.01%〜0.05%(w/v)の濃度範囲内の強力甘味剤をさらに含んでなる請求項1〜5のいずれかに記載の経口水溶液。
- バルク甘味剤がソルビトールでありそして強力甘味剤がナトリウムサッカリンである請求項6に記載の経口水溶液。
- 下記の成分:
プルカロプリド琥珀酸(1:1)付加塩 264mg
安息香酸 1500mg
ソルビトール(70%w/v) 230ml
ナトリウムサッカリン 500mg
イチゴ矯味剤 3000mg
+pHを4の値に調節するための水酸化ナトリウム
+1000mlの合計量までの精製水
を含んでなる請求項1に記載の経口水溶液。 - 活性成分としてプルカロプリドまたはその薬剤学的に許容可能な酸付加塩を含んでなる感覚器官的に許容可能な経口水溶液の製造方法であって、そのような溶液中に安息香酸を含ませそしてpHを2〜5の範囲に調節することを含んでなる方法。
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