NO331448B1 - Oral vandig opplosning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropyl)-4-pipeidinyl]-7-benzenfuran-karboksamid (prucaloprid) og fremgangsmate for fremstilling derav - Google Patents
Oral vandig opplosning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropyl)-4-pipeidinyl]-7-benzenfuran-karboksamid (prucaloprid) og fremgangsmate for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO331448B1 NO331448B1 NO20014794A NO20014794A NO331448B1 NO 331448 B1 NO331448 B1 NO 331448B1 NO 20014794 A NO20014794 A NO 20014794A NO 20014794 A NO20014794 A NO 20014794A NO 331448 B1 NO331448 B1 NO 331448B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- prucalopride
- acid
- oral
- addition salt
- methoxypropyl
- Prior art date
Links
- ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N prucalopride Chemical compound C1CN(CCCOC)CCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C2=C1OCC2 ZPMNHBXQOOVQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960003863 prucalopride Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 3-methoxypropyl Chemical group 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 9
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 claims description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical group C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 10
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 4
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 NNOYLBKZPCUCQT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000008370 chocolate flavor Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009540 excitatory neurotransmission Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Abstract
Det er beskrevet en oral vandig oppløsning omfattende prucaloprid eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som har god organoleptiske egenskaper.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en oral vandig oppløsning omfattende 4-amino-5-klor-2,3 -dihydro-//-[ 1 -(3 -metoks ypropyl)-4-piperidinyl] -7-benzoforan-karboksamid (prucaloprid) eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som har gode organoleptiske egenskaper.
Prucaloprid, som er det generiske navnet for (1:1) ravsyreaddisjonsaltet av 4-amino-5-klor-2,3-dmydro-A^-[l-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzomrankarboksamid) har enterokinetiske egenskaper, det vil si det har sterk gastrointestinal prokinetisk aktivitet.
Prucaloprid letter både kolinergisk og ikke-kolinergisk ikke-adrenergisk (NANC) eksitatorisk neurotransmissjon og stimulerer tarmmotilitet og avføring i dyr. Den har ingen affinitet for 5-HT2aog 5-HT3reseptorer, men er en virkesterk og selektiv agonist for 5-HT4reseptorer. Prucaloprid induserer meget sterke kontraksjoner i tarmen som beveger seg over lengden av tarmen som en peristaltisk bølge og har derfor signifikante motilitetsfremmende effekter på tykktarmen.
Preparater omfattende prucaloprid antas å være av potensiell anvendelse ved behandlingen av tilstander forbundet med en dårlig fungerende blære, så som for eksempel urininkontinens eller urinretensjon.
Prucaloprid er generisk beskrevet i EP-0,445,862-Al, publisert 11. september 1991, og er spesifikt beskrevet i WO-96/16060, publisert 30. mai 1996.
Administrering av en oral doseringsform er den foretrukne administreringsinåten for mange farmasøytiske produkter fordi det muliggjør enkel administrering ved lav kostnad. Imidlertid kan noen pasienter, som barn eller eldre personer, ha problemer når de skal svelge en fast formulering, så som en tablett eller en kapsel. Følgelig er derfor utviklingen av en flytende oral formulering ønskelig siden den gir forbedret pasientsamarbeidsvilje.
EP-0,445,862-Al beskriver en oral oppløsning som omfatter prucaloprid bare på en generisk måte.
Når en vandig oral oppløsning omfattende prucaloprid ble fremstilt i henhold til eksempel 22, side 36, av EP-0,445,862-A2 og administrert til en forsøksgruppe på 24 frivillige forsøkspersoner i en blindundersøkelse, ble det funnet at en slik oral oppløsning hadde uønskede organoleptiske egenskaper, spesielt opplevde de fleste forsøkspersonene en bedøvende følelse på tungen.
Uventet er det funnet at de orale oppløsningene av prucaloprid ifølge oppfinnelsen som inneholder benzosyre ikke gir en bedøvende følelse på tungen, og har følgelig akseptable organoleptiske egenskaper. Videre ble den generelle oppfattelsen av søthet og smak forbedret.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en oral, vandig oppløsning med en pH varierende fra 2 til 5 og som omfatter som aktiv bestanddel 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-//-[l-(3-metoksypropyl)-4-pipeirdinyl]-7-benzomran-karboksamid (prucaloprid), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og som videre inneholder benzosyre.
Betegnelsen prucaloprid slik den anvendes her omfatter den frie baseformen og de farmasøytiske akseptable syreaddisjonssaltene derav. Egnede syrer omfatter for eksempel uorganiske syrer, så som halogenhydrogensyrer, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, så som for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyruvinsyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. Betegnelsen addisjonssalt som anvendt her omfatter også solvatene som prucaloprid, så vel som saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
Foretrukne farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-7^-[l-(3-metoksypropyl)-4-pipeirdmyl]-7-benzofuran-karboksamid er saltsyre (1:1) addisjonssaltet og ravsyre (1:1) addisjonsaltet.
Oppløsningene ifølge foreliggende oppfinnelse bar en pH fra 2 til 5, fortrinnsvis fra 3,5 til 4,5, mest foretrukket ca. 4. pH av preparatene opprettholdes ved hjelp av et buffersystem. Buffersystemer omfatter blandinger av egnede mengder av en syre, så som fosforsyre, ravsyre, vinsyre, melkesyre eller sitronsyre, og en base, spesielt natriumhydroksid eller dinatriumhydrogenfosfat. Ideelt har bufferen tilstrekkelig kapasitet til å opprettholde det ønskede pH-området ved fortynning med en nøytral, eller svakt sur, eller svakt basisk drikk.
Konserveringsmidler innbefattes i preparatene for å avlive eller inhibere veksten av mikroorganismer som uønsket innføres under fremstilling eller anvendelse og er derfor vesentlige bestanddeler. Valget av et egnet konserveringsmiddel for et preparat avhenger av pH, kompatibilitet med andre bestanddeler, administreirngsmåten, dose og frekvens for administrering av preparatet, fordelingskoeffisienter med bestanddeler og beholdere eller innelukninger, grad og type av kontamhiering, påkrevet konsentrasjon og omfanget av antimikrobiell effekt.
I tillegg til dens fordelaktige organoleptiske egenskaper er benzosyre også et konserveringsmiddel og anvendes for å forhindre mikrobiell ødeleggelse av de orale prucalopridoppløsningene i en konsentrasjon fra 0,5 mg/ml til 3 mg/ml, fortrinnsvis fra 1 mg/ml til 2 mg/ml, mest foretrukket 1,5 mg/ml.
De farmasøytisk akseptable søtningsmidlene omfatter fortrinnsvis minst et intens sømingsmiddel, så som sakkarin, natrium eller kalsiumsakkarin, aspartam, acesulfamkalium, nahiumcyklamat, alitam, et dihydrokalkonsøtningsmiddel, monellin, steviosid eller sukralose (4,lS6'-1rikloro-4,r,6'-trideoksyga/£iAfosul<Tose), fortrinnsvis sakkarin, natrium eller kalsiumsakkarin, og eventuelt et bulksøtningsmiddel så som sorbitol, mannitol, fruktose, sukrose, maltose, isomalt, glukose, hydrogenen glukosesirup, xyltiol, karamell eller honning.
Det intense søtningsmidlet anvendes hensiktsmessig i lave konsentrasjoner. For eksempel i tilfellet nauiumsakkarin kan konsentrasjonen variere fra 0,01% til 0,1%
(vekt/volum) basert på det samlede volumet av det endelige preparatet, og er fortrinnsvis ca. 0,05% (vekt/volum).
Bulksøtningsmidlet, så som sorbitol, kan effektivt anvendes i større mengder varierende fra ca. 10% til ca. 35% (vekt/volum), fortrinnsvis fra ca. 15% til 30% (vekt/volum), mer foretrukket ca. 30% (vekt/volum).
Når sorbitol anvendes som et bulksøtningsmiddel anvendes det fortrinnsvis som en vandig oppløsning inneholdende 70% (vekt/volum) av sorbitol.
De farmasøytisk akseptable smaksstoffene som kan maskere de bittert smakende bestanddelene i preparater med lav dosering er fortrinnsvis fruktsmaksstoffer, så som kirsebær, bringebær, solbær, jordbærsmak, karamell sjokoladesmak, mintsmak, fantasismak, og lignende farmasøytisk akseptable sterke smaker. Hvert smaksstoff kan være tilstede i det ferdige preparatet i en konsentrasjon varierende fra 0,05% til 1%
(vekt/volum).
Kombinasjoner av nevnte sterke smaksstoffer anvendes fordelaktig. Fortrinnsvis anvendes et smaksstoff som ikke undergår noen endring eller noe tap av smak og farge under de sure betingelsene for formuleringen.
Foreliggende oppløsninger kan være tilstede i beholdere av kjent type så som flasker, sprayinnretninger, poser og lignende. Eventuelt fremstilles oppløsningene i enhetsdosebeholdere, for eksempel enhetsdoseposer, eller enhetsdoseflasker.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor omtalte oppløsningene, som definert i krav 9. Fremgangsmåten omfatter irmbefatning av benzosyre i oppløsningen, og justering av pH til området fra ca. 2 til 5.
Generelt er det forutsett at den terapeutisk effektive mengde av prucaloprid vil være fra ca. 0,001 mg/kg til ca. 1 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 0,5 mg/kg kroppsvekt. En fremgangsmåte for behandling kan også omfatte administrering av prucaloprid ved en kur med mellom to eller fire inntak pr. dag.
Mengden av prucaloprid, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, påkrevet som daglig dose ved behandling vil variere ikke bare med administreringsmåten, naturen og tilstanden som omhandles og alderen, vekten og tilstanden til pasienten og vil i siste innstans bestemmes av den behandlende legen. Generelt vil imidlertid den egnede daglige dosen være i området på fra ca. 0,05 til ca. 50 mg pr. dag, spesielt fra ca. 0,1 til 20 mg pr. dag, mer spesielt fra 0,5 til 10 mg pr. dag, fortrinnsvis fra 2 til 4 mg pr. dag. En egnet daglig dose for anvendelse ved profylakse vil generelt være i det samme området. Det kan være hensiktsmessig å administrere den påkrevde dosen som 2, 3,4 eller flere underdoser ved egnede intervaller gjennom dagen. Administreringen kan være før eller etter inntak av næring (dvs. preprandialt eller postprandialt).
Forsøksdel
Eksempel 1: Komparativ undersøkelse
Oppfatningen av smak og ettersmak av 2 smaker (kirsebærsmak 2 og jordbærsmak) i kombinasjon med 2 søtningsmidler (sorbitol 70% vekt/volum) og natriumsakkarin-dihydrat) ble bedømt. Derfor ble orale flytende formuleringer inneholdende et av de to smaksstoffene bedømt med hensyn til søthet, fruktsmak, bedøvende følelse på tungen og generell oppfatning av 24 forsøkspersoner i en blindundersøkelse.
I begge fonnuleringer (1) og (2) ble natriumhydroksid tilsatt for å justere pH til 4, og renset vann ble tilsatt til et volum på 1 ml.
To tre-faktors, to nivå full-faktorielle screeningutførelser ble anvendt for å vurdere effekten av søthet, fruktsmak, bedøvende følelse og oppfatning.
Følgelig ble to formuleringer (1) og to formuleringer (2) gitt til forsøkspanelet på 24 forsøkspersoner.
De avhengige (respons) variablene (søthet, fruktsmak, en følelse og generell bedømmelse) ble bedømt på en skala fra 1 til 10.
Samlet skåret mlriumsakkarmdihydrat bedre i en konsentrasjon på 0,5 mg/ml, sorbitol 70% (vekt/volum) i en konsentrasjon på 300 mg/ml.
Jordbær skåret bedre enn kirsebærsmak 2. Jordbær påvirket søtheten i mindre grad enn kirsebærsmak 2 og fruktsmaken var mer uttalt.
Imidlertid ble en bedøvende følelse på tungen oppfattet med alle formuleringene,
På grunn av den bedøvende følelsen på tungen, sannsynligvis forårsaket av anvendelsen av parahydroksybenzoater (parabener) som konserveringsmiddel ble et annet forsøk satt opp med benzosyrer som konserveringsmiddel.
Eksempel 2: Sammenlignende undersøkelse
Orale flytende fonnuleringer inneholdende et av de to konserveringsmidlene (parahydroksybenzoater eller benzosyre) ble bedømt med hensyn til søthet, fruktsmak og bedøvende følelse på tungen og generell oppfattelse av 6 forsøkspersoner i en blindundersøkelse.
I begge formuleringer (3) og (4) ble natriumhydroksid tilsatt for å justere pH til 4, og renset vann ble tilsatt til et samlet volum på 1 ml.
En brukerspesifisert utførelse ble anvendt for å vurdere effektene av søthet, fruktsmak og bedøvende følelse og generell oppfattelse.
De avhengige (respons) variablene (søthet, fruktsmak, bedøvende følelse og generell oppfattelse) ble bedømt på en skala fra 1 til 10. Data ble analysert ved å anvende enveis ANOVA for å bestemme signifikante forskjeller mellom de individuelle middelverdiene.
Totalt sett ble den bedøvende følelsen ikke observert i nærvær av benzosyre, mens den alltid ble observert i de orale oppløsningene inneholdende parabener (dvs. metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat).
Tabell 3 angir sammensetningen som ble mest akseptert og anbefalt av panelet av forsøkspersoner.
Natriumhydroksid ble tilsatt for å justere pH til 4 og renset vann ble tilsatt til et samlet volum på 1 ml.
Eksempel 3:
Oral oppløsning ( 0 . 2 mg/ ml prucaloprid')
Den følgende oppløsningen omfatter 0,2 mg/ml prucaloprid i dens frie baseform som aktiv bestanddel, eller 0,264 mg/ml prucaloprid som dens ravsyre (1:1) addisjonssalt.
Claims (9)
1.
Oral vandig oppløsning med en pH varierende fra 2 til 5 og som omfatter som aktiv bestanddel 4-amino-5-klor"2,3-dihydro-N-[l-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofuran-karboksamid (prucaloprid), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og som videre inneholder benzosyre.
2.
Oral oppløsning ifølge krav 1, hvor mengden av benzosyre varierer fra 0,5 mg/ml til 3 mg/ml.
3.
Oral oppløsning ifølge hvilket som helst av krav 1 til 2, hvor det farmasøytisk akseptable addisjonssaltet av prucaloprid er (1:1) ravsyresaltet.
4.
Oral oppløsning ifølge hvilket som helst av krav 1 til 2, hvor det farmasøytisk akseptable addisjonssaltet av prucaloprid er (1:1) saltsyreaddisjonssaltet.
5.
Oral oppløsning ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor pH varierer fra 3,5 til 4,5.
6.
Oral oppløsning ifølge hvilket som helst av de foregående krav, som videre omfatter et bulksøtningsiniddel i et konsentrasjonsområde fra 10% til 35% (vekt/volum) og et intenst søtningsmiddel i et konsentrasjonsområde fra 0,01% til 0,05% (vekt/volum).
7.
Oral oppløsning ifølge krav 6, hvor bulksøtningsmidlet er sorbitol og det intense søtningsmidlet er natriumsakkarin.
8.
Oral oppløsning ifølge krav 1, omfattende de følgende bestanddelene:
9.
Fremgangsmåte for fremstilling av en organoleptisk akseptabel og oral vandig oppløsning som omfatter som aktiv bestanddel 4-amino-5-klor-2J3-dihydro-N-[l-(3-metoksypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofuran-karboksamid (prucaloprid) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, som omfatter innbefatning av benzosyre i slik oppløsning, og justering av pH til området fra ca. 2 til 5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99201335 | 1999-04-29 | ||
| PCT/EP2000/003739 WO2000066170A1 (en) | 1999-04-29 | 2000-04-20 | Prucalopride oral solution |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20014794D0 NO20014794D0 (no) | 2001-10-02 |
| NO20014794L NO20014794L (no) | 2001-10-02 |
| NO331448B1 true NO331448B1 (no) | 2012-01-02 |
Family
ID=8240160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20014794A NO331448B1 (no) | 1999-04-29 | 2001-10-02 | Oral vandig opplosning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropyl)-4-pipeidinyl]-7-benzenfuran-karboksamid (prucaloprid) og fremgangsmate for fremstilling derav |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6413988B1 (no) |
| EP (1) | EP1176982B1 (no) |
| JP (1) | JP4773619B2 (no) |
| KR (1) | KR100669175B1 (no) |
| CN (1) | CN1165345C (no) |
| AR (1) | AR023815A1 (no) |
| AT (1) | ATE254929T1 (no) |
| AU (1) | AU770073B2 (no) |
| BG (1) | BG65061B1 (no) |
| BR (1) | BRPI0010150B8 (no) |
| CA (1) | CA2371178C (no) |
| CZ (1) | CZ294070B6 (no) |
| DE (1) | DE60006799T2 (no) |
| DK (1) | DK1176982T3 (no) |
| EA (1) | EA003904B1 (no) |
| EE (1) | EE05264B1 (no) |
| ES (1) | ES2211546T3 (no) |
| HK (1) | HK1045950B (no) |
| HR (1) | HRP20010764B1 (no) |
| HU (1) | HU228924B1 (no) |
| ID (1) | ID30397A (no) |
| IL (2) | IL146152A0 (no) |
| JO (1) | JO2181B1 (no) |
| MX (1) | MXPA01010953A (no) |
| MY (1) | MY119880A (no) |
| NO (1) | NO331448B1 (no) |
| NZ (1) | NZ515119A (no) |
| PL (1) | PL195674B1 (no) |
| PT (1) | PT1176982E (no) |
| SI (1) | SI1176982T1 (no) |
| SK (1) | SK284847B6 (no) |
| TR (1) | TR200103121T2 (no) |
| TW (1) | TW592709B (no) |
| UA (1) | UA68426C2 (no) |
| WO (1) | WO2000066170A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108820B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050063998A1 (en) * | 1999-10-26 | 2005-03-24 | Francois Marc Karel Jozef | Oral solution containing galantamine and a sweetening agent |
| US20040096423A1 (en) * | 2000-11-24 | 2004-05-20 | Megens Antonius Adrianus Hendrikus Petrus | Use of a triple combination comprising a 5ht3 antagonist, a 5ht4agonist and a laxative for promoting intestinal lavage |
| CN1330646C (zh) | 2002-01-16 | 2007-08-08 | 詹森药业有限公司 | 普卢卡必利－n－氧化物 |
| JP4526247B2 (ja) * | 2002-07-08 | 2010-08-18 | 第一三共株式会社 | 経口用セファロスポリン製剤 |
| FI20022007A0 (fi) * | 2002-11-08 | 2002-11-08 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Oromukosaalinen valmiste ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| AU2005272598B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-11-17 | Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. | Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using growth hormone secretagogues |
| GB201103397D0 (no) * | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Shire Movetis N V | |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| JPH05163154A (ja) * | 1991-12-13 | 1993-06-29 | Kanebo Ltd | 経口液剤 |
| TW490465B (en) | 1994-11-24 | 2002-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof |
| WO2000030640A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of prucalopride for the manufacture of a medicament for the treatment of dyspepsia |
-
2000
- 2000-04-17 JO JO200052A patent/JO2181B1/en active
- 2000-04-17 TW TW089107124A patent/TW592709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 HU HU0202324A patent/HU228924B1/hu unknown
- 2000-04-20 EE EEP200100539A patent/EE05264B1/xx unknown
- 2000-04-20 DE DE60006799T patent/DE60006799T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 MX MXPA01010953A patent/MXPA01010953A/es active IP Right Grant
- 2000-04-20 NZ NZ515119A patent/NZ515119A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 KR KR1020017011858A patent/KR100669175B1/ko active IP Right Grant
- 2000-04-20 IL IL14615200A patent/IL146152A0/xx active IP Right Grant
- 2000-04-20 SK SK1519-2001A patent/SK284847B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 CN CNB008065748A patent/CN1165345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 BR BRPI0010150A patent/BRPI0010150B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 PT PT00931072T patent/PT1176982E/pt unknown
- 2000-04-20 TR TR2001/03121T patent/TR200103121T2/xx unknown
- 2000-04-20 CZ CZ20013735A patent/CZ294070B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 DK DK00931072T patent/DK1176982T3/da active
- 2000-04-20 EP EP00931072A patent/EP1176982B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 SI SI200030294T patent/SI1176982T1/xx unknown
- 2000-04-20 UA UA2001107369A patent/UA68426C2/uk unknown
- 2000-04-20 ID IDW00200102322A patent/ID30397A/id unknown
- 2000-04-20 AT AT00931072T patent/ATE254929T1/de active
- 2000-04-20 US US09/980,848 patent/US6413988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 AU AU49137/00A patent/AU770073B2/en not_active Expired
- 2000-04-20 JP JP2000615054A patent/JP4773619B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 CA CA002371178A patent/CA2371178C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 ES ES00931072T patent/ES2211546T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 WO PCT/EP2000/003739 patent/WO2000066170A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-20 EA EA200101150A patent/EA003904B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 PL PL00352062A patent/PL195674B1/pl unknown
- 2000-04-25 MY MYPI20001765A patent/MY119880A/en unknown
- 2000-04-28 AR ARP000102075A patent/AR023815A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-10-02 NO NO20014794A patent/NO331448B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 HR HR20010764A patent/HRP20010764B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-10-19 BG BG106031A patent/BG65061B1/bg unknown
- 2001-10-25 ZA ZA200108820A patent/ZA200108820B/en unknown
- 2001-10-25 IL IL146152A patent/IL146152A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-10-21 HK HK02107621.0A patent/HK1045950B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BE1009458A5 (fr) | Compositions pharmaceutiques liquides orales contenant une imidazolecarbazolone. | |
| NO331448B1 (no) | Oral vandig opplosning av 4-amino-5-klor-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoksypropyl)-4-pipeidinyl]-7-benzenfuran-karboksamid (prucaloprid) og fremgangsmate for fremstilling derav | |
| JP3805646B2 (ja) | 医薬液剤 | |
| WO2000074685A1 (fr) | Preparations orales d'etidronate disodique | |
| CZ20011286A3 (cs) | Sertralinový perorální koncentrát | |
| WO2012116976A1 (en) | Prucalopride oral solution | |
| JP2004292360A (ja) | イソソルビド含有水性組成物 | |
| JP4940523B2 (ja) | ニザチジンの苦味をマスキングした液剤 | |
| PL237234B1 (pl) | Ciekła doustna kompozycja farmaceutyczna chlorowodorku fenspirydu | |
| JP2003055194A (ja) | 内服用液剤 | |
| KR20080016630A (ko) | 소아용 토피라메이트 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |