TW592709B - Prucalopride oral solution - Google Patents

Description

- 70 2 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7 " --；----- 五、發明說明（1 ) 本發明係關於包括普魯卡羅醯胺（Prucalopride)或醫藥 學上可接受的酸加成鹽類之口服水溶液，其具有良好的感 官的性質。 普魯卡羅醯胺（Prucalopride)，其俗名為4-胺基-5-氯_ 2,3-二氫-N-[l-(3-甲氧基丙基）-4-六氫吡啶基]-7-苯并呋喃· 羧醯胺（1: 1)琥珀酸酸加成鹽，具有腸動力學的性質，即 具有強大的胃腸的前動力學的（prokinetic)活性。

普魯卡羅醯胺（Prucalopride) 普魯卡羅醯胺（Prucalopride)可增進乙醯膽驗性及非乙 醯膽鹼性非類腎上腺素性質之（NANC)刺激性神經傳輸及 刺激大腸的蠕動性及動物排便。對5-ITF2A& 5-HT3受體 不具親和性，但為5-HT4受體之強效及選擇的促效劑。普 魯卡羅醯胺（Prucalopride)可引發大腸劇烈的收縮並為傳 遍大腸全長之蠕動波，因此在大腸上可顯著的提高能動性 之效應。 包括普魯卡羅醯胺（Prucalopride)之製劑據信有潛力用 於治療與膀脱功能變弱相關的’例如：尿失禁或閉尿之症 狀。 普魯卡羅酿胺（卩1*11031〇口14(16)—般描述於£^_ 0,445,862-A I，發表於 11 September 1991，及特定的揭示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵0 X 297公釐) '一' ---- --------訂---- ί請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 592709 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) 於 WO-96/16060，發表於 3〇May 1996。 口服的劑量形式投藥是許多藥品… 為彼提供簡易，價廉之投藥。然徑，因 木二奶人，Y列如•臼音 或老人在吞嚥固體調製劑，例如筚 ·兄里 丨J戈樂月或膠囊時常有 因此須要液體口服的調製劑以改進的病人的順從性。、 ΕΡ-0,445,862-Α1揭示一種口服溶液，其内僅包含普魯 卡羅醯胺（Prucalopride)。 胃 當依據EP-0,445,862-A2實施例A ρ· %製備包括普 魯卡羅醯胺（PrUCal〇pride)的水溶性口服溶液，並盲目』 用至24個人類志願測試者進行研究時，發現該口服溶液 有不利的感官性質，尤其是大多數志願者在舌頭上有麻醉 的感覺。 意外的。據發現依據本發明内含苯甲酸的普魯卡羅醯 胺（Prucalopride) 口服溶液在舌頭上無麻醉的感覺，因此 具有可接受的感官的性質。此外，一般對甜的感知能力 及味覺亦可改進。 本文使用之普魯卡羅醮胺（Prucalopride)包含自由鹽基 形式及其醫藥學上可接受的酸加成鹽類。適當的酸包含， 例如無機酸，例如氳_酸，例如氯化氫或溴化氫酸、硫酸、 石肖酸、填酸及其類似之酸；或有機酸例如：乙酸、丙酸、 經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁 烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、甲烷磺 酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環磺酸、水楊酸、 對-胺基水楊酸、甲基東莨萣酸等。本文使用之加成鹽形 -4- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------t--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 592709 A7 五、發明說明（3 ) 式亦包含普魯卡羅醯胺（prucal〇pride)其溶合物與其鹽 類。δ亥浴合物例如水合物、醇化物等。 較佳4-胺基_5_氯心-:氫善卜…甲氧基丙基^-六 氫吡啶基1-7-苯并呋喃-綾醯胺的醫藥學上可接受的酸加 成鹽類為氣化氫酸（1: 1}加成鹽及琥珀酸（1: 1}加成鹽。 依據本發明溶液之酸鹼度為2至5，較佳者為3·5至 4·5 ’最佳的約為4。組合物酸驗度係由緩衝溶液系統維 持。緩衝溶液系統包含適當量的酸之混合物，例如磷酸、 琥珀酸、酒石酸、乳酸、或擰檬酸及鹽基，尤其是氫氧化 鈉或鱗酸氫二鈉鹽。理想之緩衝溶液在用中性微酸或微驗 飲料稀釋時足以保持須要之酸鹼度範圍。 製劑中亦包含防腐劑為必須要的成分於生產或使用 期間以殺死或抑制微生物生長。製備時選擇適當的保存劑 視酸驗度、其他成分之相容性、投藥路徑、劑量及投用製 劑的頻率、與成分及容器或封套之分配系數、污染之程度 及類型、須要之濃度、及制菌效應之速率而定。 除了其不利之感官性質之外。苯f酸亦為一種防腐劑 並可一在濃度〇」5毫克/毫升至3毫克/毫升，較佳者為工毫 克/¾升至2毫克/毫升’最佳者為i 5毫克/毫升下用以預 防微生物損壞口服的普魯卡羅酿胺（Prucal〇pride)溶液。 醫藥學上可接受的甜劑包含較佳的至少一種加強的甜 劑，例如：糖精、糖精納或約、阿斯巴甜、艾斯分⑽㈣ 鉀、環已氨續酸鈉、阿里甜（alitame)、二氯查綱甜劑、黑 林（monellin)、甜菊精或沙卡洛（sucrai〇se)(4厂…二氯土 本紙張尺度適用中國國家鮮伽3从4規格（210丨297公||7· B7 592709 五、發明說明（4 ) 4，r，6’-三去氧半乳糖蔗糖） 及視需要地大量為糖精、糖精納或妈， β M . .. ^ j★•山梨糖醇、甘露醇、果糖、 庶搪、麥牙糖、異麥芽糖、 糖醇、焦糖或蜂蜜。 ㈣糖、氫化葡萄糖糖浆、才 於ο 的甜Μ &用在低濃度下。例如糖精納之濃度介 ；·〇以至〇· 1 %(w/v)，以最炊啦+ 者約O.G5%(w/v)。 4配方之㈣料之，較佳 大量的甜劑，例如山梨糖醇可有效地用於較大量之範 ^約㈣至約35%(w/v)，較佳者約15%to30%(w/v)，更 佳者約30%(w/v)。 當用山㈣醇作為大量的甜劑時’較佳者係使用内含 7〇/〇(w/v)山梨糖醇之水溶液。

八低劑量配方中之醫藥學上可接受的風味可遮掩若味成 刀，較佳者為水果風味’例如：櫻桃、纟莓、黑色紅醋栗、 草莓風味、焦糖巧克力風味、涼薄荷風味、fantasyM 等醫藥學上可接受的強烈風味。最終組合物中 度可介於0.05%至1%(W/V)。 浪 可有利的使用該強烈風味之組合。使用之較佳風味係 在酸性的配方下未有任何改變或喪失味覺及顏色。“ 投用之溶液可置於技藝上習知的容器，例如：瓶子、 喷灑裝置、藥袋等。視需要地，溶液可製作成單位一劑量 容器，例如：單位劑量藥袋或單位劑量瓶。 里 進一步的，本發明係關於製備上述溶液。製備包括有 效成分與載體成分最終之混合。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592709 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（5 ) 一般而言有效治療量之普魯卡羅醯胺（prucalopride) 約0.001毫克/公斤至約1毫克/公斤體重，較佳者約〇.〇 毫克/公斤至約0.5毫克/公斤體重。治療方法亦包括在每 天服用二或四次的療程中投用普魯卡羅醯胺 (Prucalopride) 〇 治療時，普魯卡羅醯胺（prucal〇pride)，或其醫藥學 上可接受的酸加成鹽須要之每日劑量用量，將視投藥路 徑、治療症狀之特性及年齡、重量及病人狀況而變最後 由醫師指定。一般而言，適當的每曰劑量將介於每天約〇 〇5 至約50毫克，尤其是每天約〇1至2〇毫克，更尤其是每 天約0.5至1〇毫克，較佳者是每天2至4毫克。用於預 P:上適當的每曰劑量一般而言是相同範圍。須要劑量可在 母日適當的分成二、三、四或更多的分 外田士人人1 彳里在適§的區間 才又用。可於攝食前或之後（即餐前的或餐 實驗的部分 ^樂 實施例1 :比較研究 評估味覺感知能力及合併2種風 莓風呋Uu芬？接糾十丨/ , A 相匕風•味2及草 每風未）以及2種甜劑（山梨糖醇7〇%(w/v) 物）後之味覺。因此研究評估24志、願）⑯精鈉一水合 風味之-的口服液體配方後之甜度、水 又用内含二種 醉的感覺及一般的感知能力。 未在舌頭上麻 W張尺度翻中關家標準（CNS)A4規格（ χ > ϋ n ϋ ϋ ϋ ϋ^口、I ϋ ^1 I ϋ H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 592709 A7 、發明說明（6) 表1 :測試配方之組合物 調製劑（1) -_ 化合物 濃度 ------ 楼桃風味2 XI 草莓風味 山梨糖醇（70% w/v) X2 ---— 糖精納二水合物 X3 甲基對羥基苯甲酸鹽 1.8毫克 丙基對羥基苯甲酸鹽 0.2毫克 調製劑（2) 濃度 Y2 Y2 Y3 1.8毫克 0.2毫克 在配方（1)及（2)中添加氫氧化鈉調整酸鹼度至4，添加 純化的水至總體積為1毫升。 施用二種三因子、二種全因子篩選設計評估甜度、水 果味、在舌頭上麻醉的感覺及一般的感知能力。 因子 之獨立變數的因子 濃度 濃度 -------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XI 毫克/毫升 毫克/毫升 X2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X3 i5〇 毫克 〇·5毫克/毫升 300毫克/毫升 XI Χ2 Χ3 櫻桃風味2之濃度 山梨糖if* 70%(w/v)之濃度 糖精納二水合物之濃度 毫克/毫升 表lb:第二系列配方之獨立變數及實驗的因子 表紙張尺度適用ί關家標準（CNS)A4規格⑵『 297公釐） 592709 五、發明說明（ 因子 Y1 1 度 1毫克/毫升 濃度 毫克/毫升 Y2 150毫克/ml j〇〇毫克/毫升 Y3 〇·5毫克/ml 1毫克/毫升 Y1 :草莓之濃度 Y2:山梨糖醇70%(w/v)之濃度 Y3:糖精鈉二水合物之濃度 因此，用此二配方（1)及二種配方（2)對24位志願者小 組進行測試。 ~ 依存（反應）變數（甜度、水果味、感覺及一般的分數 記錄成1至10分。 總體而言，糖精鈉二水合物在濃度為0·5毫克/毫升， 山梨糖醇70%(w/v)在濃度為300毫克/毫升下有較佳之計 分。 草莓較櫻桃風味2佳。草莓對甜度之影響較櫻桃風味 2小’因此更具水果味。 但是’所有配方在舌頭上均有麻醉的感覺。 因為在舌碩上麻醉的感覺，可能來自於使用對羥基笨 甲酸鹽（仲班烯）作為保存劑，因此用苯甲酸作為保存劑進 行另一實驗。 實施例2:比較研究 對6位志願者用盲目研究評估内含二種防腐劑（對羥 基苯甲酸鹽或笨甲酸）之一的口服液體配方，其在舌頭上 x 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 592709 A7 ______B7____^---- 五、發明說明（8 ) 之甜度、水果味及麻醉的感覺以及一般的感知能力 表2 :測試配方之組合物： 配方（3) _ -—--- ^—--! 配方（4) 化合物 濃度 濃度 -----------__ 草莓風味 3毫克 3毫克 山梨糖醇（70% w/v) Z1 Z1 鈉糖精二水合物 0.5毫克 0.5毫克： 曱基對羥基苯甲酸鹽 1.8毫克 - 丙基對羥基苯甲酸鹽 0.2毫克 - 苯甲酸 - 2毫克 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂--- Z1:山梨糖醇70%(w/v)濃度為150毫克/毫升或300亳克/ 毫升 s'. 配方（3)及（4)中，添加氫氧化鈉調整酸鹼度至4，添加 純化的水至總體積1毫升。 用使用者專一性的設計評估甜度、水果味及麻醉的感 覺以及一般感知能力的效應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依存（反應）變數（甜度、水果味、感覺及一般感知能 力的分數）記錄成1至10分。使用數據單向ANOVA分析 測定介於個別的平均值之間顯著的差異。 整體而言，在苯曱酸存在下沒有觀察到麻醉的感覺， 但在内含對氧苯甲酸（仲班烯）（即曱基對羥基笨甲酸_及 丙基對羥基苯曱酸鹽）之口服溶液中均觀察到麻醉的感 ______^10-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)" ----- 592709 A7 B7 五、發明說明（9 ) 覺。 表3例出志願者小組中最廣汎可接受的及建議的組合 物。 表3 ··較佳的組合物 _ 配方（3) 化合物 濃度 草莓風味 3毫克 0.3%(w/v) 山梨糖醇（70% w/v) 300毫克 30%(w/v) 糖精鈉二水合物 0.5毫克 0.05%(w/v) 苯甲酸 2毫克 0.2%(w/v) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加氫氧化鈉將酸鹼度調至4，及添加純化的水總體積為 1毫升。 實施例3: 口服溶液（〇·2毫克/毫升普魯卡羅醯胺 (Prucalopride)) 以下溶液包含0·2毫克/毫升之普魯卡羅醯胺 (Prucalopride)的自由鹽基形式，或0.264毫克/毫升之普 魯卡羅醯胺（Prucalopride)琥珀酸（1 ·· 1)加成鹽作為有效成 分0 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---- 592709 A7 B7 五、發明說明（10 ) 普魯卡羅醯胺（Prucalopride)琥珀 酸（1: 1)加成鹽 264毫克 苯曱酸 1500毫克 山梨糖醇（70% w/v) 230毫升 糖精鈉 500毫克 草莓風味 3000毫克 +氫氧化鈉將酸鹼度值調至4 +純化的水直到總體積為1 〇 〇 〇毫升· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 592709 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第89107124號 ROC Patent Appln. No. 89107124 修正後無劃線之申請專利範圍牛文本替換頁-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel. (I) (民國92年#月曰楚趔 (Submitted dri^May 7%, 2003) 1. 一種口服水溶液，其酸鹼度介於2至5，且其包含普魯 卡羅醯胺(Prucalopride)、或其醫藥學上可接受的酸加成 鹽作為有效成分，且進一步的内含苯曱酸。 2. 如申請專利範圍第1項之口服溶液，其中苯曱酸之用 量介於0.5毫克/毫升至3毫克/毫升。 3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之口服溶液，其 中普魯卡羅醯胺(Prucalopride)之醫藥學上可接受的加 成鹽為（1 : 1)琥珀酸酸加成鹽。 4. 如申請專利範圍第1至2項中任一項之口服溶液，其 中普魯卡羅醯胺(Prucalopride)之醫藥學上可接受的加 成鹽為（1 : 1)氣化氫酸加成鹽。 5. 如七述申請專利範圍第1至2項中任一項之口服溶 液/其中酸鹼度介於3.5至4.5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 煩請委員明示，本案绦'::>:原實質内容 6. 如上述申請專利範圍第1至2項中任一項之口服溶 液，進一步的包含大量的甜劑，其濃度介於10%至 35%(w/v)及加強的甜劑，其濃度介於0.01%至 0.05%(W//v) 〇 7. 如申請專利範圍第6項之口服溶液，其中大量的甜劑 為山梨糖醇，加強的甜劑為糖精納。 8. 如申請專利範圍第1項之口服溶液，包含以下成分 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）89165B-接 592709 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 普魯卡羅酸胺(Prucalopride)琥珀酸 (1: 1)加成鹽 264毫克 苯曱酸 1500毫克 山梨糖醇(70% w/v) 230毫升 糖精鈉 500毫克 草莓風味 3000毫克 +氫氧化鈉將酸鹼度值調至4 +純化的水直到總體積為1000毫升。 9. 一種製備感官上可接受的口服水溶液之方法，包含有 效成分普魯卡羅醯胺(Prucalopride)或其醫藥學上可接 受的酸加成鹽，該溶液中包含苯曱酸，且其酸鹼度調 整至介於2至5。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）