SK284847B6

SK284847B6 - Perorálny vodný roztok obsahujúci ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[1-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7- benzofuránkarboxamid a spôsob jeho prípravy

Info

Publication number: SK284847B6
Application number: SK1519-2001A
Authority: SK
Inventors: Proost Eddy Andr� Jos�E De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 2000-04-20
Publication date: 2006-01-05
Also published as: CN1165345C; CZ294070B6; BRPI0010150B1; EP1176982A1; HRP20010764B1; EA200101150A1; DE60006799D1; CA2371178A1; BG106031A; KR100669175B1; DE60006799T2; EE05264B1; TW592709B; HRP20010764A2; BRPI0010150B8; CZ20013735A3; NO20014794D0; ID30397A; CN1348386A; SI1176982T1

Abstract

Perorálny vodný roztok, ktorý má pH v rozpätí od 2 do 5 a obsahuje ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[1- (3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzo-furánkarboxamid alebo jeho farmaceuticky prijateľnú adičnú soľ a ďalej kyselinu benzoovú. Spôsob jeho prípravy, ktorý zahŕňa začlenenie kyseliny benzoovej do takého roztoku a úpravu pH do rozpätia od 2 do 5.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka perorálncho vodného roztoku s dobrými organoleptickými vlastnosťami obsahujúceho ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamid (označenie INN prucaloprid) a spôsobu jeho prípravy.

Doterajší stav techniky

Prucaloprid nasledujúceho vzorca

zvyčajne v forme adičnej soli kyseliny jantárovej, má enterokinetické vlastnosti, t. j. má silnú gastrointestinálnu prokinetickú aktivitu.

Prucaloprid uľahčuje cholinergnú aj necholinergnú (NANC) excitačnú neúrotransmisiu a stimuluje u živočíchov motilitu čreva a defekáciu. Nemá žiadnu aktivitu na 5-H'I_2a a 5-HT₃ receptory, ale je účinným a selektívnym agonistom 5-HT₄ receptorov. Prucaloprid indukuje výrazné kontrakcie hrubého čreva, ktoré propagujú pozdĺž celej dĺžky hrubého čreva ako peristaltická vlna a majú preto významné zvyšujúce účinky na motilitu hrubého čreva.

Preparáty obsahujúce prucaloprid by mali mať potencionálne využitie v liečbe stavov združených so zle fungujúcim močovým mechúrom, napríklad močovou inkontinenciou alebo močovou retenciou.

Prucaloprid je genericky opísaný v patente EP EP-0,445, 862-A1 publikovanom 11. septembra 1991 aje špecificky uvedený vo WO-96/16060 publikovanom 30. mája 1996.

Podanie perorálnej dávkovej formy je prednostným spôsobom podania pre mnoho farmaceutik, pretože poskytuje ľahký a lacný spôsob podania. Ale niektorí pacienti, ako sú napríklad deti alebo starší ľudia, majú problémy s prehítaním pevných preparátov, ako sú napríklad tablety alebo kapsuly. Z tohto dôvodu je teda žiaduci vývoj perorálnych tekutých preparátov, pretože tie poskytujú lepšiu spoluprácu pacienta.

Patent EP-0,445,862-Al uvádza perorálny roztok, ktorý obsahuje prucaloprid iba v generickej podobe.

Keď bol perorálny roztok obsahujúci prucaloprid pripravený v zhode s príkladom 22, strana 36 patentu EP0,445,862-A2, a podaný skupine 24 ľudských dobrovoľníkov v slepej štúdii, bolo zistené, že takýto perorálny roztok má nežiaduce organoleptické vlastnosti, najmä že väčšina dobrovoľníkov pociťovala anestezujúce pocity na jazyku.

Podstata vy nálezu

Predmetom vynálezu je perorálny vodný roztok, ktorého podstata spočíva v tom, že má pH v rozpätí od 2 do 5 a obsahuje ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzoťuránkarboxamid (prucaloprid) alebo jeho farmaceutický prijateľnou adičnú soľ, a ďalej obsahuje kyselinu benzoovú.

Neočakávane bolo zistené, že perorálny roztok prucalopridu podľa predkladaného vynálezu obsahujúci kyselinu benzoovú nevedie k anestczujúcim pocitom na jazyku a má teda prijateľné organoleptické vlastnosti. Ďalej sa zlepšilo všeobecné vnímanie sladkej chuti aj chuti vôbec.

Množstvo kyseliny benzoovej v roztoku podľa vynálezu je výhodne v rozpätí od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml.

Adičnou solí prucalopridu je prednostne adičná soľ kyseliny jantárovej (1:1) alebo adičná soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1).

Hodnota pH roztoku podľa vynálezu je prednostne v rozpätí od 3,5 do 4,5.

Perorálny roztok podľa vynálezu výhodne ďalej obsahuje objemnú sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 10 % do 35 % (hmotnosť/objem) a intenzívnu sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 0,01 % do 0,1 % (hmotnosť/objem). Pre výraz „hmotnosti/objem“ sa ďalej používa tiež skratka „w/v“.

Ako objemná sladiaca látka sa výhodne používa sorbitol a ako intenzívna sladiaca látka sodná soľ sacharínu.

Prednostný perorálny roztok podľa vynálezu obsahuje napríklad nasledujúce zložky: 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-pipcridyl]-7-benzofuránkarboxamid vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1 : 1) 264 mg kyselina benzoová 1500mg sorbitol (70 % w/v) 230mg sodná soľ sacharínu 500mg jahodová príchuť 3000mg + hydroxid sodný k úprave pH na hodnotu 4 + purifikovaná voda do celkového objemu 1000 ml.

Okrem toho je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy organolepticky prijateľného a perorálneho vodného roztoku obsahujúceho ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa začlenenie kyseliny benzoovej do takého roztoku a úpravu pH do rozpätia od 2 do 5.

Farmaceutický prijateľné adičné soli prucalopridu s kyselinami zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, ako halogénovodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznova, kyselina malonová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina ctánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Termín adičná soľ použitý tiež zahrnuje solváty, ktoré je prucaloprid rovnako tak ako jeho soli schopný vytvárať. Takýmito solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Prednostné farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidinyl]-7-benzofurán-karboxamidu sú adičné soli kyseliny chlorovodíkovej (1:1) a kyseliny jantárovej (1 : 1).

Roztoky podľa predkladaného vynálezu majú pH od 2 do 5, výhodne od 3,5 do 4,5, najvýhodnejšie okolo 4, pH preparátov je udržiavané pufrovým systémom. Pufrový systém obsahuje zmesi príslušných množstiev kyselín, ako je napríklad kyselina fosforečná, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mliečna alebo kyselina citrónová, a zásady, najmä hydroxidu sodného alebo dvojsodného hydrogénfosfátu. Pufer má ideálne dostatočnú kapacitu, aby udr žal pH rozpätie po nariedeni neutrálnym, slabo kyslým alebo slabo bázickým roztokom.

Konzervačné látky sú v preparátoch zahrnuté s cieľom hubiť alebo inhibovať rast mikroorganizmov nechtiac zavlečených počas výroby alebo použitia, a sú preto esenciálnymi látkami. Voľba vhodnej konzervačnej látky na prípravu závisí od pH, kompatibility s ďalšími zložkami, spôsobu podania, dávky a frekvencie podávania preparátu, rozdeľovacích koeficientov medzi zložkami a obalmi alebo uzávermi, stupňa a typu kontaminácie, vyžadovanej koncentrácie a stupňa antimikrobiálneho účinku.

Navyše k výhodným organoleptickým vlastnostiam kyseliny benzoovej je táto kyselina tiež konzervačnou látkou a je použitá na prevenciu mikrobiálnej kontaminácie perorálnych roztokov s prucalopridom v koncentrácii od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml, výhodne od 1 mg/ml do 2 mg/ml, najvýhodnejšie 1,5 mg/ml.

Farmaceutický prijateľné sladiace látky zahrnujú výhodne aspoň jednu intenzívnu sladiacu látku, ako je napríklad sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, aspartam, acesulfam draselný, cyklamát sodný, alitam, dihydrochalkon, monelin, steviosid alebo sukralózu (4, ľ,6 '-trichloro-4,ľ,6'-trideoxygalaktosacharózu), výhodne sacharín, sodný alebo vápenatý sacharín, a voliteľne objemnú sladiacu látku, ako sú napríklad sorbitol, manitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, izomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel alebo med.

Intenzívna sladiaca látka je vhodne použitá v nízkych koncentráciách. Napríklad v prípade sodného sacharínu sa môže koncentrácia pohybovať v rozpätí od 0,01 % do 0,1 % (w/v) v závislosti od celkového objemu finálneho preparátu a výhodne je okolo 0,05 % (w/v).

Objemné sladiace látky, ako je napríklad sorbitol, môžu byť účinne použité vo väčších množstvách pohybujúcich sa od zhruba 10 % do zhruba 35 % (w/v), výhodne od zhruba 15 % do 30 % (w/v),najvýhodnejšie okolo 30 % (w/v).

Ak je použitý sorbitol ako objemná sladiaca látka, je výhodne použitý ako vodný roztok obsahujúci 70 % (w/v) sorbitolu.

Farmaceutický prijateľné dochucujúce látky, ktoré môžu maskovať zložky s horkou chuťou v preparátoch o nízkej dávke, sú prednostne s ovocnou chuťou, ako napríklad čerešňová chuť, malinová chuť, chuť čiernych ríbezlí, jahodová chuť, karamelovo-čokoládová chuť, mätová chuť, fantastická chuť a podobné farmaceutický prijateľné silné dochucujúce látky. Každá dochucujúca látka môže byť prítomná vo finálnom preparáte v koncentračnom rozpätí od 0,05 % do 1 % (w/v).

Výhodne sú používané kombinácie uvedených silných dochucujúcich látok. Prednostne sú používané dochucujúce látky, ktoré nepodliehajú zmenám alebo strate chuti a farby za kyslých podmienok preparátu.

Predmetné roztoky môžu byť v obaloch známych v odbore, ako sú napríklad fľaše, sprejovacie zariadenia, vrecká a podobne. Roztoky sú voliteľne vyrábané v jednotkových dávkovacích kontejneroch, napríklad v jednotkových dávkovacích vrecúškach alebo jednotkových dávkovacích fľašiach.

Predkladaný vynález sa ďalej týka prípravy opísaných roztokov. Príprava zahrnuje dôkladné premiešanie aktívnej zložky so zložkami nosiča.

Všeobecne sa zamýšľa, že terapeuticky účinné množstvo prucalopridu je od zhruba 0,001 mg/kg do zhruba 1 mg/kg telesnej váhy, prednostne od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 0,5 mg/kg telesnej váhy. Spôsob liečby môže tiež zahrnovať podanie prucalopridu v režime užívania dva alebo štyrikrát denne.

Množstvo prucalopridu alebo jeho farmaceutický prijateľnej kyslej adičnej soli vyžadovanej ako denná liečebná dávka sa bude líšiť nielen iba spôsobom podania, charakterom liečeného ochorenia a veku, váhy a ochorenia pacienta a bude v zásade na uvážení ošetrujúceho lekára. Vhodná denná dávky však bude v rozpätí od zhruba 0,05 do zhruba 50 mg denne, osobitne od zhruba 0,1 do zhruba 20 mg denne, konkrétnejšie od zhruba 0,5 do 10 mg denne, prednostne od 2 do 4 mg denne. Vhodná denná dávka na použitie v profylaxii bude všeobecne v rovnakom rozpätí. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku rozdelenú do dvoch, troch, štyroch alebo viacej dávok v príslušných intervaloch v priebehu dňa. Podanie môže byť pred alebo po podaní potravy (t. j. preprandiálne alebo postprandiálne).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 : Komparatívna štúdia

Bolo klasifikované vnímanie chuti a nasledovných chuťových vnemov 2 dochucujúcich látok (čerešňová chuť 2 a jahodová chuť) v kombinácii s 2 sladidlami (sorbitol 70 % (w/v) a sodný sacharín dihydrát). Preto boli v slepej štúdii hodnotené u 24 dobrovoľníkov perorálne tekuté preparáty obsahujúce jednu z dvoch dochucujúcich látok na sladkosť, ovocnú chuť, pocity anestézie jazyka a všeobecné vnímanie.

Tabuľka 1 : Zloženie testovaných preparátov

Slúčenina	preparát (1) Koncentrácia	preparát (2) Koncentrácia
Čareáňová príchuť 2	XI	-
Jahodová príchuť	-	Y2
Sorbitol (70 t w/v)	X2	Y2
Sodný sacharín dihydrát	X3	Y3
Metylparahydrobenxoát	1,8 ng	1,8 ng
Propylparahydrobenzoát	0,2 ng	0,2 ng

Do obidvoch preparátov (1) a (2) bol k úprave pH na 4 pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu 1 ml.

Na zhodnotenie účinku sladkosti, ovocnej chuti, pocitov anestézie a vnímania boli aplikované dva tri-faktorové, dva-úrovňové celkom faktoriálne systémy.

Tabuľka la : Nezávislé premenné a experimentálne faktory prvej série preparátov

Faktor	Koncentrácia	Koncentrácia
XI	1 ng/ml	3 ng/ml
X2	150 mg/ml	300 mg/ml
X3	0,5 mg/ml	L mg/ml

XI : Koncentrácia čereéňovej chuti 2

X2 : Koncentrácia sorbitolu 70 * (w/v)

X3 : Koncentrácia sodného sacharín dihydrátu

Tabuľka lb : Nezávislé premenné a experimentálne faktory druhej série preparátov

PaJctor	Koncentrácia	Koncentrácia
Y1	1 mg/ml	3 mg/ml
Y2	150 mg/ml	300 ng/nl
Y3	0,5 ug/ml	1 mg/ml
Yi s Koncentrácia Y2 : Koncentrácia Y3 s Koncentrácia	jahodovej chuti sorbitolu 70 % (w/v) sodného sacharín dihydrátu

Tabuľka 3 : Prednostné zloženie

Slúčenina	Preparát (3) Koncentrácia
Jahodová príchuť	3 mg		0,3 %	(w/v)
Sorbitol (70 % w/v)	300		30 t	(w/v)
Sodný sacharín dihydrát	0,5 i	ng	0,05 t	(w/v)
Kyselina benzoová	2 mg		0,2 %	(W/V)

K testovaniu na skupine 24 dobrovoľníkov boli teda použité dva preparáty (1) a dva preparáty (2).

Závislé (odpoveď) premenné (sladkosť, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) boli klasifikované na stupnici od 1 do 10.

Celkovo bol sodný sacharín dihydrát klasifikovaný lepšie v koncentrácii 0,5 mg/ml, sorbitol 70 % (w/v) v koncentrácii 300 mg/ml.

Jahodová chuť bola klasifikovaná lepšie ako čerešňová chuť 2. Jahodová chuť ovplyvnila sladkosť menej ako čerešňová chuť 2 a ovocná chuť bola viacej vyjadrená.

Anestezujúci pocit na jazyku bol však vnímaný vo všetkých preparátoch. Kvôli anestezujúcemu pocitu na jazyku, pravdepodobne spôsobenému použitím parahydroxybenzoátov (parabénov) ako konzervačnej látky, bol uskutočnený ďalší experiment s kyselinou benzoovou ako konzervačnou látkou.

Príklad 2 : Komparatívna štúdia

Perorálne tekuté preparáty obsahujúce jednu z dvoch konzervačných látok (parahydroybenzoáty alebo kyselinu benzoovú) boli posudzované v slepej štúdii na 6 dobrovoľníkoch na sladkosť, ovocnú chuť a pocit anestézie na jazyku, a celkového vnímania.

Tabuľka 2 : Zloženie testovaných preparátov

Zlúčenina	Preparát (3) Koncentrácia	Preparát (4) Koncentrácia
Jahodová príchuť	3 mg	3 mg
Sorbitol (70 l W/v)	Zl	Zl
Sodný sacharín dihydrát	0,5 mg	0,5 mg
Metylparahydrobenzoát	1,6 mg	-
Propylparahydrobenzoát	0,2 mg	-
Kyseline benzoová	-	2 mg

Do obidvoch preparátov (3) a (4) bol k úprave pH na 4 pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu 1 ml.

Na zhodnotenie účinku sladkosti, ovocnej chuti, pocitov anestézie a vnímania bol aplikovaný užívateľom špecifikovaný systém hodnotenia.

Závislé (odpoveď) premenné (sladkosť, ovocná chuť, pocit a celkové skóre) boli klasifikované na stupnici od 1 do 10. Výsledky boli analyzované s použitím jednocestného ANOVA testu s cieľom určiť signifikantné rozdiely medzi jednotlivými priemermi.

Celkovo nebol za prítomnosti kyseliny benzoovej pozorovaný pocit anestézie na jazyku, zatiaľ kým tento pocit bol vždy pozorovaný pri perorálnych roztokoch obsahujúcich parabény (t. j. metylparahydroxybenzoát a propylparahydroxybenzoát).

V tabuľke 3 je uvedené zloženie najlepšie prijímané a odporúčané skupinou dobrovoľníkov.

K úprave pH na 4 bol pridaný hydroxid sodný, a ďalej purifikovaná voda do celkového objemu 1 ml.

Príklad 3 : Perorálny roztok (0,2 mg/ml prucalopridu)

Nasledujúci roztok obsahuje 0,2 mg/ml prucalopridu vo forme voľnej báze ako aktívnu zložku, alebo 0,264 mg/ml prucalopridu vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1:1).

Prucaloprid vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1 : 1) 264mg

Kyselina benzoová 1500 mg

Sorbitol (70 % w/v) 230 ml

Sodný sacharín 500mg

Jahodová chuť 3000mg + hydroxid sodný k úprave pH na hodnotu 4 + purifikovaná voda do celkového objemu 1000 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Perorálny vodný roztok, vyznačujúci sa t ý m , že má pH v rozpätí od 2 do 5 a obsahuje ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzo-furánkarboxatnid alebo jeho farmaceutický prijateľnou adičnú soľ, a ďalej obsahuje kyselinu benzoovú.
2. Perorálny roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo kyseliny benzoovej je v rozpätí od 0,5 mg/ml do 3 mg/ml.
3. Perorálny roztok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľná adičná soľ 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamidu je adičná soľ kyseliny jantárovej (1 : 1).
4. Perorálny roztok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľná adičná soľ 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamidu je adičná soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 1).
5. Perorálny roztok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pH je v rozpätí od 3,5 do 4,5.
6. Perorálny roztok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje objemnú sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 10 % do 35 % (hmotnosť/objem) a intenzívnu sladiacu látku v koncentračnom rozpätí od 0,01 % do 0,1 % (hmotnosť/objem).
7. Perorálny roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že objemná sladiaca látka je sorbitol a intenzívna sladiaca látka je sodná soľ sacharínu.
8. Perorálny roztok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce zložky:

4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamid vo forme adičnej soli kyseliny jantárovej (1 : 1) 264 mg kyselina benzoová 1500mg sorbitol (70 % w/v) 230mg sodná soľ sacharínu 500mg jahodová príchuť: 3000mg + hydroxid sodný k úprave pH na hodnotu 4 + purifikovaná voda do celkového objemu 1000 ml.
9. Spôsob prípravy organolepticky prijateľného a perorálneho vodného roztoku obsahujúceho ako aktívnu zložku 4-amino-5-chlór-2,3-dihydro-N-[l-(3-metoxypropyl)-4-piperidyl]-7-benzofuránkarboxamid alebo jeho farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa začlenenie kyseliny benzoovej do takéhoto roztoku a úpravu pH do rozpätia od 2 do 5.