WO2012085304A1 - Composición farmacéutica de fosfomicina - Google Patents

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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a stable pharmaceutical composition for oral administration of the antibiotic fosfomycin.
  • Phosphomycin tromethamine whose chemical name is mono (2-ammonium-2-hydroxymethyl-l, 3-propanediol) (2R, cis) - (3-methyloxyranyl) phosphonate, is an antibiotic indicated for prophylaxis and Treatment of uncomplicated acute infections of the lower urinary tract.
  • Various pharmaceutical compositions of fosfomycin trometamol for oral administration are disclosed in the state of the art.
  • Spanish patent application ES495870 (Zambón, Spa) describes a composition for oral administration in the form of sachets containing phosphomycin tromethamine, sodium carboxymethyl cellulose, lactose, titanium dioxide, orange aroma and sucrose.
  • the sucrose content in this composition depending on the dose of active ingredient, varies between 56 and 76% expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Another Spanish patent application, ES2020790 discloses a granulate containing fosfomycin tromethamine, saccharin, flavor and sucrose.
  • the sucrose content in this composition comprises 28% expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Spanish patent application ES2224869 (Zambón Group, Spa) discloses the use of certain basic compounds to stabilize a pharmaceutical composition of fosfomycin trometamol. Some of the compositions described in the examples also They mention the use of between 16% and 22% sucrose expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • Spanish patent application ES2244333 (Simbec Ibérica, S.L.) discloses a pharmaceutical preparation comprising fosfomycin tromethamine, mannitol and / or xylitol and an artificial sweetener chosen from the group including acesulfame, aspartame, saccharin, alitame and / or cyclamate.
  • the content of mannitol and / or xylitol comprises between 20-40% expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • sugars such as sucrose, fructose or glucose
  • a pharmaceutical composition of fosfomycin tromethamine may result in an unwanted coloration due to the reaction of the aldehyde groups of said sugars with the tromethamine amine or with any other primary amino group present in the composition.
  • the presence of these sugars means that the pharmaceutical composition obtained is not suitable for administration to diabetic patients.
  • compositions comprising a sugar derivative such as a sugar alcohol, in particular xylitol, mannitol, sorbitol or mixtures thereof, can cause intestinal problems such as a laxative effect. Unwanted or abdominal gas.
  • the present invention relates to a stable solid pharmaceutical composition of phosphomine for oral administration characterized in that it comprises fosfomycin tromethamine, glycine, optionally other pharmaceutically acceptable excipients, and is substantially free of sugars and sugar alcohols such as sucrose, fructose, glucose, xylitol, mannitol, sorbitol or mixtures thereof.
  • sugars and sugar alcohols such as sucrose, fructose, glucose, xylitol, mannitol, sorbitol or mixtures thereof.
  • substantially free means that the sugar or sugar alcohol content is nonexistent or so low that the pharmaceutical composition of fosfomycin of the invention remains stable against coloration, suitable for diabetics and does not cause intestinal problems.
  • Glycine is a neutral amino acid with a pH value between 5.9 and 6.4 according to the European Pharmacopeia 6.0. Glycine has no side chain; It is the only amino acid without chiral center.
  • This amino acid has a slight sweet taste that, unlike other bitter or acidic amino acids, makes it suitable for use as a diluent in a pharmaceutical composition for oral administration. Additionally, the absence of aldehyde groups in its structure prevents coloration due to the reaction of Maillard with amines allowing stable compositions to be obtained against coloration. At the same time, a pharmaceutical composition comprising glycine does not pose a risk to diabetic patients since it does not give rise to a glycemic response, and does not cause gastrointestinal problems such as an unwanted laxative effect or abdominal gas.
  • the amount of glycine can easily be determined by one skilled in the art to obtain an oral solid pharmaceutical composition of fosfomycin trometamol by known techniques common in the state of the art.
  • the amount of glycine present in the pharmaceutical composition of fosfomycin may comprise between 0.1% and 70% expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • the amount of glycine comprises between 20 and 50% by weight with respect to the total weight of the composition.
  • this pharmaceutical composition of fosfomycin trometamol comprises one or more sweeteners to improve its palatability.
  • the sweetener is chosen from the group that includes sucralose, acesulfame, aspartame, saccharin, al-tamo, cyclamate, neohesperidine dihydrocalcone, thaumatine and mixtures thereof. More preferably, the sweetener used to improve the palatability of the pharmaceutical composition comprising fosfomycin tromethamine and glycine is sucralose. This compound is 300 to 1000 times sweeter than sucrose, it has no aftertaste characteristic of other artificial sweeteners, it is not absorbed by the body and does not present toxicity problems.
  • the addition of sucralose to the pharmaceutical composition makes it possible to obtain a more pleasant flavor composition using only a small amount of said sweetener.
  • the pharmaceutical composition of fosfomycin tromethamine and glycine of this invention may comprise between 0.0 and 5.0% sucralose, preferably between 1.0 and 2.0% expressed by weight with respect to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition of fosfomycin is presented as a powder or granules for solution. More preferably the powder or granules for solution are contained in single dose envelopes for solution.
  • the pharmaceutical composition of fosfomycin further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients customary in the pharmaceutical industry to obtain solid compositions for oral administration, in particular to obtain pharmaceutical compositions in the form of powder or granules for solution.
  • these excipients are chosen from the group that includes sliders such as calcium silicate, magnesium silicate, silicon dioxide, magnesium stearate, magnesium oxide, talcum, cellulose, starch or mixtures thereof; binders such as microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, copovidone, polyvinyl pyrrolidone (povidone), hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydrogenated vegetable oil or mixtures thereof; and / or flavorings such as aroma of orange, tangerine, lemon, raspberry, strawberry or coconut.
  • the pharmaceutical composition of the invention further comprises silicon dioxide as a slider, polyvinylpyrrolidone as a binder and lemon flavor.
  • the pharmaceutical composition of this invention generally contains between 1.9 and 7.5 g of fosfomycin trometamol, which corresponds to 1.0 and 4.0 g of fosfomycin expressed as free acid.
  • the composition contains between 3.8 g and 5.6 g of fosfomycin trometamol, which corresponds to 2.0 and 3.0 g of fosfomycin expressed as free acid.
  • the amounts of active substance mentioned above correspond to between
  • the stable solid pharmaceutical composition of fosfomycin for oral administration of this invention can be used for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of uncomplicated acute infections of the lower urinary tract.
  • the stable solid pharmaceutical composition of fosfomycin for oral administration of this invention can be used for the treatment or prophylaxis of uncomplicated acute infections of the lower urinary tract.
  • the pharmaceutical composition of fosfomycin of this invention can be obtained by methods widely known to those skilled in the art, in particular by mixing and / or granulation methods.
  • the components are mixed homogeneously and, optionally, are granulated by standard techniques in the state of the art.
  • the solid obtained is dosed in sachets containing the amount equivalent to 2.0 g or 3.0 g of acidic fosfomycin.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida de fosfomicina estable frente a la coloración, apta para diabéticos y que no causa problemas gastrointestinales. La composición farmacéutica de esta invención comprende fosfomicina trometamol, glicina, y opcionalmente otros excipientes como sucralosa, dióxido de silicio, polivinilpirrolidona y aroma; y está sustancialmente libre de azúcares y alcoholes de azúcar tales como sacarosa, fructosa, glucosa, xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos.

Description

Composición farmacéutica de fosfomicina
Sector de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica estable para administración oral del antibiótico fosfomicina.
Estado de la técnica La fosfomicina trometamol, cuyo nombre químico es mono(2-amonio-2- hidroximetil-l,3-propandiol) (2R,cis)-(3-metiloxiranil)fosfonato, es un antibiótico indicado para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas. En el estado de la técnica se divulgan varias composiciones farmacéuticas de fosfomicina trometamol para administración oral.
La solicitud de patente española ES495870 (Zambón, S.p.a.) describe una composición para administración oral en forma de sobres que contienen fosfomicina trometamol, carboximetilcelulosa sódica, lactosa, dióxido de titanio, aroma de naranja y sacarosa. El contenido de sacarosa en esta composición, dependiendo de la dosis de principio activo, varía entre 56 y 76 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. Otra solicitud de patente española, ES2020790 (Zambón Group, S.p.a.), divulga un granulado que contiene fosfomicina trometamol, sacarina, sabor y sacarosa. El contenido de sacarosa en esta composición comprende un 28 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. La solicitud de patente española ES2224869 (Zambón Group, S.p.a.) divulga el uso de ciertos compuestos básicos para estabilizar una composición farmacéutica de fosfomicina trometamol. Algunas de las composiciones descritas en los ejemplos también mencionan el uso de entre un 16 % y un 22 % de sacarosa expresado en peso respecto al peso total de la composición.
La solicitud de patente española ES2244333 (Simbec Ibérica, S.L.) divulga un preparado farmacéutico que comprende fosfomicina trometamol, manitol y/o xilitol y un edulcorante artificial elegido entre el grupo que incluye acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato. El contenido de manitol y/o xilitol comprende entre 20-40 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. La presencia de determinados azúcares tales como sacarosa, fructosa o glucosa en una composición farmacéutica de fosfomicina trometamol puede dar lugar a una coloración no deseada debido a la reacción de los grupos aldehido de dichos azúcares con la amina del trometamol o con cualquier otro grupo amino primario presente en la composición. Además, la presencia de estos azúcares hace que la composición farmacéutica obtenida no sea apta para la administración a pacientes diabéticos.
Por otro lado, es bien conocido en el estado de la técnica que composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de azúcar tal como un alcohol de azúcar, en particular xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos, puede causar problemas intestinales tales como un efecto laxante indeseado o gases abdominales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida estable de fosfomina para administración oral caracterizada porque comprende fosfomicina trometamol, glicina, opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y está sustancialmente exenta de azúcares y alcoholes de azúcar tales como sacarosa, fructosa, glucosa, xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos. Por el término "sustancialmente libre" se entiende que el contenido de azúcar o alcohol de azúcar es inexistente o tan bajo que la composición farmacéutica de fosfomicina de la invención continua siendo estable frente a la coloración, apta para diabéticos y no ocasiona problemas intestinales.
La glicina es un aminoácido neutro con un valor de pH entre 5.9 y 6.4 de acuerdo con la Pharmacopea Europea 6.0. La glicina no tiene cadena lateral; es el único aminoácido sin centro quiral.
Este aminoácido tiene un ligero sabor dulce que, a diferencia de otros aminoácidos con sabor amargo o ácido, le hace adecuado para utilizar como diluyente en una composición farmacéutica para administración oral. Adicionalmente, la ausencia de grupos aldehidos en su estructura evita la coloración debida a la reacción de Maillard con aminas permitiendo obtener composiciones estables frente a la coloración. Al mismo tiempo, una composición farmacéutica que comprende glicina no supone un riesgo para pacientes diabéticos ya que no da lugar a una respuesta glicémica, y no ocasiona problemas gastrointestinales tales como un efecto laxante indeseado o gases abdominales.
La cantidad de glicina puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia para obtener una composición farmacéutica sólida oral de fosfomicina trometamol por técnicas conocidas habituales en el estado de la técnica. Generalmente, la cantidad de glicina presente en la composición farmacéutica de fosfomicina puede comprender entre 0,1 % y 70 % expresado en peso respecto del peso total de la composición. Preferentemente, la cantidad de glicina comprende entre 20 y 50 % en peso respecto al peso total de la composición. Opcionalmente, esta composición farmacéutica de fosfomicina trometamol comprende uno o más edulcorantes para mejorar su palatabilidad. Preferentemente, el edulcorante se elige entre el grupo que incluye sucralosa, acesulfamo, aspartamo, sacarina, al i tamo, ciclamato, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina y mezclas de éstos. Más preferentemente, el edulcorante utilizado para mejorar la palatabilidad de la composición farmacéutica que comprende fosfomicina trometamina y glicina es sucralosa. Este compuesto es entre 300 y 1000 veces más dulce que la sacarosa, no tiene el regusto característico de otros edulcorantes artificiales, no es absorbido por el organismo y no presenta problemas de toxicidad.
La adición de sucralosa a la composición farmacéutica permite obtener una composición con sabor más agradable utilizando únicamente una pequeña cantidad de dicho edulcorante. La composición farmacéutica de fosfomicina trometamol y glicina de esta invención puede comprender entre 0,0 y 5,0 % de sucralosa, preferentemente entre 1,0 y 2,0 % expresado en peso respecto al peso total de la composición. En un modo de realización preferente, la composición farmacéutica de fosfomicina se presenta en forma de polvo o granulos para solución. Más preferentemente el polvo o granulos para solución están contenidos en sobres monodosis para solución.
Opcionalmente, la composición farmacéutica de fosfomicina además comprende uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables habituales en la industria farmacéutica para obtener composiciones sólidas para administración oral, en particular para obtener composiciones farmacéuticas en forma de polvo o gránulos para solución.
Preferentemente estos excipientes se eligen entre el grupo que incluye deslizantes tal como silicato cálcico, silicato magnésico, dióxido de silicio, estearato magnésico, óxido de magnesio, talco, celulosa, almidón o mezclas de ellos; aglutinantes tal como celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, copovidona, polivinilpirrolidona (povidona), hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, aceite vegetal hidrogenado o mezclas de ellos; y/o aromatizantes tal como aroma de naranja, mandarina, limón, frambuesa, fresa o coco.
Más preferentemente, la composición farmacéutica de la invención además comprende dióxido de silicio como deslizante, polivinilpirrolidona como aglutinante y aroma de limón.
La composición farmacéutica de esta invención generalmente contiene entre 1,9 y 7,5 g de fosfomicina trometamol, lo que corresponde a 1,0 y 4,0 g de fosfomicina expresada como ácido libre. Preferentemente, la composición contiene entre 3,8 g y 5,6 g de fosfomicina trometamol, lo que corresponde a 2,0 y 3,0 g de fosfomicina expresado como ácido libre. Las cantidades de principio activo anteriormente mencionadas corresponden a entre
30 % y 99,9 % en peso respecto al peso total de la composición. Preferentemente, el contenido de fosfomicina trometamol representa entre 50 % y 80 % en peso respecto al peso total de la composición. La composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral de esta invención se puede utilizar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.
Adicionalmente, la composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral de esta invención se puede utilizar para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.
La composición farmacéutica de fosfomicina de esta invención puede obtenerse por métodos ampliamente conocidos por el experto en la materia, en particular por métodos de mezcla y/o granulación.
Ejemplo: Polvo o gránulos para solución
Los componentes se mezclan de forma homogénea y, opcionalmente, se granulan por técnicas habituales en el estado de la técnica. El sólido obtenido se dosifica en sobres conteniendo la cantidad equivalente a 2,0 g o 3,0 g de fosfomicina ácida.
Fosfomicina trometamol 63 %
Glicina 32 %
Sucralosa 1,3 %
Aroma limón 1,4 %
Dióxido de silicio 0,1 % Polivinilpirrolidona 2,2 %
Total 100 %

Claims

Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral caracterizada porque comprende
a) fosfomicina trometamol,
b) glicina y
c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables,
y está sustancialmente exenta de azúcares y alcoholes de azúcar tales como sacarosa, fructosa, glucosa, xilitol, manitol, sorbitol o mezclas de éstos.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende al menos un edulcorante farmacéuticamente aceptable.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada en que el edulcorante es elegido entre el grupo formado por sucralosa, acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo, ciclamato, neohesperidina dihidrocalcona, taumatina y mezclas de éstos.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada en que el edulcorante es sucralosa.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como deslizantes, aglutinantes, aromatizantes o mezclas de éstos.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende, expresado en peso respecto al peso total de la composición:
a) entre 30 % y 99,9 % de fosfomicina trometamol,
b) entre 0,1 % y 70 % de glicina, y
c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidad suficiente para completar el 100 % del peso total de la composición.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque comprende, expresado en peso respecto al peso total de la composición:
a) alrededor 63 % de fosfomicina trometamol,
b) alrededor 32 % de glicina, y
c) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidad suficiente para completar el 100 % del peso total de la composición.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 o 7, caracterizada porque comprende, expresado en peso respecto al peso total de la composición:
a) entre 30 % y 99.9 % de fosfomicina trometamol,
b) entre 0,1 % y 70 % de glicina,
c) entre 0,0 % y 5,0 % de un edulcorante, y
d) opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables en cantidad suficiente para completar el 100 % del peso total de la composición.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque comprende, expresado en peso respecto al peso total de la composición:
a) alrededor 63 % de fosfomicina trometamol,
b) alrededor 32 % de glicina,
c) alrededor 1,3 % de sucralosa,
d) alrededor 0,1 % de dióxido de silicio,
e) alrededor 2,2 % de polivinilpirrolidona, y
f) alrededor 1,4 % de aroma de limón.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por ser polvo o gránulos para solución.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizado porque el polvo o gránulos para solución son soluble en agua.
12. Uso de la composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.
13. Uso de la composición farmacéutica sólida estable de fosfomicina para administración oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento o profilaxis de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas.
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