ES2297166T3 - Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos ii. - Google Patents

Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos ii. Download PDF

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Abstract

Composición que comprende una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico que presenta un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 µm y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 µm cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un fluidificante y/o se ha granulado por granulación en seco, excluyéndose la celulosa microcristalina como fluidificante.

Description

Sales estables del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos II.
La presente invención se refiere a composiciones mejoradas que contienen sales estables del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos, a medicamentos que las contienen, así como a su uso para la preparación de medicamen-
tos.
El efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio del ácido acetilsalicílico se conoce desde hace mucho tiempo. Así, el ácido o-acetilsalicílico se usa como analgésico, antipirético, antirreumático y como principio activo antiinflamatorio no esteroideo para, por ejemplo, el tratamiento de artritis, neuralgias y mialgias.
El ácido acetilsalicílico sigue siendo también después de más de 100 años el agente terapéutico habitual en la automedicación para el tratamiento del dolor y la fiebre, en especial de cefaleas, migraña y síntomas concomitantes de los resfriados tales como cefalea, dolor de garganta y melalgia.
Sin embargo, el ácido o-acetilsalicílico sólo es limitadamente soluble y, por lo tanto, la velocidad de absorción es reducida. Precisamente en el caso de los dolores, sobre todo de la migraña, se desea y requiere para el efecto terapéutico una subida rápida del principio activo en el cuerpo. Hasta ahora esto sólo se ha podido lograr mediante formas de presentación adecuadas, tales como, por ejemplo, comprimidos efervescentes o comprimidos masticables tamponados.
Una posibilidad de alcanzar rápidamente altos niveles del principio activo en sangre reside en aumentar la velocidad de disolución del principio activo mismo. Esto se puede lograr con sales del ácido acetilsalicílico. Asimismo cabe destacar la buena tolerabilidad de los o-acetilsalicilatos en el caso de una administración oral prolongada.
Las sales conocidas del ácido acetilsalicílico son, entre otras, las sales del ácido acetilsalicílico con aminoácidos básicos. En terapia se usa la sal del ácido acetilsalicílico con el aminoácido lisina. El medicamento más común con lisinato de AAS es una forma de presentación para administración parenteral. Se ha comercializado bajo el nombre de Aspisol®.
Con la administración oral de lisinato de AAS se puede obtener una subida del principio activo que es casi equivalente a la curva de los niveles en sangre correspondiente a una inyección embolada. Este hecho se ha descrito en la bibliografía [Ch. Raschka, H.J. Koch, Perfusion 6 (2000), volumen 13, editorial PERFUSION, Nuremberg]. El principio activo se disuelve con extraordinaria rapidez y es absorbido inmediatamente por el cuerpo.
Como forma de administración oral el lisinato de AAS sólo se puede adquirir en el mercado en forma de polvo/granulado (por ejemplo Delgesic®, Aspegic®). Hasta ahora no se han podido preparar formas de administración orales sólidas. La estabilidad de estas formulaciones también era demasiado baja, de manera que la durabilidad de estas formulaciones no era suficiente para la comercialización.
La poca estabilidad de los o-acetilsalicilatos se debe a la reacción de retorno, conocida para el experto, del producto hacia el ácido o-acetilsalicílico y el aminoácido correspondiente. El aminoácido reacciona entonces con el ácido o-acetilsalicílico con disociación del grupo acetilo (amidolisis) y liberación de ácido salicílico. Sin embargo, no se desea la presencia de ácido salicílico en los preparados farmacéuticos y, por lo tanto, debe restringirse a un valor reducido aceptable. Se sabe que esta reacción de degradación depende del pH [F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127]. La disminución del pH conduce a una mayor protonación del aminoácido liberado, de manera que éste ya no está disponible, o sólo de forma muy limitada, para la reacción siguiente con el ácido o-acetilsalicílico. De este modo se reprime la amidolisis y, por lo tanto, la liberación de ácido salicílico.
Asimismo se han de considerar los problemas técnicos de formulación. Si bien los acetilsalicilatos se pueden compactar bien, muestran un comportamiento de fluencia insuficiente y presentan una fuerte tendencia a depositarse en los útiles de compresión de las prensas para comprimidos. Estos problemas se solucionan mediante la adición de agentes FLA (fluidificantes, lubricantes y antiaglomerantes), habitualmente de estearato de magnesio. Sin embargo, el experto sabe por la bibliografía que el ácido acetilsalicílico y el estearato de magnesio son incompatibles (P.C. Schmidt, Wirk- und Hilfsstoffe für Rezeptur, Defektur und Grossherstellung, Wiss. Verl.-Ges., Stuttgart 1999). Los problemas se pueden evitar en parte envasando el principio activo en cápsulas de gelatina dura. Esto resulta igualmente problemático, pues el ácido acetilsalicílico y la gelatina son, como se sabe, incompatibles.
El documento US 4,988,683 describe comprimidos que contienen acetilsalicilato de D,L-lisina.
En la solicitud de patente internacional con referencia PCT/EP01/07669 (documento WO 02/05782 A) se describen sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos que poseen una mayor estabilidad y, por lo tanto, no presentan los inconvenientes relacionados con el almacenamiento y/o la esterilizabilidad de los o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora. Las sales se preparan según un procedimiento especial y se caracterizan por un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 \mum cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales. Pueden presentar un cierto contenido en glicina añadida y son adecuadas como medicamentos y para su preparación, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos masticables o cápsulas para administración oral.
Los o-acetilsalicilatos descritos en la solicitud de patente internacional PCT/EP01/07669 (documento WO 02/
05782 A) difieren en su análisis del tamaño de grano clara y ventajosamente de los o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora. La distribución de los tamaños de grano de estos o-acetilsalicilatos es más estrecha y el tamaño medio de grano está desplazado hacia unas dimensiones de partícula mayores. Esto significa que estos o-acetilsalicilatos se componen de cristales más grandes con una forma (crecimiento) más uniforme. Además de la distribución más estrecha del tamaño de grano y el mayor tamaño medio de grano, estos o-acetilsalicilatos muestran adicionalmente una estructura cristalina bien definida. El o-acetilsalicilato disponible en el mercado, Aspisol®, posee en comparación una estructura cristalina claramente menos definida. Estas propiedades ventajosas de estos o-acetilsalicilatos hacen que el contenido de humedad residual en estos o-acetilsalicilatos se pueda mantener extraordinariamente bajo y que, por lo tanto, se pueda reprimir la reacción de retorno antes descrita de los o-acetilsalicilatos hacia el ácido o-acetilsalicílico y el aminoácido correspondiente. Esto resulta tanto más sorprendente en cuanto que los o-acetilsalicilatos se han descrito en sí como higroscópicos. Estos o-acetilsalicilatos, en cambio, presentan una menor higroscopicidad y son, a la misma temperatura, claramente más estables que los acetilsalicilatos convencionales que presentan un mayor contenido de humedad residual.
Ahora se ha descubierto que resulta bastante más fácil elaborar formas de administración orales sólidas monodosis con una estabilidad suficiente a partir de los o-acetilsalicilatos descritos en la solicitud de patente internacional PCT/EP01/07669 (documento WO 02/05782 A) y manteniendo sus ventajas de estabilidad si se les añade un fluidificante para mejorar las propiedades de fluencia y/o se someten a un procedimiento de granulación.
Es objeto de la invención, por lo tanto, una composición que comprende una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico que presenta un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 \mum cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un fluidificante y/o se ha granulado por granulación en seco, excluyéndose la celulosa microcristalina como fluidificante.
Asimismo es objeto de la invención un medicamento que contiene al menos una composición de acuerdo con la invención.
Finalmente también es objeto de la invención el uso de la composición de acuerdo con la invención para la preparación de medicamentos para determinadas aplicaciones.
La presente invención se explica con más detalle mediante los dibujos adjuntos.
Muestran:
La fig. 1 una representación gráfica de la distribución del tamaño de grano del o-acetilsalicilato preparado según el ejemplo 1 en comparación con la distribución del tamaño de grano de un o-acetilsalicilato comercial (Aspisol®);
la fig. 2 la integral de las curvas de las distribuciones del tamaño de grano representadas en la fig. 1 para el ejemplo 1 de acuerdo con la invención y Aspisol®;
la fig. 3 una representación gráfica de la estabilidad de los comprimidos masticables de acuerdo con la invención según el ejemplo 4. Se indica el cambio en el contenido de ácido salicílico libre (en %) durante un periodo de almacenamiento de 12 semanas a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del aire de 60%;
la fig. 4 una representación gráfica de la estabilidad de los comprimidos de acuerdo con la invención según el ejemplo 5. Se indica el cambio en el contenido de ácido salicílico libre (en %) durante un periodo de almacenamiento de 12 semanas a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del aire de 60%;
la fig. 5 una representación gráfica de la estabilidad de las cápsulas de acuerdo con la invención según el ejemplo 6. Se indica el cambio en el contenido de ácido salicílico libre (en %) durante un periodo de almacenamiento de 12 semanas a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del aire de 60%.
De acuerdo con la invención se prefieren las composiciones en las que la sal contenida en ellas del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico presenta un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de
170 \mum y una proporción superior al 70% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 \mum cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales. La sal presenta habitualmente un contenido en humedad residual inferior al 0,4%, preferentemente inferior al 0,3%, en especial inferior al 0,15% de agua. El bajo contenido en humedad residual aumenta la estabilidad de las composiciones de acuerdo con la invención y de los medicamentos. Se puede añadir al o-acetilsalicilato una cierta proporción de glicina, como se expondrá con detalle a continuación en relación con el procedimiento de preparación.
\newpage
Los aminoácidos básicos adecuados de acuerdo con la invención como componente de sal del ácido o-acetilsalicílico pueden existir en la configuración L o D, o también en forma de una mezcla de las formas D y L. El término "aminoácidos" designa de acuerdo con la invención en particular los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza, pero comprende también sus homólogos, isómeros y derivados. Como ejemplo de los isómeros son de mencionar los enantiómeros. Los derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos provistos de grupos protectores. Como ejemplos típicos de aminoácidos básicos son de mencionar: Lisina, arginina, ornitina, ácido diaminobutírico. Es especialmente adecuada la sal del ácido acetilsalicílico con lisina.
Por fluidificantes se entienden de acuerdo con la invención los coadyuvantes que con frecuencia también se denominan antiaglomerantes y que se mezclan con sustancias en polvo o granuladas, en especial higroscópicas, para evitar su aglomeración o aglutinación y garantizar así una fluencia libre continua (fluidificación).
Los fluidificantes preferidos son dióxido de silicio altamente disperso y sacáridos, así como sus mezclas. Los fluidificantes especialmente preferidos son los sacáridos manitol, sorbitol, xilitol y lactosa, así como sus mezclas. Los fluidificantes se usan habitualmente en una cantidad de 1 a 70% en peso, preferentemente de 1 a 50% en peso, respecto a la cantidad de o-acetilsalicilato. No obstante, la cantidad de fluidificante también puede ser mayor según demanda. Así, en una forma de realización especial de la invención, el contenido de fluidificante, en especial de sacáridos, en un medicamento, por ejemplo en forma de un comprimido masticable, preparado a partir de una composición de acuerdo con la invención puede ascender, respecto al medicamento, hasta el 70% en peso y/o a 1 ó 2 o incluso 2,5 veces la cantidad en peso del o-acetilsalicilato.
Para la granulación por granulación en seco son adecuados de acuerdo con la invención los procedimientos conocidos convencionales, en especial la compactación con rodillos. Por consiguiente, en una forma de realización preferida la composición de acuerdo con la invención está compactada con rodillos. En la granulación también se pueden usar coadyuvantes (por ejemplo aglutinantes, disolventes, sacáridos, polisacáridos) para mejorar el producto intermedio.
El medicamento de acuerdo con la invención es en el caso más sencillo una composición de acuerdo con la invención formada por el o-acetilsalicilato y un fluidificante o por el o-acetilsalicilato granulado.
El medicamento de acuerdo con la invención se realiza preferentemente en una forma de administración oral sólida monodosis, en especial en forma de comprimido, comprimido masticable, comprimido para solución bebible, comprimido con cubierta entérica, cápsula o formulación de liberación en el colon.
Para la realización en cápsula son adecuadas tanto las cápsulas de dos piezas de gelatina dura como también las cápsulas de dos piezas de HPMC (metilhidroxipropilcelulosa). Las cápsulas de dos piezas de HPMC se pueden usar directamente o después del secado. Sorprendentemente, los o-acetilsalicilatos no sólo son estables en las cápsulas de dos piezas de HPMC sino también en las cápsulas de dos piezas de gelatina dura. Esto demuestra nuevamente la estabilidad de las composiciones y de los medicamentos de acuerdo con la invención. También son adecuadas las cápsulas de dos piezas compuestas por otros polímeros (por ejemplo almidón, celulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de hidroxipropilcelulosa, glicolida de hidroxipropilcelulosa e hidroxietilhidroxipropilcelulosa).
El medicamento de acuerdo con la invención puede contener otros coadyuvantes y/o principios activos adicionales además del o-acetilsalicilato, el fluidificante y la glicina. Los coadyuvantes y/o principios activos adicionales se pueden añadir durante la preparación del medicamento a partir de una composición de acuerdo con la invención; no obstante, también se pueden añadir total o parcialmente ya durante la preparación de la composición de acuerdo con la invención, en cuyo caso también se granularían dado el caso, de manera que ya estarían incluidos en la composición de acuerdo con la invención.
Así, por ejemplo, se puede añadir como agente FLA para la formación de comprimidos estearato de magnesio en una cantidad de, habitualmente, hasta 2% en peso. Sorprendentemente, esto no reduce la estabilidad de la formulación. Si no se añade estearato de magnesio, la separación del molde en la prensa para comprimidos se lleva a cabo mediante la denominada lubricación externa. El estearato de magnesio se pulveriza en pequeñísimas cantidades sobre los machos y la pared de la matriz. De este modo se reduce en gran medida el contacto entre el principio activo o-acetilsalicilato y el estearato de magnesio. También se pueden usar otros agentes FLA adicionales, por ejemplo ácido fumárico y/o ácido adípico.
En una forma de realización especial, el medicamento de acuerdo con la invención contiene como coadyuvantes exclusivamente coadyuvantes hidrosolubles, preferentemente los sacáridos antes descritos como fluidificantes, seleccionados en especial del grupo formado por manitol, sorbitol, xilitol y lactosa, así como sus mezclas. Mediante la elección de coadyuvantes exclusivamente hidrosolubles también se pueden preparar, además de los comprimidos y los comprimidos masticables, comprimidos para solución bebible. Éstos se disuelven rápidamente y sin residuos en agua y proporcionan una solución transparente. Ésta es también la base ideal para las preparaciones FDT (fast dissolve tablets, comprimidos de disolución rápida). En otra forma de realización de la invención, el medicamento es, por consiguiente, completamente soluble en agua.
En aún otra forma de realización especial, el medicamento de acuerdo con la invención está exento de mezclas efervescentes.
Los medicamentos pueden contener además colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos, tales como óxidos de hierro), así como correctores del sabor y/o del olor, en especial edulcorantes (por ejemplo aspartamo, sacarina y/o acesulfamo).
En una forma de realización especial de la invención, los medicamentos también pueden contener, además de las sales del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos, uno o varios principios activos farmacéuticos adicionales en cantidades eficaces, en especial uno o varios antagonistas del receptor de ADP (por ejemplo ticlopidina y clopidogrel), antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa (por ejemplo abciximab, eptifibatida, tirofibán, orofibán, xemilofibán y sibrafibán), inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo dipiridamol), antagonistas del receptor de trombina (por ejemplo hirudina, hirulog y argatroban), inhibidores del factor Xa (por ejemplo antistatina, DX-9065 y pentasacáridos), antagonistas del receptor de HMG-CoA (por ejemplo cerivastatina, simvastatina) y/o antagonistas de calcio (por ejemplo nifedipino).
Los medicamentos de acuerdo con la invención se pueden usar como analgésico, antipirético, antirreumático y como medicamentos antiinflamatorios no esteroideos para, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades del grupo reumático, artritis, neuralgias, mialgias y/o migraña. En particular también se pueden usar como inhibidores de la agregación de trombocitos en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardio- y cerebrovasculares, por ejemplo en cardiopatías isquémicas, ataque de apoplejía (ictus), angina de pecho estable e inestable, infarto de miocardio (por ejemplo infarto de miocardio agudo), operaciones de derivación, ACTP (angioplastia coronaria transluminal percutánea) y/o implantación de prótesis endovasculares. Otros campos de aplicación incluyen la estimulación del sistema inmunológico en pacientes con VIH y la profilaxis de tumores (por ejemplo del carcinoma de colon, de esófago o de pulmón), la ralentización de la degeneración cognitiva en el síndrome demencial (por ejemplo la enfermedad de Alzheimer), la inhibición de la formación de cálculos biliares, así como el tratamiento de enfermedades
diabéticas.
Para lograr los resultados deseados, en general ha resultado ventajoso, tanto en la medicina como en la veterinaria, administrar el o los principio(s) activo(s) antes mencionado(s) en cantidades totales de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a 100 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, dado el caso en forma de varias monodosis. Una monodosis de un medicamento oral de acuerdo con la invención contiene el o los principio(s) activo(s)
antes mencionado(s) preferentemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 2 a 30 mg/kg de peso corporal.
Preparación del o-acetilsalicilato
Los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención se pueden preparar según el siguiente procedimiento. Todos los compuestos de partida se pueden adquirir en el mercado.
Se combinan soluciones de los reactantes, es decir, del ácido o-acetilsalicílico y del aminoácido correspondiente, a ser posible con rapidez, a una temperatura inferior a 30ºC, preferentemente de 20 a 25ºC, y a presión normal y se mezclan hasta obtener una fase homogénea. Como disolvente para los reactantes se consideran agua o disolventes orgánicos miscibles con agua, como, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol o iso-propanol, en especial etanol, éteres, tales como tetrahidrofurano (THF), o cetonas, tales como acetona.
Los reactantes se usan en cantidades tales que el aminoácido básico esté presente en un ligero exceso. Se prefiere una relación entre ácido o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a 1:1,5, prefiriéndose especialmente una relación entre ácido o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a 1:1,2.
La solución del ácido o-acetilsalicílico debería presentar un contenido en ácido o-acetilsalicílico de 1 a 10% en peso, preferentemente de 5 a 10% en peso y con especial preferencia de 6 a 8% en peso. La solución del aminoácido básico debería presentar un contenido en aminoácido de 10 a 40% en peso, preferentemente de 15 a 35% en peso y con especial preferencia de 20 a 30% en peso.
En la mezcla homogénea así preparada se efectúa a continuación la cristalización del o-acetilsalicilato de acuerdo con la invención, añadiendo, dado el caso, cristales iniciadores y añadiendo un claro exceso de acetona en relación con los reactantes, por ejemplo un exceso de 20 a 50%, preferentemente de 30 a 40%. Es muy importante mantener la temperatura de la fase de cristalización dentro de unos límites lo más estrechos posibles. La temperatura no debe sobrepasar los 40ºC y debería mantenerse preferentemente por debajo de 35ºC. De acuerdo con la invención se prefiere una temperatura inferior a 25ºC, en especial de 0ºC. Como cristales iniciadores se pueden usar cristales del producto deseado, por ejemplo cristales de Aspisol®. La cristalización se lleva a cabo a presión normal.
Es igualmente importante en este procedimiento mantener una determinada energía de agitación durante la cristalización. La mezcla homogénea de los productos de partida sólo debe agitarse suavemente. La energía de agitación que se ha de aplicar no debe exceder de 0,1 W por litro de medio de reacción. De acuerdo con la invención se prefiere aplicar una energía de agitación de 0,04 a 0,06 W por litro de medio de reacción. Como agitadores se consideran todos los aparatos agitadores convencionales que se puedan regular correspondientemente, como, por ejemplo, un recipiente agitador con placa de desviación.
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Para la cristalización, la solución no debe mantenerse durante más de 20 horas en las condiciones antes indicadas. De acuerdo con la invención se prefiere un periodo de cristalización inferior a 10 horas en las condiciones antes indicadas, prefiriéndose especialmente un periodo de tiempo de 1 a 8 horas.
Si se desea, el o-acetilsalicilato de acuerdo con la invención también puede contener glicina. La cantidad de glicina se puede elegir libremente. De acuerdo con la invención se prefiere, respecto a la cantidad total de o-acetilsalicilato y glicina, una proporción de 5 a 30% en peso, con especial preferencia de 5 a 15% en peso y en especial de 10% en peso de glicina en la solución de reacción.
De acuerdo con la presente invención, la glicina se puede añadir a la mezcla de reacción de los reactantes en forma de solución en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua, pudiéndose usar como disolventes orgánicos los disolventes antes descritos. La glicina es inerte frente a estos reactantes. De este modo se pueden realizar, en las condiciones antes mencionadas, procesos de cristalización de ambos sólidos (o-acetilsalicilato y glicina) en la fase homogénea (cocristalización).
La glicina también se puede añadir en forma de suspensión a una suspensión ya cristalizada del o-acetilsalicilato. La suspensión de glicina se puede preparar de forma convencional. De acuerdo con la invención se prefiere la preparación de una suspensión de glicina a partir de una mezcla de disolventes formada por agua y un alcohol, por ejemplo etanol.
El modo de adición de la glicina no influye en las propiedades del o-acetilsalicilato de acuerdo con la invención. Cabe señalar que la adición de glicina a los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención no es necesaria. En particular, la presencia de glicina no influye en la estabilidad de los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención.
El cristalizado se aísla a continuación de manera convencional, por ejemplo por filtración o centrifugación. El sólido se lava varias veces con disolventes orgánicos, prefiriéndose de acuerdo con la invención alcoholes, como, por ejemplo, etanol, y/o cetonas, tales como acetona, o mezclas de alcoholes o cetonas, por ejemplo mezclas de etanol y acetona, o el uso de diferentes disolventes de este tipo.
El sólido se seca a continuación a presión reducida. La temperatura debe mantenerse por debajo de 50ºC, preferentemente por debajo de 40ºC y con especial preferencia por debajo de 35ºC. Debe aplicarse al sólido una presión inferior a 5 kPa, preferentemente inferior a 3 kPa. El secado se puede llevar a cabo en condiciones convencionales, por ejemplo en un secador.
El procedimiento también se puede realizar en su totalidad en condiciones estériles. Las desviaciones necesarias del modo de proceder anterior, por ejemplo en relación con la esterilización de los compuestos de partida y de los aparatos usados, son conocidas para el experto.
Ejemplos
La presente invención se describe con más detalle a continuación mediante ejemplos preferidos. Todos los datos cuantitativos se refieren a porcentaje en peso, salvo que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
Acetilsalicilato de lisina
En un recipiente agitador con placa de desviación se introduce una solución de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. En un plazo breve se añade a entre 20 y 25ºC una solución de 9,0 kg de hidrato de lisina en
26,5 kg de agua y las soluciones se mezclan de manera que no se sobrepase la temperatura de 30ºC. Se añaden 50 g de cristales iniciadores, y a la mezcla que ya comienza a cristalizar se añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona. Se deja cristalizar durante una a ocho horas bajo suave agitación a 0ºC. El cristalizado se aísla mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces con etanol en un separador. El producto húmedo se transfiere a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvo entre 89 y 94% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Ejemplo 2
Acetilsalicilato de D,L-lisina con 10% de glicina
En un recipiente agitador con placa de desviación se introduce una solución de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 145 kg de etanol. En un plazo breve se añade a entre 20 y 25ºC una solución de 9,0 kg de hidrato de D,L-lisina y 2,4 kg de glicina en 35 kg de agua y las soluciones se mezclan de manera que no se sobrepase la temperatura de 30ºC. Se añaden 50 g de cristales iniciadores, y a la mezcla que ya comienza a cristalizar se añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona. Se deja cristalizar durante una a ocho horas bajo suave agitación a 0ºC. El cristalizado se aísla mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces sucesivamente con etanol y acetona en un separador. El producto húmedo se transfiere a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvo entre 90 y 95% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Ejemplo 3
Acetilsalicilato de D,L-lisina con 10% de glicina
En un recipiente agitador con placa de desviación se introduce una solución de 9,9 kg de ácido o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. En un plazo breve se añade a entre 20 y 25ºC una solución de 9,0 kg de hidrato de lisina en
26,5 kg de agua y las soluciones se mezclan de manera que no se sobrepase la temperatura de 30ºC. Se añaden 50 g de cristales iniciadores, y a la mezcla que ya comienza a cristalizar se añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona. Se deja cristalizar durante una a ocho horas bajo suave agitación a 0ºC. En un recipiente agitador separado se prepara una suspensión de 2,1 kg de glicina en 8 kg de agua y 25 kg de etanol. Ésta se vierte en la suspensión de silicilato. La mezcla de cristales se aísla mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces con etanol en un separador. El producto húmedo se transfiere a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvo entre 89 y 94% del producto deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
El producto se usó para la preparación de comprimidos masticables, comprimidos y cápsulas según los ejemplos 4 a 6.
Determinación de la distribución del tamaño de grano
El acetilsalicilato de lisina del ejemplo 1, así como Aspisol® comercial (distribuido por la empresa Bayer AG), se analizaron en un aparato de medición Malvern 2600D de la empresa Malvern en las siguientes condiciones convencionales.
El aparato de medición Malvern 2600 se compone de un láser de He/Ne, una cubeta de medición con un sistema de depósito termostatizable, lentes de Fourier y un detector multielementos. Las intensidades luminosas medidas se convierten en una distribución del tamaño de partículas. La orientación del láser y de la lente se ajusta manualmente antes de cada medición, y el aparato de medición se controla mediante una medición en blanco. Los impulsos para el blanco no deben sobrepasar el valor máximo de 20 por elemento detector.
La muestra que se ha de analizar se sacude a mano durante aproximadamente 15 s; a continuación se extrae una muestra con una espátula. La cantidad de muestra se rige por el intervalo de oscurecimiento admisible (0,1 a 0,3) del aparato de medición. La muestra extraída se dispersa previamente con cuidado (mezclándola con una varilla de vidrio) en un vaso de precipitados con un dispersante habitual, tal como Baysilon M10® (empresa Bayer AG), y a continuación se introduce en el depósito del aparato de medición, que igualmente está relleno de dispersante. El vaso de precipitados se aclara por completo con el dispersante para garantizar una toma de muestras representativa.
La medición se lleva a cabo con una distancia focal ajustada a 300 mm, una termostatización de 20ºC y un intervalo de oscurecimiento admisible de 0,1 a 0,3.
El producto se mide transcurridos unos tiempos de ultrasonido de 0,15 y 60 segundos. La punta de ultrasonido se encuentra para ello en el depósito del sistema de circulación del producto. La suspensión se bombea en circuito cerrado a través de la cubeta de medición. Las señales registradas por el detector se valoran y se convierten en la distribución del tamaño de grano.
Los resultados así obtenidos se representan en las figs. 1 y 2.
Ejemplo 4
Comprimidos masticables
En este ejemplo se describe la preparación de comprimidos masticables de acuerdo con la presente invención. Además de mejorar las propiedades de fluencia, los sacáridos usados mejoran la percepción del sabor. La combinación de dos edulcorantes enmascara el sabor.
Los principios activos y los coadyuvantes se pesaron, se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador Turbula y, para el secado, se hizo pasar aire seco a través de ellos durante 12 a 24 horas. La compactación se llevó a cabo en una prensa para comprimidos comercial. Se puede efectuar en todas las prensas para comprimidos comerciales (por ejemplo en prensas para comprimidos excéntricas y rotativas).
1
Los comprimidos se pueden envasar en hojas compuestas impermeables al vapor de agua (por ejemplo en hojas compuestas de PAP-Surlyn) o en blísteres de Alu-Alu.
Ejemplo 5
Comprimidos
En este ejemplo se describe la preparación de comprimidos de acuerdo con la presente invención. Además de mejorar las propiedades de fluencia, los sacáridos usados mejoran la percepción del sabor.
Los principios activos y los coadyuvantes se pesaron, se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador Turbula y, para el secado, se hizo pasar aire seco a través de ellos durante 12 a 24 horas. La compactación se llevó a cabo en una prensa para comprimidos comercial con lubricación externa. Se puede efectuar en todas las prensas para comprimidos comerciales con lubricación externa (por ejemplo en prensas para comprimidos excéntricas y rotativas).
2
Los comprimidos se pueden envasar en hojas compuestas impermeables al vapor de agua (por ejemplo en hojas compuestas de PAP-Surlyn) o en blísteres de Alu-Alu.
Puesto que los comprimidos sólo contienen principios activos y coadyuvantes hidrosolubles, los comprimidos preparados de acuerdo con la invención también se pueden usar y administrar en forma de comprimidos para solución bebible.
Ejemplo 6
Cápsulas
En este ejemplo se describe la preparación de cápsulas de acuerdo con la presente invención. Los coadyuvantes usados sirven para mejorar las propiedades de fluencia. La cantidad de coadyuvantes usados se rige por el tamaño de las cápsulas y se ha de ajustar en cada caso individualmente. Se usaron cubiertas para cápsulas de dos piezas de gelatina dura y de metilhidroxipropilcelulosa de diferentes tamaños. Las cubiertas usadas para las cápsulas también se pueden secar antes de rellenarlas, reduciendo así su contenido en agua libre.
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Los principios activos y los coadyuvantes se pesaron teniendo en cuenta el tamaño de las cápsulas, se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador Turbula y, para el secado, se hizo pasar aire seco a través de ellos durante 12 a 24 horas. El encapsulado se llevó a cabo en una máquina llenadora de cápsulas comercial. Se puede efectuar en todas las máquinas llenadoras de cápsulas habituales (tanto en máquinas llenadoras de cápsulas manuales como automáticas).
3
Las cápsulas se pueden envasar en hojas compuestas impermeables al vapor de agua (por ejemplo en hojas compuestas de PAP-Surlyn) o en blísteres de Alu-Alu.
Determinación de la estabilidad
La estabilidad de los medicamentos orales sólidos monodosis de los ejemplos 4 a 6 preparados de acuerdo con la invención se determinó tras almacenarlos a una temperatura de 25ºC y una humedad relativa del aire de 60%. Como indicador de la estabilidad de las preparaciones se determinó el contenido en ácido salicílico como producto de degradación del o-acetilsalicilato.
Estabilidad de las formulaciones
La estabilidad de las formulaciones se representa en los diagramas de las figs. 3 a 5. Se aprecia que las preparaciones de acuerdo con la invención poseen una durabilidad suficiente y que son comparables a la sal del ácido o-acetilsalicílico con lisina en lo que a la velocidad de degradación se refiere.
En la fig. 3 se representa la degradación del o-acetilsalicilato a ácido salicílico en los comprimidos masticables de acuerdo con el ejemplo 4 cuando se almacenan a 25ºC y a una humedad relativa de 60% en comparación con la composición del ejemplo 3.
En la fig. 4 se representa la degradación del o-acetilsalicilato a ácido salicílico en los comprimidos de acuerdo con el ejemplo 5 cuando se almacenan a 25ºC y a una humedad relativa de 60% en comparación con la composición del ejemplo 3.
En la fig. 5 se representa la degradación del o-acetilsalicilato a ácido salicílico en las cápsulas de acuerdo con el ejemplo 6 cuando se almacenan a 25ºC y a una humedad relativa de 60% en comparación con la composición del ejemplo 3.

Claims (14)

1. Composición que comprende una sal del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido básico que presenta un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 \mum cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un fluidificante y/o se ha granulado por granulación en seco, excluyéndose la celulosa microcristalina como fluidificante.
2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque como fluidificante comprende uno o varios sacáridos seleccionados preferentemente del grupo formado por manitol, sorbitol, xilitol y lactosa, así como sus mezclas.
3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque se ha compactado con rodillos.
4. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la sal presenta un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 170 \mum y una proporción superior al 70% de partículas con un tamaño de grano comprendido en el intervalo de 100 a 200 \mum cuando se mide la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales.
5. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el aminoácido básico es lisina, arginina, histidina, ornitina o ácido diaminobutírico, preferentemente lisina.
6. Composición según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente una proporción de 5 a 15% en peso de glicina, respecto a la cantidad total de o-acetilsalicilato y glicina.
7. Medicamento que contiene al menos una composición según una de las reivindicaciones precedentes.
8. Medicamento según la reivindicación precedente, caracterizado porque se ha realizado en una forma de administración oral sólida monodosis, en especial en forma de comprimido, comprimido masticable, comprimido para solución bebible, comprimido con cubierta entérica, cápsula o formulación de liberación en el colon.
9. Medicamento según la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque sólo contiene coadyuvantes hidrosolubles, preferentemente los fluidificantes de acuerdo con la reivindicación 2.
10. Medicamento según una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque es completamente soluble en agua.
11. Medicamento según una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque contiene uno o varios principios activos farmacéuticos adicionales, en especial uno o varios antagonistas del receptor de ADP, antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa, inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del receptor de trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor de HMG-CoA y/o antagonistas de calcio.
12. Uso de las composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del grupo reumático, artritis, neuralgias, mialgias y/o migraña.
13. Uso de las composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cardiopatías isquémicas, ataque de apoplejía, angina de pecho, infarto de miocardio, operaciones de derivación, ACTP y/o implantación de prótesis endovasculares.
14. Uso de las composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la estimulación del sistema inmunológico en pacientes con VIH, la profilaxis de tumores, la ralentización de la degeneración cognitiva en el síndrome demencial, la inhibición de la formación de cálculos biliares y/o el tratamiento de enfermedades diabéticas.
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