ES2241849T3 - Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos. - Google Patents
Sales estables del acido o-acetilsalicilico con aminoacidos basicos.Info
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Abstract
Composición que comprende una sal del ácido o- acetilsalicílico con un aminoácido básico, caracterizada porque la sal presenta, al medir la distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 µm y una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100 a 200 µm.
Description
Sales estables del ácido
o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos.
La presente invención se refiere a sales estables
del ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos
básicos, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso
como medicamento.
El efecto analgésico del ácido
o-acetilsalicílico (Aspirina®) se aprovecha desde
hace mucho tiempo como terapia. Así, el ácido
o-acetilsalicílico se usa como analgésico,
antipirético, antirreumático y como principio activo
antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo para el tratamiento de
artritis, neuralgias y mialgias.
Sin embargo, el ácido
o-acetilsalicílico sólo es limitadamente soluble y,
por lo tanto, sólo es adecuado para una administración oral. Por
otra parte, se sabe (véanse los documentos
JP-A-55127345 y
JP-A-48056815) que las sales del
ácido o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos son
adecuadas para una administración parenteral. Como aminoácidos
básicos se usan en especial L-lisina,
D,L-lisina o arginina. También se puede añadir
cierta cantidad de glicina.
Las sales del ácido
o-acetilsalicílico con aminoácidos básicos se usan
desde hace mucho tiempo en diferentes indicaciones, como, por
ejemplo, en las indicaciones antes mencionadas. La buena solubilidad
de estos o-acetilsalicilatos constituye una ventaja
frente la ácido o-acetilsalicílico, especialmente en
el caso de una administración parenteral. Asimismo cabe destacar la
buena tolerabilidad de los o-acetilsalicilatos en el
caso de una administración oral prolongada.
Un cierto inconveniente de los
o-acetilsalicilatos residía hasta ahora en su
estabilidad insuficiente. Por una parte, ésta tiene como resultado
una durabilidad limitada de los preparados farmacéuticos elaborados
a partir de estas sales. Por otra parte, no se puede realizar una
esterilización, dado el caso, necesaria, del principio activo
mediante una esterilización por calor debido a la insuficiente
termoestabilidad de estas sales sino que se ha de llevar a cabo
mediante otras vías, como, por ejemplo, mediante gaseado con óxido
de etileno.
La baja estabilidad de los
o-acetilsalicilatos se debe a una reacción de
retorno, conocida para el experto, del producto al ácido
o-acetilsalicílico y al aminoácido correspondiente.
El aminoácido reacciona entonces con el ácido
o-acetilsalicílico con disociación del grupo acetilo
(amidolisis) y liberación de ácido salicílico. Sin embargo, no es
deseable la presencia de ácido salicílico en los preparados
farmacéuticos, y por este motivo se ha de limitar a un valor bajo
aceptable. Se sabe que esta reacción de degradación es dependiente
del pH (F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127).
Una disminución del valor de pH conduce a una mayor protonación del
aminoácido liberado, de manera que éste ya no está disponible, o lo
está de forma muy limitada, para la reacción siguiente con el ácido
o-acetilsalicílico. De este modo se frena la
amidolisis y, con ello, la liberación de ácido salicílico.
Para aumentar la estabilidad de los preparados
farmacéuticos que contienen o-acetilsalicilatos se
propuso anteriormente añadir estabilizadores "ácidos", como,
por ejemplo, cloruro cálcico (véase el documento
US-A-4265888). La presencia de iones
Ca en el producto, sin embargo, no es inocua para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares.
Asimismo se postuló que el contenido de humedad
en los productos de o-acetilsalicilato influye
considerablemente en su estabilidad. Otra vía para aumentar la
estabilidad de los o-acetilsalicilatos consistiría,
por lo tanto, en reducir el contenido en humedad residual mediante
un secado riguroso. Sin embargo, el secado intenso a temperatura
aumentada no conduce en absoluto, o sólo de forma limitada, al
objetivo deseado debido a la inestabilidad antes mencionada de las
sales a las temperaturas necesarias para ello.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención era proporcionar composiciones que comprendieran una sal
del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido
básico que presentaran una mayor estabilidad y, por lo tanto, no
presentaran los inconvenientes de los
o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora en cuanto
al almacenamiento y/o la aptitud para la esterilización.
Este objetivo se alcanza de acuerdo con la
presente invención mediante una composición que comprende una sal
del ácido o-acetilsalicílico con un aminoácido
básico, presentando la sal, al medir la distribución del tamaño de
grano con un aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un
tamaño medio de grano superior a un tamaño de grano de 160 \mum y
una proporción superior al 60% de partículas con un tamaño de grano
comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
De acuerdo con la invención se prefieren las
composiciones en las que la sal contenida en ellas, formada por
ácido o-acetilsalicílico y un aminoácido básico,
presente, al medir la distribución del tamaño de grano con un
aparato Malvern 2600D en condiciones convencionales, un tamaño medio
de grano superior a un tamaño de grano de 170 \mum y una
proporción superior al 70% de partículas con un tamaño de grano
comprendido en un intervalo de 100 a 200 \mum.
La presente invención se explica con más detalle
mediante los dibujos adjuntos.
Muestran:
la Fig. 1 una representación gráfica de la
distribución del tamaño de grano del
o-acetilsalicilato preparado según el ejemplo 1 en
comparación con la distribución del tamaño de grano de un
o-acetilsalicilato comercial (Aspisol®)
la Fig. 2 las integrales de las curvas
representadas en la Fig. 1 de las distribuciones del tamaño de grano
para el ejemplo 1 de acuerdo con la invención y Aspisol®
las Figs. 3 y 4 imágenes de cristales de un
o-acetilsalicilato de acuerdo con el ejemplo 1 de la
presente invención
las Figs. 5 y 6 imágenes de cristales de
Aspisol®. Con los mismos cristales se realizaron los análisis del
tamaño de grano representados en las Figs. 1 y 2.
la Fig. 7 una representación gráfica de la
estabilidad a diferentes temperaturas. Se indica el cambio en el
contenido de ácido salicílico libre (en %) en un
o-acetilsalicilato de acuerdo con el ejemplo 3 de la
presente invención y en Aspisol®
En su análisis del tamaño de grano, los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención
difieren clara y ventajosamente de los
o-acetilsalicilatos conocidos hasta ahora. La
distribución de los tamaños de grano es más estrecha en el caso de
los o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención,
y el tamaño medio de grano está desplazado hacia mayores dimensiones
de partícula (véanse las Figs. 1 y 2). Esto significa que los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención
constan de cristales mayores y formados (crecidos) con mayor
homogeneidad. Además de una distribución más estrecha del tamaño de
grano y un mayor tamaño medio de grano, los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención
muestran adicionalmente una estructura cristalina bien marcada
(véanse las Fig. 3 y 4). En comparación, el
o-acetilsalicilato comercial Aspisol® posee una
estructura cristalina bastante menos marcada (véanse las Fig. 5 y
6).
Las ventajosas propiedades antes descritas de los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención
sorprendentemente hacen que se pueda mantener extraordinariamente
bajo el contenido de humedad residual en los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención y
que, por lo tanto, se pueda impedir la reacción de retorno antes
descrita de los o-acetilsalicilatos al ácido
o-acetilsalicílico y al aminoácido correspondiente.
Esto es tanto más asombroso en cuanto que los
o-acetilsalicilatos en sí se han descrito como
higroscópicos. Sin embargo, los o-acetilsalicilatos
de acuerdo con la invención muestran sorprendentemente una
higroscopia reducida. A la misma temperatura, los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención son
claramente más estables que los acetilsalicilatos conocidos con un
mayor contenido en humedad residual.
Las sales de acuerdo con la invención presentan
un contenido en humedad residual inferior al 0,4%, preferentemente
inferior al 0,3% y en especial inferior al 0,15% de agua.
Según se desprende de la Fig. 7, los
o-acetilsalicilatos de acuerdo con la invención que
presentan un contenido en humedad residual inferior al 0,5%
permanecen prácticamente inalterados en cuanto a su proporción de
ácido salicílico libre durante un periodo de tiempo de 8 semanas a
una temperatura de 25ºC, mientras que los
o-acetilsalicilatos con un contenido en humedad
residual de, por ejemplo, más del 0,4% sufren una considerable
degradación y un aumento de la proporción de ácido salicílico libre.
De este modo, los o-acetilsalicilatos de acuerdo con
la invención demuestran ser estables a temperatura ambiente o bajo
refrigeración durante un periodo de tiempo prolongado.
Los o-acetilsalicilatos de
acuerdo con la invención se pueden preparar según el siguiente
procedimiento. Todos los compuestos de partida se pueden adquirir en
el mercado. Los aminoácidos que se pueden usar de acuerdo con la
invención pueden estar presentes en la configuración L o D, o
también como mezcla de las formas D y L. El término
"aminoácidos" designa de acuerdo con la invención especialmente
los \alpha-aminoácidos presentes en la naturaleza,
pero también comprende sus homólogos, isómeros y derivados. Como
ejemplo de isómeros se pueden mencionar los enantiómeros. Los
derivados pueden ser, por ejemplo, aminoácidos provistos de grupos
protectores. Como ejemplos típicos de aminoácidos básicos se pueden
mencionar: Lisina, arginina, ornitina y ácido diaminobutírico.
De acuerdo con la presente invención se juntan lo
más rápidamente posible disoluciones de los reactantes, es decir,
del ácido o-acetilsalicílico y del aminoácido
correspondiente, a una temperatura inferior a 30ºC, preferentemente
de 20 a 25ºC, y a presión normal y se mezclan hasta obtener una fase
homogénea. Como disolventes para los reactantes se consideran agua o
disolventes orgánicos miscibles con agua,
como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o iso-propanol, en especial etanol, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), o cetonas tales como acetona.
como, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol o iso-propanol, en especial etanol, éteres tales como tetrahidrofurano (THF), o cetonas tales como acetona.
Los reactantes se usan en cantidades tales que el
aminoácido esté presente en un ligero exceso. De acuerdo con la
invención se prefiere una relación entre ácido
o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a 1:1,5,
prefiriéndose especialmente una relación entre ácido
o-acetilsalicílico y aminoácido de 1:1,05 a
1:1,2.
De acuerdo con la presente invención, la
disolución de ácido o-acetilsalicílico debe
presentar un contenido en ácido o-acetilsalicílico
de 1 a 10% en peso, preferentemente de 5 a 10% en peso y muy
preferentemente de 6 a 8% en peso. La disolución del aminoácido
básico debe presentar un contenido en aminoácido de 10 a 40% en
peso, preferentemente de 15 a 35% en peso y muy preferentemente de
20 a 30% en peso.
A partir de la mezcla homogénea así preparada se
lleva a cabo a continuación la cristalización de la composición de
acuerdo con la invención añadiendo un considerable exceso de acetona
en comparación con los reactantes, por ejemplo un exceso del 20 al
50%, preferentemente del 30 al 40%, y añadiendo, dado el caso,
cristales germen. De acuerdo con la presente invención es muy
importante que la temperatura de la fase de cristalización se
mantenga dentro de unos límites lo más estrechos posibles. La
temperatura no debe sobrepasar los 40ºC y debe mantenerse
preferentemente por debajo de 35ºC. De acuerdo con la invención se
prefiere una temperatura inferior a 25ºC, en especial de 0ºC. Como
cristales germen se pueden usar cristales del producto deseado, por
ejemplo cristales de Aspisol®. La cristalización se lleva a cabo a
presión normal.
Igual de importante es en el procedimiento de
acuerdo con la invención mantener una determinada energía de
agitación durante la cristalización. La mezcla homogénea de los
productos de partida debe agitarse tan sólo suavemente. La energía
de agitación que se ha de aplicar no debe ser superior a 0,1 W por
litro de medio de reacción. De acuerdo con la invención se prefiere
una energía de agitación aplicada de 0,04 a 0,06 W por litro de
medio de reacción. Como agitador se consideran todos los aparatos
agitadores convencionales que se puedan regular
correspondientemente, como, por ejemplo, un mezclador agitador con
placa de desviación.
Para la cristalización, la disolución no debe
mantenerse durante más de 20 horas en las condiciones antes
indicadas. De acuerdo con la invención se prefiere un tiempo de
cristalización inferior a 10 horas en las condiciones indicadas,
prefiriéndose especialmente un periodo de tiempo de 1 a 8 horas.
Si se desea, la composición de acuerdo con la
invención también puede contener glicina. La cantidad de glicina se
puede elegir a voluntad. De acuerdo con la invención se prefiere una
proporción de glicina en la disolución de reacción de 5 a 30% en
peso, muy preferentemente de 5 a 15% en peso y lo más
preferentemente de 10%.
De acuerdo con la presente invención, la glicina
se puede añadir a la mezcla de reacción formada por los reactantes
en forma de una disolución en agua o en un disolvente orgánico
miscible con agua, pudiéndose usar como disolventes orgánicos los
disolventes antes descritos. La glicina permanece inerte frente a
estos reactantes. En las condiciones de acuerdo con la invención
antes mencionadas se pueden guiar así los procesos de cristalización
de los dos sólidos (o-acetilsalicilato y glicina) en
la fase homogénea (cocristalización).
De acuerdo con la presente invención, la glicina
también se puede añadir en forma de suspensión a una suspensión ya
cristalizada del o-acetilsalicilato. La suspensión
de glicina se puede preparar de manera convencional. De acuerdo con
la invención se prefiere la preparación de una suspensión de glicina
en una mezcla de disolventes formada por agua y un alcohol como, por
ejemplo, etanol.
La manera de añadir la glicina no influye en las
propiedades de la composición de acuerdo con la invención. Cabe
destacar que la adición de glicina a las composiciones de acuerdo
con la invención no es necesaria. En particular, la presencia de
glicina no influye en la estabilidad de las composiciones de acuerdo
con la invención.
El cristalizado se aísla a continuación de manera
convencional, por ejemplo por filtración o centrifugación. El sólido
se lava varias veces con disolventes orgánicos, prefiriéndose de
acuerdo con la invención alcoholes como, por ejemplo, etanol, y/o
cetonas, tales como acetona, o mezclas de alcoholes o cetonas, por
ejemplo mezclas de etanol y acetona, o el uso de diferentes
disolventes de este tipo.
El sólido se seca a continuación a presión
reducida. En este caso, la temperatura debe mantenerse por debajo de
50ºC, preferentemente por debajo de 40ºC y muy preferentemente por
debajo de 35ºC. Debe aplicarse al sólido una presión inferior a 5
kPa, preferentemente inferior a 3 kPa. El secado se puede llevar a
cabo en condiciones convencionales, por ejemplo en un aparato
secador.
El procedimiento de acuerdo con la invención
también se puede realizar completamente en condiciones estériles.
Las desviaciones del modo de proceder anterior necesarias para ello,
por ejemplo respecto a la esterilización de los compuestos de
partida, así como de los aparatos usados, son conocidas para el
experto.
Las composiciones de acuerdo con la invención se
pueden usar como analgésico, antipirético, antirreumático y como
principios activos antiinflamatorios no esteroideos, por ejemplo
para el tratamiento de enfermedades de tipo reumático, neuralgias,
mialgias y migraña. En particular, también se pueden usar como
inhibidores de la agregación de trombocitos en la prevención y el
tratamiento de enfermedades cardio- y cerebrovasculares (por
ejemplo, en cardiopatías isquémicas, ataque de apoplejía (accidente
cerebrovascular), angina de pecho estable e inestable, infarto agudo
del miocardio, operaciones de derivación, PTCA, implante de
endoprótesis vasculares). Otros campos de aplicación adicionales son
la estimulación del sistema inmune en pacientes VIH y la profilaxis
de tumores (por ejemplo, carcinoma de colon, de esófago o de
pulmón), la ralentización de la decadencia cognitiva en el síndrome
demencial (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer), la inhibición
de la formación de cálculos biliares, así como el tratamiento de
enfermedades diabéticas.
La presente invención también incluye
preparaciones farmacéuticas que, además de vehículos inertes, no
tóxicos, farmacéuticamente adecuados, contienen las composiciones de
acuerdo con la invención, así como procedimientos para la
elaboración de estas preparaciones.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden estar presentes también en forma microencapsulada, dado el
caso, en uno o varios de los vehículos antes indicados.
Las composiciones de acuerdo con la invención
deben estar presentes en las preparaciones farmacéuticas antes
expuestas en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5,
preferentemente de aproximadamente 0,5 a 95% en peso de la mezcla
total.
En una forma de realización especial de la
invención, las preparaciones farmacéuticas antes expuestas también
pueden contener, además de las composiciones de acuerdo con la
invención, uno o varios principios activos farmacéuticos adicionales
en cantidades eficaces, en especial uno o varios antagonistas del
receptor de ADP (por ejemplo, ticlopidina y clopidogrel),
antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab,
eptifabitida, tirofibán, orofibán, xemilofibán y sibrafibán),
inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, dipiridamol),
antagonistas del receptor de trombina (por ejemplo, hirudina,
hirulog y argatrobán), inhibidores del factor Xa (por ejemplo,
antistatina, DX-9065 y pentasacáridos), antagonistas
del receptor de HMG-CoA (por ejemplo, simvastatina y
cerivastatina) y/o antagonistas del calcio (por ejemplo,
nifedipino).
Para lograr los resultados deseados, en general
ha resultado ventajoso, tanto en la medicina humana como en la
veterinaria, administrar el o los principio(s)
activo(s) de acuerdo con la invención en cantidades totales
de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferentemente de 5 a
100 mg/kg de peso corporal, cada 24 horas, dado el caso, en forma de
varias dosis eficaces. Una dosis eficaz contiene el o los
principio(s) activo(s) preferentemente en cantidades
de aproximadamente 1 a aproximadamente 80, en especial de 3 a 30
mg/kg de peso corporal.
El principio activo puede actuar de forma
sistémica y/o local. Con este fin se puede administrar de manera
adecuada, como, por ejemplo, por vía oral o parenteral. Para estas
vías de administración, el principio activo se puede administrar en
formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas las
formas de administración conocidas que liberan el principio activo
rápidamente y/o de forma modificada, como, por ejemplo, comprimidos
(comprimidos no recubiertos así como recubiertos, por ejemplo
cubiertas resistentes al jugo gástrico, FDT (comprimidos de rápida
disolución), comprimidos efervescentes, comprimidos masticables,
cápsulas, grageas, gránulos, pellas, polvos, emulsiones,
suspensiones y solucio-
nes.
nes.
La administración parenteral se puede efectuar
evitando un paso de rebsorción (por vía intravenosa, intraarterial,
intracardial, intraespinal o intralumbar) o intercalando una
resorción (por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea o
intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas
como formas de administración, entre otras, las preparaciones para
inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones,
emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
La administración tópica en forma de supositorios
o de sistemas transdérmicos (por ejemplo, emplastos, sistemas ETS),
así como en cremas, pomadas, geles, aerosoles o disueltos en
disolventes orgánicos o inorgánicos, son otras posibilidades de
aplicación adicionales.
Los principios activos se pueden incorporar de
manera conocida en sí en las formas de administración expuestas.
Esto se efectúa usando coadyuvantes inertes, no tóxicos,
farmacéuticamente adecuados. Entre ellos se cuentan, entre otros,
vehículos (por ejemplo, celulosa microcristalina), disolventes (por
ejemplo, polietilenglicoles líquidos), emulsionantes (por ejemplo,
dodecilsulfato sódico), dispersantes (por ejemplo,
polivinilpirrolidona), biopolímeros sintéticos y naturales (por
ejemplo, albúmina), estabilizadores (por ejemplo, antioxidantes
tales como ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo, pigmentos
inorgánicos tales como óxidos de hierro) o correctores del sabor y/o
del olor.
La presente invención se explica a continuación
con más detalle mediante ejemplos preferidos no limitantes. Salvo
que se indique otra cosa, todos los datos cuantitativos se expresan
en porcentajes en peso.
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y
con placa de desviación se introduce a través de un filtro de
esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido
o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. Entre 20 y
25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos,
esterilizada por filtración, de 9,0 kg de hidrato de lisina en 26,5
kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera
que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales
germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo
refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración.
Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho
horas. El cristalizado se aísla en condiciones asépticas mediante un
filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces con
etanol en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere
en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión
inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvieron del 89% al 94% del producto
deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a
0,15%.
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y
con placa de desviación se introduce a través de un filtro de
esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido
o-acetilsalicílico en 145 kg de etanol. Entre 20 y
25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos,
esterilizada por filtración, de
9,0 kg de hidrato de D,L-lisina y 2,4 kg de glicina en 35 kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración. Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho horas. El cristalizado se aísla en condiciones asépticas mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces sucesivamente con etanol y acetona en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
9,0 kg de hidrato de D,L-lisina y 2,4 kg de glicina en 35 kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración. Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho horas. El cristalizado se aísla en condiciones asépticas mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava varias veces sucesivamente con etanol y acetona en un aparato de separación. El producto húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior a 40ºC.
Se obtuvieron del 90% al 95% del producto
deseado, que presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a
0,15%.
En un mezclador agitador estéril, sin pirógenos y
con placa de desviación se introduce a través de un filtro de
esterilización una disolución sin pirógenos de 9,9 kg de ácido
o-acetilsalicílico en 120 kg de etanol. Entre 20 y
25ºC se añade, en un plazo corto, una disolución sin pirógenos,
esterilizada por filtración, de 9,0 kg de hidrato de lisina en 26,5
kg de agua sin pirógenos, y las disoluciones se mezclan de manera
que la temperatura no supere los 30ºC. Se añaden 50 g de cristales
germen, y a la mezcla ya cristalizada se le añaden bajo
refrigeración a 0ºC 120 kg de acetona esterilizada por filtración.
Se deja cristalizar agitando suavemente a 0ºC durante una a ocho
horas. En un mezclador agitador separado estéril y sin pirógenos se
prepara una suspensión aséptica de 2,1 kg de glicina en 8 kg de agua
sin pirógenos y 25 kg de etanol. Ésta se añade a la suspensión de
salicilato. La mezcla de cristales se aísla en condiciones asépticas
mediante un filtro o una centrífuga. El producto húmedo se lava
varias veces con etanol en un aparato de separación. El producto
húmedo se transfiere en condiciones asépticas a un secador y se seca
en él a una presión inferior a 3 kPa y a una temperatura no superior
a 40ºC.
Se obtuvieron 89 a 94% del producto deseado, que
presentaba un contenido en humedad residual de 0,10 a 0,15%.
Las composiciones de acuerdo con la invención,
así como el Aspisol® comercial (distribuido por la empresa Bayer AG)
se analizaron en un aparato de medición Malvern 2600 D de la empresa
Malvern en las siguientes condiciones convencionales.
El aparato de medición Malvern 2600 consta de un
láser de He/Ne, una cubeta de medición con un sistema de depósitos
de almacenamiento termostatizable, lentes de Fourier y un detector
multielementos. Las intensidades luminosas medidas se convierten en
una distribución del tamaño de grano. La alineación del láser y la
lente se ajusta manualmente antes de cada medición, y el aparato de
medición se controla mediante una medición en blanco. Los impulsos
en blanco no deben superar el valor máximo de 20 por elemento
detector.
La muestra que se ha de analizar se agita a mano
durante aproximadamente 15 s; a continuación se extrae una muestra
mediante una espátula. La cantidad de muestra se rige por la zona de
oscurecimiento (0,1-0,3) permitida del aparato de
medición. La muestra extraída se dispersa previamente con cuidado
(por mezclado con una varilla de vidrio) con un dispersante
habitual, tal como Baysilon M10® (empresa Bayer AG), en un vaso de
precipitados y a continuación se vierte en el depósito de
almacenamiento del aparato de medición, que igualmente está relleno
con el dispersante. El vaso de precipitados se aclara totalmente con
el dispersante para garantizar la toma de una muestra
representativa.
La medición se lleva a cabo con una distancia
focal ajustada de 300 mm, una termostatización de 20ºC y una zona de
oscurecimiento permitida de 0,1 a
0,3.
0,3.
El producto se mide después de unos tiempos de
ultrasonido de 0,15 y 60 segundos. La punta de ultrasonidos se
encuentra para ello en el depósito de almacenamiento del reciclado
de producto. La suspensión se bombea a través de la cubeta de
medición en un circuito cerrado. Las señales registradas por el
detector
se valoran y se convierten en la distribución del tamaño de grano.
se valoran y se convierten en la distribución del tamaño de grano.
Los resultados así obtenidos se representan en
las figuras 1 y 2.
Claims (27)
1. Composición que comprende una sal del ácido
o-acetilsalicílico con un aminoácido básico,
caracterizada porque la sal presenta, al medir la
distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en
condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un
tamaño de grano de 160 \mum y una proporción superior al 60% de
partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100
a 200 \mum.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada porque la sal presenta, al medir la
distribución del tamaño de grano con un aparato Malvern 2600D en
condiciones convencionales, un tamaño medio de grano superior a un
tamaño de grano de 170 \mum y una proporción superior al 70% de
partículas con un tamaño de grano comprendido en un intervalo de 100
a 200 \mum.
3. Composición según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada porque el aminoácido básico se
selecciona del grupo formado por lisina, arginina, histidina,
ornitina o ácido diaminobutírico.
4. Composición según la reivindicación 3,
caracterizada porque el aminoácido básico es lisina.
5. Composición según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente
una proporción del 5 al 15% en peso de glicina.
6. Composición según una de las reivindicaciones
precedentes, caracterizada porque comprende adicionalmente
una proporción del 10% en peso de glicina.
7. Procedimiento para la preparación de una
composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende
juntar rápidamente disoluciones de ácido
o-acetilsalicílico y de un aminoácido básico en agua
o en un disolvente orgánico miscible con agua a una temperatura
inferior a 30ºC y a presión normal de manera que el aminoácido esté
presente en la disolución de reacción en un ligero exceso, añadir
acetona y, dado el caso, cristales germen a una temperatura inferior
a 40ºC y a presión normal, agitar durante no más de 20 horas con una
energía de agitación no superior a 0,1 W por litro de medio de
reacción, aislar el sólido, lavar con un disolvente orgánico y secar
a una temperatura inferior a 50ºC y a una presión inferior a 5
kPa,
así como añadir, dado el caso, de 5 a 30% en peso de glicina en forma de una disolución en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua a la disolución de reacción o en forma de suspensión a una suspensión cristalizada del o-acetilsalicilato.
así como añadir, dado el caso, de 5 a 30% en peso de glicina en forma de una disolución en agua o en un disolvente orgánico miscible con agua a la disolución de reacción o en forma de suspensión a una suspensión cristalizada del o-acetilsalicilato.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque las disoluciones del ácido
o-acetilsalicílico y de un aminoácido básico se
juntan a una temperatura de 20 a 25ºC y a presión normal.
9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8,
caracterizado porque la relación entre ácido
o-acetilsalicílico y aminoácido en la disolución de
reacción asciende a entre 1:1,05 y 1:1,2.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque se añade un
exceso de acetona del 30 al 40%.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la temperatura
es de 0ºC durante y después de la adición de acetona.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 11, caracterizado porque después de la
adición de acetona se agita durante 1 a 8 horas.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 12, caracterizado porque la energía de
agitación es de 0,04 a 0,06 W por litro de medio de reacción.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 13, caracterizado porque se seca a una
temperatura inferior a 35ºC.
15. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 14, caracterizado porque se seca a una
presión inferior a 3 kPa.
16. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 15, caracterizado porque se añade un 10%
en peso de glicina.
17. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 7 a 16, caracterizado porque el
procedimiento se realiza en condiciones estériles.
18. Medicamento que contiene al menos una
composición según una de las reivindicaciones 1 a 6 precedentes.
19. Medicamento según la reivindicación 18,
caracterizado porque contiene uno o varios principios activos
farmacéuticos adicionales, en especial uno o varios antagonistas del
receptor de ADP, antagonistas del receptor de GPIIb/IIIa,
inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del receptor de
trombina, inhibidores del factor Xa, antagonistas del receptor de
HMG-CoA y/o antagonistas del calcio.
20. Uso de las composiciones según una de las
reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de artritis, neuralgias, mialgias
y/o migraña.
21. Uso de las composiciones según una de las
reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un
medicamento para el tratamiento del infarto de miocardio, el ataque
de apoplejía, cardiopatías isquémicas, angina de pecho, operaciones
de derivación, PTCA y/o implante de endoprótesis vasculares.
22. Uso de las composiciones según una de las
reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de una forma
de administración parenteral.
23. Uso de las composiciones según una de las
reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la elaboración de
preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones,
suspensiones, emulsiones, liofilizados y polvos estériles.
24. Uso de las composiciones según una de las
reivindicaciones 1 a 6 precedentes para la preparación de un
medicamento para la administración por vía intravenosa,
intraarterial, intracardial, intraespinal, intralumbar,
intramuscular, subcutánea, intracutánea o intraperitoneal.
25. Medicamento según la reivindicación 18,
caracterizado porque se trata de una forma de administración
parenteral.
26. Medicamento según la reivindicación 18,
caracterizado porque se trata de preparaciones para inyección
e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones,
liofilizados y polvos estériles.
27. Medicamento según la reivindicación 18 para
la administración por vía intravenosa, intraarterial, intracardial,
intraespinal, intralumbar, intramuscular, subcutánea, intracutánea o
intraperitoneal.
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