TWI299729B - Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids - Google Patents

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1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 本發明乃有關鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之安定 鹽類，其製法及其作為藥物之用途。 於治療上利用鄰-乙醯基水楊酸（Aspirin®)的鎮痛作用 已有很長的時間。因此，鄰-乙醯基水揚酸被用作例如用於 5 治療關節炎、神經痛及肌痛之鎮痛劑、解熱藥、抗風濕藥、 及非類固醇性抗炎劑。 然而，鄰-乙醯基水揚酸僅可有限程度的溶解，因此僅 適用於經口投予。惟，已有文獻（參照JP-A-48056815)揭 示，鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽類適用於非經腸投 10 予。至於鹼性胺基酸，特別是使用L-離胺酸、D，L-離胺酸 及精胺酸，也可添加一部分甘胺酸。 鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽類已長間用於各 種指徵（例如上述指徵）。與鄰·乙醯基水楊酸相較下，該等 鄰-乙醯基水揚酸鹽類良好的溶解性，特別在非經腸投予之 15 情形下，較具優勢。此外，在相當長期之經口投予下，須 強調鄰-乙醯基水楊酸鹽類的良好容忍性。迄今，鄰-乙醯 基水楊酸鹽類之少許缺點為其不適當的安定性。一方面， 此項缺點造成以該等鹽類製造的醫藥製劑之保存期受到限 制。另一方面，由於該等鹽類不適當的熱安定性，即無法 20 利用加熱滅菌法進行可能需要的活性化合物之滅菌，而必 須以其他方式（利用引入環氧乙烷氣體）進行。 鄰-乙醯基水楊酸鹽類之低安定性需歸因於之產物回 復成鄰-乙醯基水楊酸及對應胺基酸之逆反應，此為熟習此 項技藝人士所已知。接著胺基酸與鄰-乙醯基水楊酸反應， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ --線· -r · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1299729 A7 B7 五、發明說明（2 ) 除去乙醯基（醯胺解）而釋出水楊酸。然而，水楊酸在醫藥 製劑中之存在並不為所欲，因此需限制於可接受之低值。 一般已知此降解反應為pH-依賴性（F. Moll，Arch. Pharm. 318 (1985)，120-127)。降低pH導致釋放的胺基酸質子化增 5 加，使得與鄰-乙醯基水揚酸之接續反應無法進行，或僅可 極為受限地進行。醯胺解反應，甚而水楊酸之釋出因此受 到抑制。 因此，為了增加含鄰-乙醯基水揚酸鹽類醫藥製劑之安 定性，以往，業界（參照US-A-4 265 888)乃建議添加「酸 10 性」安定劑，例如氣化鈣。然而，用於治療心血管疾病時， 產品中Ca離子之存在並不被接受。 同樣地，一般假設鄰-乙醢基水揚酸鹽產品的水分含量 對其安定性有相當之影響。因此增加鄰-乙醯基水揚酸鹽類 安定性之另一方法為，利用高溫乾燥而減少殘留的水分含 15 量。然而，由於該等鹽類於乾燥所需溫度下之不安定性已 如前述，因此於高溫強力乾燥僅可達成程度受限之需求目 標，或根本無法達到需求目標。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 因此，本發明之目的在於製造包括鄰-乙醯基水楊酸與 鹼性胺基酸之鹽之有用組成物，其具有增進之安定性，因 20 而沒有迄今已知的鄰-乙醯基水楊酸鹽類有關貯存及/或滅 菌之缺點。 上述目的可藉由根據本發明之組成物而達成，該組成 物係包括鄰-乙醯基水楊酸與鹼性胺基酸之鹽，該鹽具有 160微米以上之平均粒子大小，及於標準條件下，使用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299729 A7 B7 五、發明說明（3 )

Malvern 2600D裝置測量之粒子大小分佈中，具有粒子大 小在100至200微米範圍内之顆粒大於60%之比例。 根據本發明，較佳之組成物為其中所含鄰-乙醯基水揚 酸與鹼性胺基酸之鹽具有170微米以上之平均粒子大小， 5 及於標準條件下，使用Malvern 2600D裝置測量之粒子大 小分佈中，具有粒子大小在100至200微米範圍内之顆粒 大於70%之比例。 茲以隨附圖式詳細說明本發明，其中·· 第1圖顯示根據實例1製備的鄰-乙醯基水楊酸鹽粒子 10 大小分佈與市售可得鄭-乙醯基水楊酸鹽（Aspisol®)粒子大 小分佈相較之代表性圖形。 第2圖顯示第1圖所示根據本發明實例1及Aspisol® 粒子大小分佈之積分曲線。 第3及4圖顯示根據本發明實例1鄰-乙醯基水楊酸鹽 15 之結晶圖例。 第5及6圖顯示根據Aspisol®之結晶圖例。第1及2 圖所示之粒子大小分析係使用相同結晶進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第7圖顯示不同溫度的安定性之代表性圖形’並指示 根據本發明實例3與Aspisol®鄰-乙醯基水楊酸鹽中游離 20 水楊酸含量之變化（％)。 於其粒子大小分析中，根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸 鹽與迄今已知的鄰-乙醯基水楊酸鹽明顯的不同且較有 利。根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽，其粒子大小分佈較 窄’且平均粒子大小轉移至較高之粒子大小（參照第1及2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（4 ) 圖），表示根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸鹽係由較大且形 狀（長得）更均勻的結晶所組成。除了粒子大小分佈較窄及 平均粒子大小較大之外，根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽 另外又展現高度顯著之結晶構造（參照第3及4圖）。相較 5 於此，市售可得之鄰-乙醯基水楊酸鹽Aspisol®具有明顯地 較不顯著的結晶構造（參照第5及6圖）。 r 上述鄰-乙醯基水揚酸鹽之有利性質令人驚奇地導致 根據本發明鄰-乙醯基水楊酸鹽之殘留水分含量可保持得 相當低，因此可抑制上述鄰-乙醯基水楊酸鹽成為鄰-乙醯 10 基水揚酸及對應胺基酸之逆反應。更令人驚奇地，鄰-乙醯 基水楊酸鹽本身據述係吸濕性，然而，根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽，令人驚奇地具有降低之吸濕性。根據本 發明之鄰·乙醯基水楊酸鹽於相同溫度下，顯然比具有較高 殘留水分含量之已知乙醯基水揚酸鹽更為安定。 15 根據本發明之鹽類具有少於0.4%，較好少於0.3%， 特別是少於0.15%水分，之殘留水分含量。 由第7圖可看出，於25°C時，殘留水分含量少於0.3% 之根據本發明之鄰-乙醯基水揚酸鹽，經8週期間，其所含 游離水楊酸之比例幾乎未改變；而殘留水分含量，例如， 20 高於0.4%之鄰-乙醯基水楊酸鹽，則歷經相當之降解，且 含游離水揚酸的比例增加。因此，證明根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽於室溫或冷卻下，可長時期安定。 根據本發明之鄰-乙醯基水楊酸鹽可依下述方法予以 製備。所有起始化合物均為市售可得。根據本發明所用之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) r.裝 ;線· 五、發明說明（5 ) :基酸可為…組態’或者為D及L型之混合物。根 據本發明之「胺基酸」-詞意指特別是天然存在之心胺基 酸，惟亦包含其同系物、異構物及衍生物。鏡像異構物^ 為異構物之實例。衍生物可為，例如，具有保護基之胺基 酸。可述及之驗性胺基酸之典型實例為：離胺酸、精胺酸、 鳥胺酸、二胺基丁酸。 木根據本發明，於溫度低於3〇t，較佳為20至25〇c， 常壓下，使反應物溶液（亦即含有鄰_乙醯基水揚酸及對應 胺基酸者）儘可能迅速併合，並掺合得到均勾相。反應物之 1〇適當溶劑為水或水混溶性有機溶劑，例如醇，如甲醇、乙 醇或異丙醇，特別是乙醇，醚例如四氫呋喃（THF)或酮例 如丙酮。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

所用反應物之量係使得胺基酸存在稍微過量。根據本 發明’鄰·乙酿基水楊酸對胺基酸之比率較佳為1:105 至：1·5，特佳為 ΐ:ι·〇5 至 1:1 2。 根據本發明’鄰·乙醯基水楊酸溶液應含有1至10重 量％，較佳為5至10重量％，特佳為6至8重量％之鄰_ 乙酿基水揚酸。鹼性胺基酸溶液應含有10至40重量％， 較佳為15至35重量％，特佳為2〇至30重量％之胺基酸。 然後’從以此方式製得之均勻混合物中，使根據本發 明之組成物結晶化，適當時，則添加晶種，及添加相較於 反應物明顯過量（例如2〇至50%強度，較佳為30至40% 強度過1)之丙酮。根據本發明，非常重要的為，使結晶相 的溫度維持於儘可能窄的界限中。此溫度必須不超過40 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 1299729 A7 B7 五、發明說明（6 ) °C，較好應維持低於35°c。根據本發明，以低於25°c之溫 度，特別是〇°C，為較佳。至於種晶，可使用所需產物（例 如Aspisol®)之結晶。此結晶化作用較好於常壓下進行。 於根據本發明之方法中，同樣重要的為，結晶化期間， 5 特定擾拌能量之維持。起始物質之均勻混合物只可緩和地 攪拌。所施加之攪拌能量應為每升反應介質不大於0.1 W。 根據本發明，以每升反應介質所施加之攪拌能量為0.04至 0.06W較佳。可能的攪拌器為所有習知、可控制之攪拌器， 例如具有擋板之攪拌單元容器。 10 結晶化時，溶液應維持於上述條件下，不超過20小 時。根據本發明，於上述條件下之結晶時間以不超過10 小時為較佳，1至8小時為特佳。 需要時，根據本發明之組成物也可含有甘胺酸。甘胺 酸之用量可自由選定。根據本發明，以於反應溶液中含有 15 5至30重量％甘胺酸較佳，特佳為5至15重量％，尤其佳 為10重量％。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ----.--------裝·-- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 線- 根據本發明，可於含反應物之反應混合液中，添加於 水或水混溶性有機溶劑中之甘胺酸溶液，可使用如上述之 溶劑作為有機溶劑。甘胺酸對該等反應物具惰性。於根據 20 本發明上述之條件下，自均質相中可同時進行兩種固體（鄰 -乙醯基水揚酸鹽及甘胺酸）的沉澱（共沉澱）。 然而，根據本發明，亦可添加呈懸浮液形式之甘胺酸 至已結晶化之含鄰-乙醯基水楊酸鹽之懸浮液中。甘胺酸懸 浮液可以習知方法予以製備。根據本發明，以自水與醇（例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 如乙醇）之溶劑混合物中製備甘胺酸懸浮液為較佳。 甘胺酸之添加方式對於根據本發明組成物之性質並無 衫響°為庄忍的是’於根據本發明組成物中添加甘胺酸並 非必要。特別是，甘胺酸的存在對於根據本發明組成物之 5 安定性並無影響。 然後’利用習知方法，例如利用過濾或離心法，分離 結晶體。以有機溶劑洗滌固體多次，以使用根據本發明之 醇例如乙醇及/或_例如丙酮或醇或酮之混合物，例如乙醇 與丙酮之混合物，或使用此類型之多種溶劑為較佳。 10 接著，減壓乾燥固體。此時溫度應保持低於50°C，較 佳為低於40°C，特佳為低於35。(：；應施加小於5〇毫巴之 壓力，較佳為小於30毫巴之壓力於固體。可於習知條件 下，例如於乾燥裝置中，進行乾燥。 根據本發明之方法亦可完全於滅菌條件下進行。其條 15件與上述方法之差異，例如有關起始化合物及所用裝置之 滅菌性，為熟習此項技藝人者所已知。 根據本發明之組成物可用作鎮痛劑、解熱藥、抗風濕 藥、以及非類固醇性抗炎劑，例如用於治療風濕性疾病、 神經痛、肌痛、及偏頭痛。特別是，其亦可用作血小板聚 20集抑制劑，以預防及治療心血管及腦血管疾病（例如局部缺 血性心疾、中風、穩定性及不穩定性心絞痛、急性心肌梗 塞、心臟分流手術、PTCA、血管支架植入）。進一步之應 用範圍為刺激HIV病患的免疫系統及腫瘤預防（例如直 腸、食道或肺癌）、於癡呆症（例如阿耳滋海默氏症）中減緩 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·!裝 訂： ;線· -Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299729 A7 B7 五、發明說明（8 ) 認識力退化、抑制膽結石之形成及治療糖尿病。 本發明亦包含除了無毒、惰性之醫藥上適當之載體 外，含有根據本發明組成物之醫藥製劑，及該等製劑之製 造方法。 5 根據本發明之組成物亦可視需要存在上述一或多種載 體之微膠囊形式中。 根據本發明之組成物於上述醫藥製劑中存在之量，為 總混合物之大約0.1至99.5，較好大約0.5至95重量％之 濃度。 10 於本發明之特定具體實例中，上述醫藥製劑亦可含有 有效量之一或多種除了本發明組成物以外之更進一步之醫 藥活性化合物，特別是，一或多種ADP受體拮抗劑[例如 得泰寧(ticlopidine)及克羅匹多（clopidogrel)]、GPIIb/IIIa 受體拮抗劑[例如，阿昔邁Obciximab)、依替費泰 15 (eptifabitide)、替洛非本（tirofiban)、歐洛非本（orofiban)、 瑞密羅非本（xemilofiban)及西布拉非本（sibrafiban)]、鱗酸 二酯梅抑制劑[例如，潘生丁（dipyridamole)]、凝血梅受體 拮抗劑[例如，水經素、類水蛭素（hirulog)及阿加措本 (argatroban)]、因子 Xa 抑制劑[例如，抗他汀（antistatin)、 20 DX-9065及五醣類]、HMG-CoA受體拮抗劑[(例如，辛伐 他汀（simvastatin)及西利他汀（cerivastatin))或鈣拮抗劑（例 如，石肖苯σ比唆）。 通常，已證實欲達成所需結果，每24小時每公斤體重 投予總量為約0.5至約500，較佳為5至100毫克，適當 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注 I 1 1 ϋ I · ϋ 1 意事項寫本頁) i線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1299729 A7 _ B7 五、發明說明（9 ) 時，呈數種各別劑量型之根據本發明之活性化合物，對人 類及就獸醫藥學而言均有利。含有根據本發明的活性化合 物之各別劑量較好每公斤體重為約1至約80,特別是3至 30毫克之量。 活性化合物可具全身性及/或局部性作用。欲達此目 的，可將其以適當方式（例如經口或非經腸）投予。活性化 合物可呈適當投予形式經由該等途徑投予。

ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫 ο 2 供經口投予時，迅速釋放活性化合物之已知投予形式 均適用’例如片劑[未包膜及膜衣片劑，例如腸衣劑、 FDT(速溶片）、泡騰片劑、咀嚼片劑]、膠囊、膜衣片劑、· 粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液及溶液。 非經腸投予可利用避過吸收步驟（靜脈内、動脈内、心 臟内、椎管内或腰髓内）或插入吸收（肌内、皮下、皮内或 腹膜内）而進行。供非經腸投予時，適用之投予形式為，例 如，呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾物及無菌粉劑等形式之 注射及浸潰製劑。 呈栓劑或經皮系（例如貼片、ETS系）局部施用形式， 以及呈霜劑、軟膏、凝踢、喷霧劑或溶於有機或無機劑者 為進一步之可能投予形式。 活性化合物可以已知方法，使用惰性、無毒之醫藥上 適用之賦形劑’將其轉化成上述投予形式。該等賦形劑包 括，例如，載體（例如微晶纖維素）、溶劑（例如液體聚乙二 醇類）、乳化劑（例如硫酸十二醋納）、分散劑（例如聚乙稀吡 健酮）、合成及天然生物聚合物（例如白蛋白）、安定劑（例 11

1299729 A7 B7 5 0 5 0 3 1 1 2_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（1G) 如抗氧化劑，如抗壞血酸）、著色劑（例如無機色素，如鐵 氧化物）或味道及/或氣味構正劑。 實例 茲藉助於下文之非限制性較佳實例，更詳細說明本發 明。若未另行陳述，所有定量數據係為重量％。 實例1 :離胺酸乙醯基水揚酸鹽 將含9.9公斤鄰·乙醯基水楊酸於120公斤乙醇中之無 熱原溶液，通過無菌濾器，添加於具有擋板之無菌及無熱 原攪拌單元容器中。於20至25°C，在極短的時間内，於 其内添加含9.0公斤離胺酸水合物於26.5公斤無熱原水中 之經滅菌過濾之無熱原溶液，混合該等溶液，使其溫度不 超過30°C。添加50克種晶，於冷卻至0°C下，將已結晶化 之混合物與120公斤經滅菌過濾之丙酮混合。於〇°C，緩 和攪拌下，令該混合物結晶化1至8小時。於濾器或離心 機上，無菌條件下，將結晶物單離。於分離裝置中，以乙 醇洗滌潮濕產物多次。無菌條件下，將潮濕產物轉移至乾 燥器中，於其内以小於30毫巴之壓力及不高於40°C之溫 度予以乾燥。 得到89至94%所需產物，其殘留水分含量為0.10至 0.15%。 實例2 :具有10%甘胺酸之D,L-離胺酸乙醢基水楊酸鹽 將含9.9公斤鄰-乙醯基水楊酸於145公斤乙醇中之無 熱原溶液，通過無菌濾器，添加於具有擋板之無菌及無熱 原攪拌單元容器中。於20至25°C，在極短的時間内，於 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂： ;線· 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（11 ) 其内添加含9.0公斤D，L-離胺酸水合物與2.4公斤甘胺酸 於35公斤無熱原水中之經滅菌過渡之無熱原溶液，混合該 等溶液，使其溫度不超過30°C。添加50克種晶，於冷卻 至〇°C下，將已結晶化之混合物與120公斤經滅菌過濾之 5 丙酮混合。於〇°C，緩和攪拌下，令該混合物結晶化1至8 小時。於濾器或離心機上，無菌條件下，將結晶物單離。 於分離裝置中，相繼以乙醇及丙酮洗滌潮濕產物多次。無 菌條件下，將潮濕產物轉移至乾燥器中，於其内以小於3〇 毫巴之壓力及不高於40°C之溫度予以乾燥。 10 得到90至95%所需產物，其殘留水分含量為〇 1〇至 0.15% 〇JL例3 :具右1〇%廿脖酸之D，L_離胺酸乙醢篡先_雄_ 將含9.9公斤鄰-乙醯基水楊酸於12〇公斤乙醇中之無 熱原溶液’通過無菌渡器’添加於具有擋板之無菌及無熱 15原攪拌單元容器中。於20至25°C，在極短的時間内，於 其内添加含9·0公斤離胺酸水合物於26.5公斤無熱原水中 之經滅菌過滤之無熱原溶液，混合該等溶液，使其溫度不 超過30°C。添加50克種晶，於冷卻至〇0C下，將已結晶化 之混合物與120公斤經滅菌過濾之丙酮混合。於，緩 2〇和授拌下，令該混合物結晶化1至8小時。於另一無菌及 無熱原攪拌單元容器中，製備含2.1公斤甘胺酸於8公斤 無熱原水及25公斤乙醇中之無菌懸浮液。將其添加於水楊 酸鹽懸浮液中。於濾器或離心機上，無菌條件下，將結晶 混合物單離。於分離裝置中，相繼以乙醇及丙酮洗滌潮濕 (請先閱讀背面之注 ---^^裝 意事項再填 寫本頁) 訂： 線- -Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1299729 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 產物多次。無菌條件下，將潮濕產物轉移至乾燥器中，於 其内以小於30毫巴之壓力及不高於40°C之溫度予以乾燥。 得到89至94%所需產物，其殘留水分含量為0.10至 0.15% 〇 5 粒子大小分佈之測定 於下文所述之標準條件下，使用得自 Malvern之 Malvern 2600 D測量裝置研究根據本發明之組成物及市售 可得之Aspisol⑧（由Bayer AG鎖售）。 該Malvern 2600 D測量裝置係由He/Ne雷射光源、具 10 有恒溫貯槽系之測量光析管、傅里葉透鏡及多元件檢測器 組成。將測量光的強度轉換成粒子大小分佈。於每次測量 之前，人工校直雷射光源及透鏡，並利用對照測量（blank measurement)檢測測量裝置。對照脈衝不可超過每一檢測 器元件之最高值20。 15 以手振盪欲測量的試樣約15秒；然後以藥杓取出試 樣。試樣之取量視測量裝置容許之遮光面積（obscuration area)(0.1-0.3)而定。使用習知分散劑例如 Baysilon M10®(Bayer AG)，將取出之試樣輕緩地預分散於燒杯中 (以玻璃棒攪拌），然後裝填入測量裝置的貯槽中，該貯槽 20 同樣地裝填分散劑。以分散劑將燒瓶中的試樣完全清洗出 來，以確保代表性取樣。 使用設定焦距300毫米，設定恒溫20°C及容許遮光面 積0.1-0.3，進行測量。 經0、15及60秒之超音波處理後，測量產物。此時， (請先閱讀背面之注意- ϋ 1 ϋ I ·Μ_— ϋ -事項寫本頁) 訂： :線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1299729 A7 ___B7_ 五、發明說明（13 ) 超音波指（ultrasonic finger)係被置於產物循環之貯槽中。 將懸浮液泵送通過密閉循環之測量光析管。分析檢測器記 錄之訊號，將其轉換成粒子大小分佈。 如此所得結果示於第1及2圖中。 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. Ι299729| A8 B8 C8 D8 專利申請案第90117276號 ROC Patent Appln. No. 90117276 修正f申轉圍中文本替換頁-附件(二） -- A^endeH riaims in _ pnr| — .($國.96年5月2日送呈） (Subriiitted on May S * Ϊ2007) i修正 補尤部年m !/X ------------ 申I奪刮範圍 _ 7L, 種、、且成物’係包括鄰-乙酸基七揚-葭貧蔽程-胺&酸之 鹽，其特徵在於該鹽具有160微米以上之平均粒子大 小’及於標準條件下，使用Malvern 2600D裝置測量之 粒子大小分佈中，具有粒子大小在100至200微米範 圍内之顆粒大於60%之比例。 2·根據申請專利範圍第丨項之組成物，其特徵在於該鹽 具有170微米以上之平均粒子大小，及於標準條件 下，使用Malvern 2600D裝置測量之粒子大小分佈 中，具有粒子大小在100至200微米範圍内之顆粒大 1〇 於70%之比例。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之組成物，其特徵在於 該鹼性胺基酸係選自包括離胺酸、精胺酸、組胺酸、 鳥胺酸及二胺基丁酸之組群。 4. 根據申請專利範圍第3項之組成物，其特徵在於該驗 15 性胺基酸為離胺酸。 5·根據面申請專利範圍第1或2項之組成物，其特徵 在於附加地包括比例為5至15重量％之甘胺酸。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6·根據前面申請專利範圍第1或2項之組成物，其特徵 在於附加地包括比例為10重量％之甘胺酸。 20 7· —種製造根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 成物之方法，該方法包括於溫度低於30°C，常壓下， 在水或水混溶性有機溶劑中，迅速併合鄰-乙酿基水揚 酸溶液與驗性胺基酸溶液，使反應液中胺基酸存在稍 微過量；於溫度低於40°C，常壓下添加丙酮，於每升 -16 - 90278B-接 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 81 A B c D 1299729 _ 、申請專利範圍 反應介質不大於0.1W之攪拌能量下，攪拌不超過20 小時；分離固體；以有機溶劑洗滌及於溫度低於50 °C，壓力低於50毫巴下予以乾燥。 8·根據申請專利範圍第7項之方法，其特徵在於鄰_乙醯 5 基水揚酸溶液與驗性胺基酸溶液係於溫度2〇至25°C， 常壓下，予以併合。 9·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於該 反應液中，鄰-乙醯基水揚酸對胺基酸的比率為1:105 至 1:1.2 〇 10 10·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於添 加30至40%強度過量之丙酮。 11 ·根據申睛專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於添 加丙酮期間及添加丙酮之後的溫度為〇。〇。 12.根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於添 15 加丙酮之後，攪拌該混合物1至8小時。 13·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於攪 拌能量為每升反應介質0.04至0.06W。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 14·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於乾 燥係在溫度低於35°C進行。 20 15·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於乾 燥係在壓力小於30毫巴進行。 16.根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於添 加10重量％之甘胺酸。 17·根據申請專利範圍第7或8項之方法，其特徵在於該 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1299729 μ C8 _D8_ 六、申請專利範圍 方法係於無菌條件下進行。 18. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中添加晶種使組 成物結晶。 19. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中於反應液中添 5 加5至30重量％甘胺酸之水溶液或水混溶性有機溶劑 溶液，或呈懸浮液添加於含有鄰-乙醯基水楊酸酯之結 晶懸浮液中。 20. —種用作鎮痛劑、解熱劑、抗風濕藥或非類固醇性抗 炎劑之醫藥組成物，其包括至少一種根據申請專利範 10 圍第1至6項中任一項之組成物。 21. —種使用根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 成物製造用於治療關節炎、神經痛、肌痛及/或偏頭痛 的藥物之用途。 22. —種使用根據申請專利範圍第1至6項中任一項之組 15 成物製造用於治療心肌梗塞、中風、局部缺血性心 疾、心絞痛、心臟分流手術、PTCA及/或血管支架植 入的藥物之用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）