PL204593B1 - Kompozycja obejmująca sól kwasu o-acetylosalicylowego z zasadowym aminokwasem, sposób jej wytwarzania, lek obejmujący co najmniej jedną powyższą kompozycję i zastosowanie powyższej kompozycji do wytwarzania leku - Google Patents

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy stabilnych soli kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowymi aminokwasami, sposobu ich wytwarzania oraz ich zastosowania jako leków.

Od dawna już wykorzystuje się w lecznictwie przeciwbólowe działanie kwasu O-acetylosalicylowego (Aspirin*). Tak więc kwas O-acetylosalicylowy jest stosowany jako środek przeciwbólowy, przeciwgorączkowy, antyreumatyczny, jak również w charakterze niesterydowego środka przeciwzapalnego, na przykład w leczeniu zapalenia stawów, nerwobólu oraz bóli mięśniowych. Jednakże rozpuszczalność kwasu O-acetylosalicylowego jest ograniczona i z tego względu jest on odpowiedni jedynie do podawania doustnego. Ujawniono wszakże (por. JP 48056815 i JP 55127345), że sole kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowymi aminokwasami nadają się do podawania pozajelitowego. Jako zasadowe aminokwasy stosuje się w szczególności L-lizynę, D,L-lizynę i argininę; można też wprowadzać pewien udział glicyny.

Sole kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowymi aminokwasami są już od długiego czasu używane w przypadku rozmaitych wskazań, na przykład wskazań uprzednio wymienionych. Zaletę takich O-acetylosalicylanów w porównaniu z kwasem O-salicylowym stanowi ich dobra rozpuszczalność, zwłaszcza w odniesieniu do podawania pozajelitowego. Ponadto warto też podkreślić dobre tolerowanie O-acetylosalicylanów w razie ich stosunkowo długotrwałego podawania doustnego.

Pewną istniejącą dotychczas wadą O-acetylosalicylanów jest ich niedostateczna stabilność. Z jednej strony powoduje to ograniczenie dopuszczalnego okresu przechowywania wytwarzanych z takich soli preparatów farmaceutycznych. Z drugiej zaś strony niezbędnej ewentualnie sterylizacji substancji czynnej nie można zrealizować metodą sterylizacji cieplnej ze względu na niewystarczającą odporność cieplną omawianych soli; zmusza to do zastosowania innych sposobów sterylizacji, na przykład wprowadzenia gazowego tlenku etylenu.

Małą stabilność O-acetylosalicylanów należy przypisać znanej specjalistom odwrotnej reakcji produktu prowadzącej do kwasu O-acetylosalicylowego i odpowiednich aminokwasów. Następnie aminokwasy reagują z kwasem O-acetylosalicylowym z odszczepieniem grupy acetylowej (amidoliza) i uwolnieniem kwasu salicylowego. Jednakże obecność kwasu salicylowego w preparatach farmaceutycznych jest niepożądana i dlatego musi być ograniczona do niskiego dopuszczalnego poziomu. Wiadomo, że ta reakcja degradacji zależy od wartości pH [F. Moll, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127]. Zmniejszenie wartości pH prowadzi do podwyższenia stopnia protonowania uwalnianego aminokwasu co powoduje, że staje się on niepodatny lub podatny jedynie w bardzo ograniczonym zakresie na następną reakcję z kwasem O-acetylosalicylowym. Dzięki temu zostaje zahamowana amidoliza, a więc i uwalnianie kwasu salicylowego.

W celu zwię kszenia stabilnoś ci preparatów farmaceutycznych zawieraj ą cych O-acetylosalicylany proponowano dawniej dodatek „kwasowych stabilizatorów, takich jak chlorek wapnia (por. opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4 265 888). Jednakże obecność w produkcie jonów Ca jest niedopuszczalna w przypadku leczenia chorób sercowo-naczyniowych.

Twierdzono również, że istotny wpływ na stabilność produktów typu O-acetylosalicylanu wywiera zawartość wilgoci. Inny kierunek zwiększania stabilności O-acetylosalicylanów może więc polegać na zmniejszaniu w nich zawartości resztkowej wilgoci w wyniku suszenia w wysokiej temperaturze. Jednakże intensywne suszenie w podwyższonej temperaturze, ze względu na wspomniany już uprzednio brak stabilności soli w przedziale temperatury niezbędnej w procesie suszenia, prowadzi do jedynie częściowego osiągnięcia zamierzonego rezultatu bądź też rezultat ten w ogóle nie zostaje osiągnięty.

Celem niniejszego wynalazku było więc uzyskanie kompozycji obejmujących sól kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowym aminokwasem charakteryzujących się zwiększoną stabilnością i dzięki temu pozbawionych wad znanych dotychczas O-acetylosalicylanów, odnoszących się do przechowywania i/lub możliwości sterylizacji.

Cel ten osiąga się według niniejszego wynalazku dzięki kompozycji obejmującej sól kwasu

O-acetylosalicylowego z zasadowym aminokwasem, przy czym sól ma postać cząstek o średnim wymiarze przekraczającym wymiar 160 μm i przekraczający 60% udział cząstek o wymiarze mieszczącym się w przedziale 100-200 um zgodnie z wykonanym za pomocą aparatu Malvern 2600 D w typowych warunkach pomiarem rozkładu wymiarów cząstek.

Według wynalazku korzystne są kompozycje, które zawierają sól kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowym aminokwasem w postaci cząstek o średnim wymiarze przekraczającym wymiar 170 um

PL 204 593 B1 i mają przekraczający 70% udział cząstek o wymiarze mieszczącym się w przedziale 100-200 μm zgodnie z wykonanym za pomocą aparatu Malvern 2600 D w typowych warunkach pomiarem rozkładu wymiarów cząstek.

Niniejszy wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany za pomocą opisanych poniżej załączonych figur.

Fig. 1 - przedstawia graficznie rozkład wymiarów cząstek O-acetylosalicylanu wytworzonego zgodnie z przykładem 1 w porównaniu z rozkładem wymiarów cząstek O-acetylosalicylanu dostępnego w handlu (leku Aspisol^®).

Fig. 2 - obrazuje wyniki całkowania krzywych rozkładu wymiarów cząstek z Fig. 1 dotyczących przykładu 1 według wynalazku oraz leku Aspisol^®.

Fig. 3 i 4 - ilustrują kryształy O-acetylosalicylanu z przykładu 1 według niniejszego wynalazku.

Fig. 5 i 6 - ilustrują kryształy leku Aspisol^®. Analiza wymiarów cząstek z Fig. 1 i 2 została przeprowadzona z zastosowaniem tych samych kryształów.

Fig. 7 - przedstawia graficznie stabilność w różnej temperaturze. Obrazuje ona zmiany zawartości wolnego kwasu salicylowego (w %) w O-acetylosalicylanie z przykładu 3 według niniejszego wynalazku i w leku Aspisol^®.

O-acetylosalicylany według wynalazku pod względem analizy wymiarów ich cząstek różnią się wyraźnie i korzystnie od znanych dotychczas O-acetylosalicylanów. Rozkład wymiarów cząstek O-acetylosalicylanów według wynalazku jest węższy a średni wymiar cząstek jest przesunięty w kierunku większych wymiarów cząstek (por. Fig 1 i 2). Oznacza to, że O-acetylosalicylany według wynalazku składają się z większych i bardziej jednorodnie uformowanych (wyrośniętych) kryształów. Oprócz węższego rozkładu wymiarów cząstek i większego średniego wymiaru cząstek, O-acetylosalicylany według wynalazku dodatkowo wykazują bardzo wyraźnie zaznaczoną strukturę krystaliczną (por. Fig. 3 i 4). W porównaniu z tym, dostępny w handlu O-acetylosalicylan Aspisol^® charakteryzuje się znacznie słabiej zaznaczoną strukturą krystaliczną (por. Fig. 5 i 6).

Opisane powyżej korzystne właściwości O-acetylosalicylanów powodują, co było trudne do przewidzenia, że resztkową zawartość wilgoci w O-acetylosalicylanach według wynalazku można utrzymać na niesłychanie niskim poziomie, a to umożliwia zahamowanie omówionej uprzednio reakcji odwrotnej polegającej na rozkładzie O-acetylosalicylanów na kwas O-acetylosalicylowy i odpowiedni aminokwas. Jest to wszystko tym bardziej zaskakujące, że same O-acetylosalicylany opisywano jako związki higroskopijne, jednakże O-acetylosalicylany według wynalazku nieoczekiwanie charakteryzują się zmniejszoną higroskopijnością. O-acetylosalicylany według wynalazku są w danej temperaturze wyraźnie bardziej stabilne niż znane acetylosalicylany o większej resztkowej zawartości wilgoci.

Resztkowa zawartość wilgoci w solach według wynalazku wynosi mniej niż 0,4%, korzystnie mniej niż 0,3%, korzystniej mniej niż 0,15% wody. Jak to wynika z Fig. 7, O-acetylosalicylany według wynalazku zawierające mniej niż 0,3% resztkowej wilgoci w temperaturze 25°C niemal nie ulegają zmianom pod względem udziału wolnego kwasu salicylowego w ciągu 8 tygodni, podczas gdy w przypadku O-acetylosalicylanów o zawartości resztkowej wilgoci, na przykład, przekraczającej 0,4% następuje wyraźna degradacja i zwiększa się udział wolnego kwasu salicylowego. Tak więc udowodniono, że O-acetylosalicylany według wynalazku w temperaturze pokojowej albo w warunkach chłodzenia są stabilne w ciągu długiego czasu.

O-acetylosalicylany według wynalazku można wytworzyć w poniżej opisany sposób wyłącznie z dostępnych w handlu związków wyjściowych. Aminokwasy, które można zastosować według wynalazku, mogą występować w konfiguracji D lub L bądź też, alternatywnie, jako mieszanina postaci D i L. Zgodnie z wynalazkiem, określenie „aminokwasy dotyczy w szczególności α-aminokwasów występujących w przyrodzie, ale ponadto obejmuje ich homologi, izomery i pochodne. Jako przykład izomerów można wymienić enancjomery. Pochodnymi mogą być, na przykład, aminokwasy zawierające grupy ochronne. Jako typowe przykłady zasadowych aminokwasów można wymienić lizynę, argininę, ornitynę, kwas diaminomasłowy.

Według niniejszego wynalazku, roztwory reagentów, czyli kwasu O-acetylosalicylowego i odpowiedniego aminokwasu, łączy się ze sobą możliwie najszybciej w temperaturze niższej od 30°C, korzystnie w przedziale 20-25°C, pod normalnym ciśnieniem i miesza do uzyskania homogenicznej fazy. Odpowiednie rozpuszczalniki reagentów to woda albo mieszające się z wodą rozpuszczalniki organiczne, na przykład alkohole takie jak metanol, etanol lub izopropanol, zwłaszcza etanol, etery takie jak tetrahydrofuran bądź ketony takie jak aceton.

PL 204 593 B1

Reagenty wprowadza się w takich ilościach, aby zasadowy aminokwas występował w niewielkim nadmiarze. Według wynalazku, korzystny stosunek kwas O-acetylosalicylowy:aminokwas mieści się w przedziale od 1:1,05 do 1:1,5; zwłaszcza korzystny jest stosunek kwas O-acetylosalicylowy:aminokwas od 1:1,05 do 1:1,2. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, roztwór kwasu O-acetylosalicylowego powinien zawierać 1-10% wagowych, korzystnie 5-10% wagowych, zwłaszcza korzystnie 6-8% wagowych kwasu O-acetylosalicylowego. Roztwór zasadowego aminokwasu powinien zawierać 10-40% wagowych, korzystnie 15-35% wagowych, zwłaszcza korzystnie 20-30% wagowych aminokwasu.

Następnie przeprowadza się krystalizację kompozycji według wynalazku z tak otrzymanej homogenicznej mieszaniny, ewentualnie z wprowadzeniem kryształów zarodkujących, dodatkiem acetonu, użytego w wyraźnym nadmiarze w stosunku do reagentów; nadmiar powinien, na przykład, wynosić 20-50%, korzystnie 30-40%. Według niniejszego wynalazku rzeczą bardzo istotną jest utrzymywanie temperatury fazy krystalizującej w możliwie najwęższym przedziale. Temperatura nie może przekroczyć 40°C, a korzystne jest jej utrzymywanie poniżej 35°C. Zgodnie z wynalazkiem, korzystna jest temperatura niższa od 25°C, zwłaszcza temperatura 0°C. Jako kryształy zarodkujące można zastosować kryształy pożądanych produktów, na przykład kryształy leku Aspisol^®. Krystalizację prowadzi się pod normalnym ciśnieniem.

Równie ważny czynnik zgodnie ze sposobem według wynalazku stanowi utrzymywanie właściwej energii mieszania podczas krystalizacji. Homogeniczną mieszaninę wyjściowych produktów należy mieszać jedynie łagodnie. Stosowana energia mieszania nie powinna tu przekraczać 0,1 W na litr środowiska reakcyjnego; według wynalazku korzystna stosowana energia mieszania mieści się w przedziale 0,04-0,06 W na litr ś rodowiska reakcyjnego. Można stosować wszystkie typowe układy mieszające z regulacją, na przykład agregat mieszający z przegrodami.

W procesie krystalizacji, roztworu nie należy przetrzymywać w wyżej podanych warunkach dłużej niż w ciągu 20 godzin. Zgodnie z wynalazkiem, korzystny czas krystalizacji to mniej niż 10 godzin w podanych wyżej warunkach; w praktyce, zwłaszcza korzystny czas mieści się w przedziale 1-8 godzin.

Kompozycja według wynalazku może ewentualnie zawierać też glicynę w dowolnie wybranej ilości. Zgodnie z wynalazkiem, korzystna zawartość glicyny w roztworze reakcyjnym wynosi 5-35% wagowych, zwłaszcza korzystna zawartość to 5-15% wagowych, a najkorzystniejsza 10% wagowych. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, glicynę można dodać do reakcyjnej mieszaniny reagentów w postaci roztworu w wodzie lub z mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym; można przy tym wykorzystać rozpuszczalniki wymienione uprzednio jako rozpuszczalniki organiczne. Glicyna zachowuje się obojętnie w stosunku do używanych reagentów.

We wspomnianych uprzednio warunkach według wynalazku można zrealizować krystalizację dwóch substancji stałych (O-acetylosalicylanu i glicyny) z fazy homogenicznej (kokrystalizacja czyli wspólna krystalizacja). Zgodnie z niniejszym wynalazkiem można też jednak dodać glicynę w postaci suspensji do już skrystalizowanej suspensji O-acetylosalicylanu. Suspensję glicyny można sporządzić w typowy sposób. Wedł ug wynalazku korzystne jest otrzymywanie suspensji glicyny z mieszaniny rozpuszczalników: woda + alkohol (np. etanol). Sposób wprowadzenia glicyny nie wywiera wpływu na właściwości kompozycji według wynalazku. Warto podkreślić, że dodanie glicyny do kompozycji według wynalazku nie jest konieczne. W szczególności, obecność glicyny nie wpływa na stabilność kompozycji według wynalazku.

Następnie wyodrębnia się wykrystalizowany produkt w typowy sposób, na przykład w wyniku filtrowania lub wirowania. Substancję stałą przemywa się kilka razy rozpuszczalnikami organicznymi według wynalazku alkoholami, np. etanolem, i/lub ketonami, np. acetonem, bądź mieszaninami alkoholi i ketonów, np. mieszaninami etanol + aceton, bądź też z zastosowaniem różnych rozpuszczalników korzystnych typów.

Po przemyciu substancję stałą suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem, przy czym temperaturę należy utrzymywać na poziomie poniżej 50°C, korzystnie poniżej 40°C, zwłaszcza korzystnie poniżej 35°C; stosowane ciśnienie powinno być niższe niż 50 mbarów (50 hPa), korzystnie niższe niż 30 mbarów (30 hPa). Suszenie można prowadzić w typowy sposób, na przykład w suszarkach.

Sposób według wynalazku można też całkowicie zrealizować w warunkach jałowych. Związane z tym niezbę dne róż nice w sposobie postę powania, na przykł ad w odniesieniu do sterylizacji zwią zków wyjściowych oraz używanej aparatury, są znane specjalistom.

Kompozycje według wynalazku można stosować w charakterze środków przeciwbólowych, przeciwgorączkowych, antyreumatycznych, jak również jako niesterydowe środki przeciwzapalne, na

PL 204 593 B1 przykład w leczeniu chorób na podłożu zapalenia stawów (chorób reumatycznych), nerwobólu, bóli mięśniowych i migreny. W szczególności jednak mogą być one też używane jako inhibitory agregacji płytek krwi w zapobieganiu i leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego [np. w niedokrwiennych chorobach serca, udarze, długotrwałych i przejściowych przypadkach dusznicy bolesnej, ostrych zawałach mięśnia sercowego, operacjach przepływu omijającego (bypasów), PTCA (przeskórne śródnaczyniowe rozszerzanie tętnic wieńcowych), wszczepach stentów (czyli rurek umieszczanych w przewodzie w celu utrzymania jego drożności w przeszczepianiu skóry)]. Inne dziedziny stosowania to stymulowanie układu immunologicznego u nosicieli wirusa HIV oraz w zapobieganiu nowotworom (np. rakowi okrężnicy, przełyku lub płuc), opóźnianie zakłóceń świadomości w przypadkach zespołu niedołęstwa umysłowego (np. w chorobie Alzheimera), przeciwdziałanie powstawania kamieni żółciowych oraz leczenie chorób cukrzycowych.

Niniejszy wynalazek obejmuje też preparaty farmaceutyczne zawierające - oprócz nietoksycznych, obojętnych, dopuszczalnych farmaceutycznie zaróbek - kompozycje według wynalazku, jak również sposoby wytwarzania takich preparatów. Kompozycje według wynalazku mogą też ewentualnie mieć postać mikrokapsułek z zastosowaniem jednej albo kilku wspomnianych zaróbek. Kompozycje według wynalazku powinny występować w omawianych preparatach farmaceutycznych w stężeniu około 0,1-99,5% wagowych, korzystnie około 0,5-95% wagowych w przeliczeniu na ciężar całej mieszaniny.

Zgodnie ze specjalną postacią wynalazku, wspomniane uprzednio preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać skuteczne ilości jednej albo kilku innych farmaceutycznie czynnych substancji, oprócz kompozycji według wynalazku, w szczególności jednego lub kilku antagonistów receptora ADP (difosforanu adenozyny) (takich jak np. tiklopidyna albo klopidogrel), antagonistów receptora GPIIb/lIIa (GP = glikoproteina) (takich jak np. abciximab, eptifabityd, tirofiban, orofiban, xemilofiban i sibrafiban), inhibitorów fosfodiesterazy (takich jak np. dipirydamol), antagonistów receptora trombiny (takich jak np. hirudyna, hirulog i argatroban), inhibitorów czynnika Xa (czynnika krzepliwości Stuarta lub Stuarta i Powera) (takich jak np. antystatyna, DX-9065 i pentasacharydy), antagonistów receptora HMG-CoA (takich jak np. symwastatyna i cerywastatyna) i/lub antagonistów wapnia (takich jak np. nifedypina).

Ogólnie biorąc, w celu uzyskania pożądanego wyniku korzystne okazało się zarówno w medycynie, jak i w weterynarii podawanie substancji czynnej (czynnych) według wynalazku w łącznej ilości od około 0,5 do około 500, korzystnie 5-100 mg na kg masy ciała co 24 godziny, ewentualnie w postaci oddzielnych indywidualnych dawek. Indywidualna dawka zawiera substancję (e) aktywną (e) według wynalazku korzystnie w ilości od około 1 do około 80, zwłaszcza korzystnie 3-30 mg na kg masy ciała.

Substancja czynna może działać układowo i/lub miejscowo. W tym celu można ją podawać w odpowiedni sposób, np. doustnie albo pozajelitowo. W tych sposobach substancję czynną podaje się w postaci odpowiadającej danej drodze podawania.

W przypadku podawania doustnego odpowiednie są znane postacie podawania uwalniają ce substancję czynną szybko i/lub w formie zmodyfikowanej, takie jak tabletki [tabletki niepowlekane i powlekane (np. powlekane rozpuszczają ce się dopiero w jelitach), FDT (tabletki szybko rozpuszczające się), tabletki musujące, tabletki do żucia], kapsułki, granulki, pigułki, proszki, emulsje, suspensje i roztwory.

Podawanie pozajelitowe można zrealizować z wyeliminowaniem etapu absorpcji (dożylnie, dotętniczo, dosercowo, dordzeniowo lub dolędźwiowo) bądź też z włączeniem absorpcji (domięśniowo, podskórnie, śródskórnie albo dootrzewnowo). W razie podawania pozajelitowego odpowiednie postacie do podawania to, między innymi, preparaty do wstrzykiwania oraz wlewu występujące jako roztwory, suspensje, emulsje, liofilizaty i jałowe proszki.

Inne możliwości podawania to podawanie miejscowe w postaci czopków bądź układów poprzezskórnych (np. plastrów, układów ETS), a także kremów, maści, żelów, strumieni bardzo drobno rozproszonego płynu (spray) bądź jako roztwory w rozpuszczalnikach nieorganicznych lub organicznych.

Substancje czynne można przeprowadzić we wspomniane postacie do podawania w znany sposób. Realizuje się to z zastosowaniem obojętnych, nietoksycznych, dopuszczalnych farmaceutycznie dodatków. Obejmują one, między innymi, zaróbki (np mikrokrystaliczną celulozę), rozpuszczalniki (np. ciekłe glikole polioksyetylenowe), emulgatory (np. dodecylosiarczan sodu), dyspergatory (np. poliwinylopirolidon), syntetyczne i naturalne biopolimery (np. albuminę), stabilizatory (np. przeciwutleniacze takie jak kwas askorbinowy), barwniki (np. pigmenty nieorganiczne takie jak tlenki żelaza) oraz środki poprawiające smak i/lub zapach.

PL 204 593 B1

P r z y k ł a d y

Niniejszy wynalazek objaśniają bliżej korzystne przykłady nieograniczające jego zakresu. Jeżeli nie zostało to podane inaczej, wszystkie dane ilościowe odnoszą się do procentów wagowych.

P r z y k ł a d 1: acetylosalicylan lizyny

Pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9,9 kg kwasu O-acetylosalicylowego w 120 kg etanolu wprowadza się przez jałowy filtr do jałowego i pozbawionego czynników gorączkotwórczych agregatu mieszającego z przegrodami, po czym w krótkim czasie, w temperaturze 20-25°C dodaje się przefiltrowany w jałowych warunkach i pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9 kg wodzianu lizyny w 26,5 kg pozbawionej czynników gorą czkotwórczych wody; obydwa roztwory miesza się ze sobą tak, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Dodaje się 50 g kryształów zarodkujących i już krystalizującą mieszaninę miesza się ze 120 kg przefiltrowanego w jałowych warunkach acetonu, chłodząc przy tym do temperatury 0°C. W warunkach łagodnego mieszania w temperaturze 0°C układ ulega krystalizacji w ciągu 1-8 godzin. Wykrystalizowany produkt wyodrębnia się w warunkach aseptycznych w wyniku filtracji lub wirowania. Wilgotny produkt kilkakrotnie przemywa się etanolem w urządzeniu wyodrębniającym i przenosi go w stanie wilgotnym w warunkach jałowych do suszarki, gdzie suszy się go pod ciśnieniem niższym niż 30 mbarów (30 hPa) w temperaturze nieprzekraczającej 40°C. Z wydajnością 89-94% otrzymuje się pożądany produkt, w którym resztkowa zawartość wilgoci wynosi 0,10-0,15%.

P r z y k ł a d 2: acetylosalicylan D,L-lizyny z dodatkiem 10% glicyny

Pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9,9 kg kwasu O-acetylosalicylowego w 145 kg etanolu wprowadza się przez jał owy filtr do wyjał owionego i pozbawionego czynników gorączkotwórczych agregatu mieszającego z przegrodami, po czym w krótkim czasie, w temperaturze 20-25°C dodaje się przefiltrowany w warunkach jałowych i pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9,0 kg wodzianu D,L-lizyny oraz 2,4 kg glicyny w 35 kg pozbawionej czynników gorączkotwórczych wody; obydwa roztwory miesza się ze sobą tak, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Dodaje się 50 g kryształów zarodkujących i już krystalizującą mieszaninę miesza się ze 120 kg przefiltrowanego w jałowych warunkach acetonu, chłodząc przy tym do temperatury 0°C. W warunkach łagodnego mieszania w temperaturze 0°C układ ulega krystalizacji w ciągu 1-8 godzin. Wykrystalizowany produkt wyodrębnia się w warunkach aseptycznych w wyniku filtracji lub wirowania. Wilgotny produkt przemywa się kolejno etanolem oraz acetonem w urządzeniu wyodrębniającym i przenosi go w stanie wilgotnym w warunkach jałowych do suszarki, gdzie suszy się go pod ciśnieniem niższym niż 30 mbarów (30 hPa) w temperaturze nieprzekraczającej 40°C. Z wydajnością 90-95% otrzymuje się pożądany produkt, w którym resztkowa zawartość wilgoci wynosi 0,10-0,15%.

P r z y k ł a d 3: acetylosalicylan D,L-lizyny z dodatkiem 10% glicyny

Pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9,9 kg kwasu O-acetylosalicylowego w 120 kg etanolu wprowadza się przez jał owy filtr do jał owego i pozbawionego czynników gorą czkotwórczych agregatu mieszającego z przegrodami, po czym w krótkim czasie, w temperaturze 20-25°C dodaje się przefiltrowany w jałowych warunkach i pozbawiony czynników gorączkotwórczych roztwór 9 kg wodzianu lizyny w 26,5 kg pozbawionej czynników gorą czkotwórczych wody; obydwa roztwory miesza się ze sobą tak, aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Dodaje się 50 g kryształów zarodkujących i już krystalizującą mieszaninę miesza się ze 120 kg przefiltrowanego w warunkach jałowych acetonu, chłodząc przy tym do temperatury 0°C. W warunkach łagodnego mieszania w temperaturze 0°C układ ulega krystalizacji w ciągu 1-8 godzin. W odrębnym wyjałowionym i pozbawionym czynników gorączkotwórczych agregacie mieszającym sporządza się aseptyczną suspensję 2,1 kg glicyny w 8 kg pozbawionej czynników gorą czkotwórczych wody oraz 25 kg etanolu i dodaje ją do suspensji salicylanu. Krystaliczną mieszaninę wyodrębnia się w jałowych warunkach za pomocą filtra lub wirówki, wilgotny produkt kilkakrotnie przemywa się etanolem w urządzeniu wyodrębniającym i w stanie wilgotnym w warunkach jałowych przenosi do suszarki, gdzie suszy się go pod ciśnieniem niższym niż 30 mbarów (30 hPa) w temperaturze nieprzekraczającej 40°C. Z wydajnością 89-94% otrzymuje się pożądany produkt, w którym resztkowa zawartość wilgoci wynosi 0,10-0,15%.

Określanie rozkładu wymiarów cząstek

Kompozycje według wynalazku oraz dostępny w handlu Aspisol° (dostarczany na rynek przez firmę Bayer AG) bada się w aparacie pomiarowym Malvern 2600 D firmy Malvern w opisanych poniżej typowych warunkach.

Aparat pomiarowy Malvern 2600 składa się z lasera He/Ne, kuwety pomiarowej z termostatowanym układem zbiornikowym, soczewek Fouriera i multielementowego detektora. Zmierzona intenPL 204 593 B1 sywność światła ulega przekształceniu na rozkład wymiarów cząstek. Wyrównującego ustawienia lasera i soczewek dokonuje się ręcznie przed każdym pomiarem, a aparat pomiarowy sprawdza się na podstawie ślepej próby. Ślepe impulsy nie mogą przekraczać maksymalnej wartości 20 na element detektora.

Badaną próbkę wytrząsa się ręcznie w ciągu około 15 sekund, po czym pobiera się ją łopatką laboratoryjną w ilości zależnej od dopuszczalnej powierzchni przesłonięcia (0,1-0,3) aparatu pomiarowego. Pobraną próbkę ostrożnie wstępnie dysperguje się w zlewce (mieszając pręcikiem szklanym) z zastosowaniem typowego dyspergatora, takiego jak np. Baysilon M10^® firmy Bayer AG. Następnie próbkę wprowadza się do zbiornika aparatu pomiarowego, do którego dodaje się też medium dyspergujące. W celu zapewnienia właściwego pobrania próbki zlewkę dokładnie przemywa się medium dyspergującym.

Pomiar prowadzi się z zastosowaniem ogniskowej 300 mm, termostatując w temperaturze 20°C, w warunkach dopuszczalnej powierzchni przesłonięcia 0,1-0,3. Produkt poddaje się pomiarowi po czasach oddziaływania ultradźwięków 0; 15 i 60 sekund. W tym celu „palec ultradźwiękowy umieszcza się w zbiorniku cyrkulacji produktu. Suspensję przepompowuje się przez kuwetę pomiarową w zamkniętym obiegu. Sygnały rejestrowane przez detektor są analizowane i przekształcane na rozkład wymiarów cząstek. Wyniki tych pomiarów ilustrują Fig. 1 i 2.

Claims (21)

1. Kompozycja obejmująca sól kwasu O-acetylosalicylowego z zasadowym aminokwasem, znamienna tym, że sól ma postać cząstek o średnim wymiarze przekraczającym wymiar 160 μm i przekraczający 60% udział cząstek o wymiarze mieszczącym się w przedziale 100-200 μm zgodnie z wykonanym za pomocą aparatu Malvern 2600 D w typowych warunkach pomiarem rozkładu wymiarów cząstek.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że sól ma postać cząstek o średnim wymiarze przekraczającym wymiar 170 nm i przekraczający 70% udział cząstek o wymiarze mieszczącym się w przedziale 100-200 μm zgodnie z wykonanym za pomocą aparatu Malvern 2600 D w typowych warunkach pomiarem rozkładu wymiarów cząstek.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zasadowy aminokwas wybiera się z grupy obejmującej lizynę, argininę, histydynę, ornitynę i kwas diaminomasłowy.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że zasadowy aminokwas stanowi lizyna.

5. Kompozycja według dowolnego spośród zastrz. 1-4, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje glicynę w ilości 5-15% wagowych.

6. Kompozycja według dowolnego spośród zastrz. 1-5, znamienna tym, że dodatkowo obejmuje glicynę w ilości 10% wagowych.

7. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w dowolnym spośród zastrz. 1-6, obejmujący bardzo szybkie połączenie w temperaturze poniżej 30°C pod normalnym ciśnieniem roztworów kwasu O-acetylosalicylowego i zasadowego aminokwasu w wodzie lub w organicznym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą, tak aby aminokwas występował w roztworze reakcyjnym w niewielkim nadmiarze, dodanie w temperaturze poniżej 40°C pod ciśnieniem normalnym acetonu i, ewentualnie, kryształów zarodkujących, mieszanie nie dłużej niż przez 20 godzin w warunkach energii mieszania nie większej niż 0,1 W na litr środowiska reakcyjnego, wyodrębnienie substancji stałej, przemycie jej rozpuszczalnikiem organicznym i wysuszenie w temperaturze poniżej 50°C pod ciśnieniem niższym niż 50 mbarów (50 hPa) oraz, ewentualnie, dodanie 5-30% wagowych glicyny w postaci roztworu w wodzie albo w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą do roztworu reakcyjnego bądź w postaci suspensji do wykrystalizowanej suspensji O-acetylosalicylanu.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że roztwory kwasu O-acetylosalicylowego i zasadowego aminokwasu łączy się w temperaturze 20-25°C pod normalnym ciśnieniem.

9. Sposób według zastrz. 7 slbo 8, znamienny tym, że stosunek kwasu O-acetylosalicylowego do aminokwasu w roztworze reakcyjnym mieści się w przedziale od 1:1,05 do 1:1,2.

10. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-9, znamienny tym, że dodaje się aceton w nadmiarze 30-40-procentowym.

11. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-10, znamienny tym, że temperatura podczas i po dodaniu acetonu wynosi 0°C.

PL 204 593 B1

12. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-11, znamienny tym, że po dodaniu acetonu układ miesza się w ciągu 1-8 godzin.

13. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-12, znamienny tym, że energia mieszanina wynosi 0,04-0,06 W na litr środowiska reakcyjnego.

14. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-13, znamienny tym, że suszenie prowadzi się w temperaturze poniżej 35°C.

15. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-14, znamienny tym, że suszenie prowadzi się pod ciśnieniem niższym niż 30 mbarów (30 hPa).

16. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-15, znamienny tym, że dodaje się 10% wagowych glicyny.

17. Sposób według dowolnego spośród zastrz. 7-16, znamienny tym, że realizuje się go w warunkach jałowych.

18. Lek obejmujący co najmniej jedną kompozycję zdefiniowaną w dowolnym spośród zastrz. 1-6.

19. Lek według zastrz. 18, znamienny tym, że obejmuje jedną albo większą liczbę innych farmaceutycznie czynnych składników, w szczególności jeden albo większą liczbę antagonistów receptora ADP, antagonistów receptora GPIIb/lIIa, inhibitorów fosfodiesterazy, antagonistów receptora trombiny, inhibitorów czynnika Xa, antagonistów receptora HMG-CoA i/lub antagonistów wapnia.

20. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanych w dowolnym spośród zastrz. 1-6 do wytwarzania leku służącego do leczenia zapalenia stawów, nerwobólu, bóli mięśniowych i/lub migreny.

21. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanych w dowolnym spośród zastrz. 1-6 do wytwarzania leku służącego do leczenia zawałów mięśnia sercowego, udaru, niedokrwiennych chorób serca, dusznicy bolesnej, w operacjach przepływu omijającego, PTCA i/lub wszczepach stentów.

Rysunki

FIG. I

Wyniki pomiarów za pomocą aparatu Malvern 2600D rozkładów wymiarów cząstek kryształów według przykładu 1 i kryształów I