IT8222696A1 - Sali dell'ascido 5-(4clorobenzoil)-1,4 dimetil-2-pirrolacetico - Google Patents
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Description
Descrizione dell ? invenzione avente per titolo :
Sali dell ?acido 5-(4-clorobenzoil)-l ,4-dimetil-2-pirrolacetico
RIASSUNTO
Sali di lisina e di arginina dell? acido 5-(4-clorobenzoil)-l ,4-dimetil-2-pirrolacetico aventi una pi? pronta azione analgesica rispetto all ' acido libero ed al suo sale di sodio , un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti sali come ingredienti attivi .
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione concerne: nuovi sali di lisina e di arginine dell? acido 5-(4-clorobenzoil)-l ,4-dimetil-2-pirrolacetico , un procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche contenenti detti sali come ingredienti attivi .
La domanda di brevetto tedesco n. 2102746 descrive l ?acido 5-(4-clorobenzoil)-l ,4-dimetil-2-pirrolacetico ed indica tutta una serie di basi inorganiche ed organiche che possono salificare il suddetto acido, ma non indica alcun sale con aminoacidi.
E ? stato ora trovato che i sali di lisina e di arginina non solo permettono una somministrazione parenterale dell ? acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico, ma permettono anche di ottenere , dopo somministrazione orale , una pi? pronta insorgenza dell 'effetto analgesico rispetto all ? acido libero corrispondente ed al suo sale sodico e dei tassi ematici pi? elevati di quelli che si ottengono per somministrazione orale dell'acido libero e del suo sale sodico, dimostrando cos? di possedere una migliore biodisponibilit?.
Cos?, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne i sali di lisina e di arginina dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di formula
in cui X rappresenta un gruppo
Gli aminoacidi lisina ed arginina salificanti l'acido 5-(4-clorobenzoil)l,4-dimetil-2-pirrolacetico possono essere nella forma L naturale, nella forma D oppure nella forma racemica DL.
Secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione si riferisce a un procedimento per la preparazione dei sali di lisina e di arginina dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di formula I qui sopra, caratterizzato dal fatto che si tratta una soluzione alcoolica dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di formula
con l'aminoacido di formula:
in cui X ha il significato sopra definito, a una temperatura compresa tra 0?C e 50?C.
Il sale di formula I cosi ottenuto viene isolato secondo le tecniche convenzionali, per esempio per semplice filtrazione, per liofilizzazione o per precipitazione con solventi appropriati.
L?attivit? analgesica dei nuovi sali della presente invenzione ? stata valutata nel test di Randall e Selitto basato sulla introduzione nella zampa del ratto di una sospensione di lievito di birra al 5%. Al tempo 0 e dopo 30, 60, 120 e 180 minuti, ? stata misurata la pressione applicata alla zampa dolorante necessaria a provocare la risposta (lo squittio) al dolore. In questo test, due composti rappresentativi della presente invenzione, cio? i sali di DL-lisina e di DL-arginina dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolcarbossilico, sono stati provati per via orale in confronto con l?acido libero ed il suo sale sodico a dosi equivalenti calcolate sull'acido libero.
Gi? alla prima mezz?ora, i composti della presente invenzione mostrano un'attivit? quasi doppia di quella dell'acido libero e molto superiore rispetto a quella del sale sodico. Ai 60 minuti, i composti della presente invenzione sono ancora molto pi? attivi dei composti di riferimento, mentre la differenza di attivit? tende ad annullarsi dopo 120 e 180 minuti. Tuttavia, anche alla seconda e terza ora, il sale di DL-lisina si dimostra il pi? attivo, anche se in modo statisticamente non significativo.
Cosi, secondo ul altro dei suoi aspetti, la presente invenzione si riferisce a composizioni farmaceutiche contenenti come ingrediente attivo, i sali di lisina e di arginine dell?acido 5-(4-cloroben zoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di formula I qui sopra.
Nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione per la somministrazione orale, intramuscolare, endovenosa o rettale, gli ingredienti attivi di formula I possono essere somministrati in forma di dose unitaria, in miscela con i comuni eccipienti e veicoli farmaceutici, agli animali e all'uomo per il trattamento di tutte le forme dolorose.
Le composizioni farmaceutiche in dose unitaria comprendono le forme per la somministrazione orale come le compresse, eventualmente effervescenti, le capsule, i sacchetti contenenti polveri o granulati, come pure le soluzioni e le sospensioni orali, le fiale per la somministrazione parenterale e le supposte per la somministrazione rettale.
Ogni unit? di dosaggio pu? contenere da 50 a 2000 mg di principio attivo in miscela con l?eccipiente farmaceutico. Una tale unit? di dosaggio pu? essere somministrata una sola volta nel caso di dolori acuti o d? una o quattro volte al giorno nel caso di dolori persi-stenti.
Gli esempi che seguono illustrano l'invenzione senza tuttavia limitarla.
ESEMPIO 1
Si aggiungono, sotto agitazione ed alla temperatura ambiente, 30 g di acido 5- (4-clorobenzoil 1 )-l ,4-dimeti 1-2-pirrolacetico a 300 ml di etanolo, quindi si fa gocciolare nella miscela cosi ottenuta una soluzione acquosa al 50% di 58 g di DL-lisina. Si continua l?agitazione per 30 minuti, quindi si filtra, si lava il prodotto con acetato d?etile e lo si secca in stufa a circa 40?C ed a pressione ridotta. Si ottiene cos? il sale di DL-lisina dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico; p.f. 197-198?C.
Nello stesso modo si ottiene il sale di L-lisina dell?acido 5?(4? clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico; p.f. 204?C.
ESEMPIO 2
Ad una miscela di 30 g di acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico e 50 mi di etanolo si aggiungono sotto agitazione 18 g di DL-arginina anidra fino a completa soluzione, quindi si continua l?agitazione per 20 minuti. Si aggiungono altri 50 mi di etanolo e si agita ancora per 30 minuti. Dopo un'ulteriore aggiunta di 300 mi di etanolo ed altri 30 minuti di agitazione, si filtra il prodotto e lo si secca. Si ottengono cos? 40 g del sale di DL-arginina dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4dimetil-2-pirrolacetico; p.f. 198-200?C.
ESEMPIO 3
Si preparano granuli per la ricostituzione di ima preparazione liquida orale avente la seguente composizione:
citrato trisodico 90 mg p-idrossibenzoato di sodio 25 mg saccarina 15 mg aromatizzante (arancio) 50 mg
Si introduce il granulato preparato secondo le tecniche usuali in bustine contenenti ciascuna 400 mg di ingrediente attivo. Il conte nuto di una bustina costituisce un'appropriata unit? di dosaggio che,disciolta in acqua, pu? essere somministrata ad un adulto sofferente per dolori di diversa origine (mal di testa, dolori da reumatismo articolare o da artrosi).
ESEMPIO 4
Operando come descritto nell'esempio 3 si preparano bustine contenen ti un granulato per la ricostituzione di una preparazione liquida orale contenente 425 mg di 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetato di arginine ch? pu? essere utilizzata nelle stesse indicazioni di cui all'esempio 3.
ESEMPIO 5
Si preparano in ambiente sterile fiale aventi la seguente composizione:
5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil
2-pirrolacetato di DL-lisina 250 mg cloruro sodico 15 rag acqua bidistillata q.b. per 2,5 mi ESEMPIO 6
Si preparano delle capsule aventi la seguente composizione: 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetato di DL-lisina 300 mg eccipiente solido inerte (amido,
lattosio, caolino) 400 mg
Claims (9)
1. Sali di lisina e di arginine dell ' acido 5-(4-clorobenzoil)-1 , 4-dimetil-2-pirrolacetico di formula
in cui X rappresenta un* gruppo CH2 o un gruppo C(NH)-NH.
2. 5-(4-clorobenzoil)-l , 4-dimetil-2-pirrolacetato di DL lisina.
3. 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetato di L-lisina.
4. 5-(4-clorob?nzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetato di DL-arginina.
5. Procedimento dei sali di lisina e di arginine dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di cui alla rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si tratta una soluzione alcoolica dell'acido 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetico di formula
con un aminoacido di formula:
in cui X ha il significato indicato nella rivendicazione 1, a una temperatura compresa tra 0?C e 30?C.
6. Composizione farmaceutica contenente, come principio attivo, un composto come rivendicato nelle rivendicazioni da 1 a 4.
7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, in cui l'ingrediente attivo ? il 5-(4-clorobenzoil)-l,4-dimetil-2-pirrolacetato di DL-lisina.
8. Composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni 6 e 7, caratterizzata dal fatto che essa si presenta in forma di unit? di dosaggio.
9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8, caratterizzata dal fatto che essa contiene da 100 a 2000.mg di ingrediente attivo per unit? di dosaggio, in miscela con un eccipiente farmaceutico.
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