RS50329B - Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino-kiselinama - Google Patents

Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino-kiselinama

Info

Publication number
RS50329B
RS50329B YUP-20/03A YUP2003A RS50329B RS 50329 B RS50329 B RS 50329B YU P2003 A YUP2003 A YU P2003A RS 50329 B RS50329 B RS 50329B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
particle size
basic amino
composition
amino acid
glycine
Prior art date
Application number
YUP-20/03A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Franckowiak
Hubert Appolt
Gregor Leifker
Hans-Peter Wirges
Wolfram Ledwoch
Original Assignee
Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, filed Critical Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft,
Publication of YU2003A publication Critical patent/YU2003A/sh
Publication of RS50329B publication Critical patent/RS50329B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Kompozicija, koja sadrži so o-acetilsalicilne kiseline sa baznom amino kiselinom, naznačena time, što je raspodela veličine čestica soli, izmerena pod standardnim uslovima pomoću aparata Malvern 2600D, sa srednjomveličinom čestica iznad veličine čestica od 160 μm i sa udelom većim od 60%čestica veličine u opsegu od 100 do 200. μm Prijava sadrži 20 patentnih zahteva

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama, na postupak za njihovo pripremanje, kao i na njihovu primenu kao leka.
Analgetsko dejstvo o-acetilsalicilne kiseline (Aspirin<®>) terapeutski se koristi već odavno. Tako, o-acetilsalicilna kiselina nalazi primenu kao analgetikum, antipireti-kum, antireumatikum, kao i nesteroidna delotvorna supstanca koja inhibira zapa-ljive procese, na primer u lečenju artritisa, neuralgija i mijalgija.
Ustvari, o-acetilsalicilna kiselina je rastvorna samo ograničeno pa je tako pogodna samo za oralnu primenu. Međutim, poznato je (vidi JP-A-48056815) da su soli o-acetilsalicilne kiseline, sa baznim amino kiselinama, pogodne za parenteralnu primenu. Kao bazne amino kiseline naročito se koriste L-lizin, D,Lrlizin ili arginin. Tako-đe, može da se doda i jedan određeni deo glicina.
FR 2115060 opisuje postupak za dobijanje lizin ili arginin acetilsalicilata postupkom liofilizacije rastvora koji sadrži sastojke. Posebna veličina čestice acetilsalicilata nije određena. U JP 55127345 opisan je postupak dobijanja soli acetilsalicilne kiseline sa baznom amino kiselinom dodavanjem određene kiseline kako bi se dobila određena pH vrednost. Posebna veličina čestice acetilsalicilata nije određena. U ES 388158 opisana je rastvorljivost soli acetilsalicilne kiseline sa argininom, histidinom, ornitinom ili lizinom u vodi. Posebna veličina čestice acetilsalicilata nije određena. CS247688 i JP 57021345 opisuju dobijanje lizin acetilsalicilata postupkom kristalizacije iz etanola. Posebna veličina čestice acetilsalicilata nije određena.
Soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama se već odavno koriste za različite slučajeve (indikacije), kao na primer u napred navedenim slučajevima. Pritom, dobra rastvorljivost ovih o-acetilsalicilata predstavlja prednost, u odnosu na o-aceulsalicilnu kiselinu, naročito kod parenteralne primene. Osim toga, pri dužem oralnom davanju neophodno je dobro podnošenje o-acetilsalicilata.
Određeni nedostatak o-acetilsalicilata ležao je do sada u njihovoj nedovoljnoj stabilnosti. S jedne strane, usled toga se javlja ograničena trajnost farmaceutskih preparata pripremljenih od ovih soli. S druge strane, u datom slučaju, potrebno sterilisanje delotvorne supstance ne može da se izvede toplotnom sterilizacijom zbog nedovoljne termičke stabilnosti ovih soli, nego mora da se izvodi na drugi način, kao na primer pomoću gasovitog etilenoksida.
Mala stabilnost o-acetilsalicilata dovodi do, stručnjaku poznate, povratne reakcije proizvoda, do o-acetlsalicilne kiseline i odgovarajuće amino kiseline. Tada, amino kiselina reaguje sa o-acetilsalicilnom kiselinom uz odcepljivanje acetil-grupe (amidoliza) i oslobađanja salicilne kiseline. Prisustvo salicilne kiseline u farmaceutskim preparatima je ipak nepoželjno pa zbog toga treba da je ograničeno na malu, prihvatljivu vrednost. Poznato je da je ova reakcija razgrađivanja zavisna od pH-vrednosti (F. Moli, Arch. Pharm. 318 (1985), 120-127). Snižavanje pH-vrednosti dovodi do pojačanog protoniziranja oslobođene amino kiseline, tako da ona za sle-deću reakciju, sa o-acetilsalicilnom kiselinom, nije raspoloživa ili je još samo veoma ograničeno raspoloživa. Na taj način je potisnuta amidoliza pa time i oslobađanje salicilne kiseline.
Radi povećavanja stabilnosti farmaceutskih preparata, koji sadrže o-acetilsalicilate, u prošlosti je za to predlagano dodavanje "kiselih" stabilizatora, kao na primer kalcijum-hlorida (vidi US-A-4 265 888). Prisustvo Ca-jonova u kompoziciji ipak nije neškodljivo u lečenju kardiovaskularnih oboljenja.
Takođe je postulirano, da sadržaj vlage u o-acetilsalicilatnim kompozicijama ima povećan uticaj na njihovu stabilnost Drugi način, da se poveća stabilnost o-acetilsalicilata sastojao bi se zbog toga u smanjenju sadržaja zaostale vlage, putem intenzivnog sušenja. Intenzivno sušenje pri povišenoj temperaturi, međutim, zbog već prethodno pomenute nestabilnosti soli, na temperaturama koje su za to potrebne, dovodi samo uslovno ili uopšte ne dovodi do željenog cilja.
Zbog toga je cilj ovog pronalaska bio pripremanje kompozicija, koje sadrže so o-acetilsalicilne kiseline sa baznom amino kiselinom koje pokazuju povećanu stabilnost pa da zbog toga nemaju nedostatke do sada poznatih o-acetilsalicilata, u pogledu skladištenja i/ili mogućnosti sterilisanja.
Ovaj zadatak je rešen prema ovom postupku, pomoću kompozicije koja sadrži so o-acetilsirćetne kiseline sa baznom amino kiselinom, pri čemu je srednja veličina čestica soli, na osnovu raspodele veličine čestica određene pod standardnim uslovima, pomoću aparata Malvern 2600D, iznad veličine čestica od 160 um, a više od 60% čestica je veličine u opsegu od 100 do 200 um.
Pritom, na osnovu pronalaska, prednost imaju kompozicije koje u sebi sadrže so o-acetilsalicilne kiseline sa baznom amino kiselinom, čija je veličina čestica soli, na osnovu raspodele veličine čestica određene pod standardnim uslovima, pomoću aparata Malvern 2600D, iznad veličine čestica od 170 um, a više od 7096 čestica je veličine u opsegu od 100 do 200 um.
Ovaj pronalazak je bliže objašnjen pomoću priloženih ilustracija.
One prikazaju:
SI. 1 grafički prikaz raspodele veličine čestica, o-acetilsalicilata pripremljenih prema primeru 1, upoređen sa raspodelom veličine čestica uobičajenog tržišnog o-acetilsalicilata (Aspisol<®>).
SI. 2 integrale krivih, prikazanih na si. 1, raspodela veličina čestica za primer 1, na
osnovu pronalaska, i Aspisol<®->a.
SI. 3 i 4, snimke kristala o-acetilsalicilata, prema primeru 1, na osnovu ovog pronalaska.
SI. 5 i 6, snimke kristala Aspisol<®>a, Sa istim kristalima su izvršena određivanja
raspodele veličina čestica prikazane na si. 1 i 2.
SI. 7 grafički prikaz stabilnosti na različitim temperaturama. Prikazana je promena sadržaja slobodne salicilne kiseline (u %) u o-acetilsalicilatu, prema primeru 3, na osnovu ovog pronalaska, i u Aspisol<®->u.
Na osnovu analize veličine čestica, o-acetilsalicilati, prema pronalasku, jasno se i sa prednošću razlikuju od do sada poznatih o-acetilsalicilata. Kod o-acetilsalicilata, prema pronalasku, raspodela veličine čestica je uža, a srednja veličina čestica je pomerena ka većim veličinama čestica (vidi si. 1 i 2). To znači, da se o-acetilsalicilati, prema pronalasku, sastoje od većih i ujednačenije oblikovanih (izraslih) kristala. Osim uže raspodele veličine čestica i veće srednje veličine Čestica, o-acetilsalicilati, prema pronalasku, imaju još i dobro izraženu kristalnu strukturu (vidi si. 3 i 4). U poređenju sa tim, o-acetisalicilat koji se može dobiti na tržištu, Aspisol<®>, ima jasno izraženu lošiju kristalnu strukturu (vidi si.516).
Prethodno opisana svojstva, koja imaju prednost, o-acetilsalicilata, prema pronalasku, neočekivano dovode do toga da zaostala vlaga o-acetilsalicilata, prema pronalasku, može izuzetno nisko da se održava, pa time prethodno opisana povratna reakcija o-acetilsalicilata, u o-acetilsalicilnu kiselinu i odgovarajuću amino kiselinu može da bude potisnuta. To utoliko više iznenađuje, pošto su o-acetilsalicilati, kao takvi, opisani kao higroskopni. Međutim, iznenađujuće je da je higroskopnost o-acetilsalicilata, prema pronalasku, smanjena. Pri istim temperaturama, o-acetilsalicilati, prema pronalasku, izrazito su stabilniji od poznatih acetilsalicilata sa većim sadržajem zaostale vlage.
Sadržaj zaostale vlage, kod soli, prema pronalasku, manji je od 0,4%, prvenstveno je manji od 0,3%, a naročito je manji od 0,15% vode.
Kao što se sa si. 7 vidi, o-acetilsalicilati, prema pronalasku, koji sadrže manje od 0,3% zaostale vlage, ostaju u toku 8 nedelja skoro nepromenjeni, na temperaturi od 25 °C, u pogledu udela slobodne salicilne kiseline u njima, dok o-acetilsalicilati sa sadržajem zaostale vlage, na primer većim od 0,4%, podležu primetnoj razgradnji i porastu udela slobodne salicilne kiseline. Prema tome, o-acetilsalicilati, prema pronalasku, pokazuju se u dužem periodu stabilni, pri sobnoj temperaturi ili uz hlađenje.
Prema sledećim postupcima mogu da se pripreme o-acetilsalicilati, na osnovu pronalaska. Sva polazna jedinjenja se mogu dobiti industrijski. Amino kiseline, koje se mogu upotrebni, prema postupku, mogu da budu sa L- ili D-konfiguracijom, ili takođe i kao smeša D- i Lroblika. Naziv "amino kiseline", prema postupku označava naročito ot-amino kiseline koje se nalaze u prirodi, a osim toga takođe i njihove homologe, izomere i derivate. Kao primer za izomere mogu se pomenuti enantio-meri. Derivati mogu biti, na primer, amino kiseline koje sadrže zaštitne grupe. Kao tipični primeri baznih amino kiseline biće navedeni: lizin, arginin, ornitin, diamino-buterna kiselina.
Prema ovom pronalasku, rastvori reakcionih partnera, tj. o-acetilsalicilne kiseline i odgovarajuće amino kiseline, jednovremeno se dodaju što je moguće brže, na temperaturi ispod 30 °C, prvenstveno od 20 do 25 °C, pod normalnim pritiskom, tako da se mešanjem dobije homogena faza. Kao rastvarači za reakcione partnere u obzir dolaze voda, odnosno organski rastvarači koji se mešaju sa vodom, kao na primer alkoholi, kao metanol, etanol ili izo-propanol, naročito etanol, etri kao tetrahidrofuran (TrlF) ili ketoni, kao aceton.
Reakcioni partneri se unose u takvim količinama da je bazna amino kiselina u blagom višku. Prema pronalasku, prednost ima odnos o-acetilsalicilne kiseline prema amino kiselini od 1:1,05 do 1:1,5, pri čemu posebnu prednost ima odnos o-acetilsalicilne kiseline prema amino kiselini od 1:1,05 do 1:1,2.
Na osnovu ovog pronalaska, trebalo bi da rastvor o-acetilsalicilne kiseline sadrži od 1 do 10 mas.%, prvenstveno 5 do 10 mas.%, a naročito je povoljno 6 do 8 mas.% o-acetilsalicilne kiseline. Rastvor bazne amino kiseline trebalo bi da sadrži od 10 do 40 mas.%, prvenstveno 15 do 35 mas.%, a naročito je povoljno od 20 do 30 mas.% amino kiseline.
Iz tako pripremljene homogene smeše dolazi zatim, u datom slučaju, uz dodavanje kristala za pelcovanje, uz dodavanje znatnog viška acetona, u odnosu na reakcione partnere, na primer 20 do 50%-nog, prvenstveno 30 do 40%-nog viška, do kristalizacije proizvoda, prema pronalasku. Na osnovu ovog pronalaska je veoma važno da se temperatura kristalizacione faze održava u što je moguće užim granicama. Temperatura ne treba da pređe 40 °C i trebalo bi da se održava prvenstveno ispod 35 °C. Na osnovu pronalaska prednost je temperatura ispod 25 °C, a naročito od 0 °C. Kao kristali za pelcovanje mogu da se upotrebe kristali željenog proizvoda, na primer kristali Aspisol<®->a. Kristalizacija se izvodi pod normalnim pritiskom.
Takođe je važno, prema postupku na osnovu pronalaska, održavanje određene energije mešanja za vreme kristalizacije. Homogena smeša polaznih supstanci treba da se samo blago meša. Upotrebljena energija mešanja trebalo bi da nije veća od 0,1 W na 1 litar reakcionog medijuma. Na osnovu pronalaska, prednost je da upotrebljena energija mešanja iznosi od 0,04 do 0,06 W na 1 litar reakcionog medijuma. Kao mešalice u obzir dolaze svi uobičajeni uređaji za meša-nje koji mogu da se na odgovarajući način regulišu, kao na primer posuda sa mešalicom čija se struja reguliše.
Pod prethodno navedenim uslovima kristalizacija rastvora ne bi trebalo da traje duže od 20 sati. Na osnovu pronalaska, prednost je da kristalizacija traje manje od 10 sati, pod prethodno navedenim uslovima, pri čemu je vreme od 1 do 8 sati naročito povoljno.
Ako se želi kompozicija na osnovu pronalaska može takođe da sadrži i glicin. Količina glicina može slobodno da se odredi. Na osnovu pronalaska, prednost ima, u reakcionom rastvoru, udeo od 5 do 30 mas.%, naročito je povoljno od 5 do 15 mas.%, a izuzetno je povoljno 10 mas.% glicina.
Na osnovu ovog pronalaska, glicin može da se doda, u reakcionu smešu reakcionih partnera, kao rastvor u vodi, ili u organskom rastvaraču koji može da se meša sa vodom, pri čemu kao organski rastvarač mogu da se upotrebe prethodno opisani organski rastvarači. Prema ovim reakcionim partnerima glicin se ponaša inertno. Pod prethodno navedenim uslovima, na osnovu pronalaska, mogu se postupkom kristalizacije iz homogene faze (kokristalizacija) izdvojiti obe čvrste supstance (o-acetilsalicilat i glicin).
Međutim, prema ovom pronalasku, glicin se može uneti i u obliku suspenzije, u već iskristalu suspenziju o-acetilsalicilata. Suspenzija glicina može da se pripremi na uobičajeni način. Na osnovu pronalaska, prednost ima pripremanje suspenzije glicina od smeše rastvarača, vode i alkohola, kao na primer etanola.
Način na koji se dodaje glicin nema bilo kakav uticaj na svojstva kompozicije, na osnovu pronalaska. Treba primetiti da dodavanje glicina u kompoziciju, na osnovu pronalaska, nije neophodno. Naročito, prisustvo glicina nema bilo kakav uticaj na stabilnost kompozicije, na osnovu pronalaska.
Kristalizat se zatim na uobičajeni način izdvaja, na primer, filtriranjem ili centrifugiranjem. Čvrsta supstanca se ispere više puta sa organskim rastvaračem, pri čemu, na osnovu pronalaska, prednost imaju alkoholi, kao na primer etanol i/ili ketoni, kao aceton, ili smeše alkohola i ketona, na primer, smeša etanola i acetona, ili upotreba različitih rastvarača takve vrste.
Čvrsta supstanca se zatim suši pod smanjenim pritiskom. Pritom bi trebalo da se temperatura drži ispod 50 °C, prvenstveno ispod 40 °C, a naročito je povoljno ispod 35 °C. Čvrsta supstanca bi trebalo da je pod pritiskom manjim od 50 mbar, prvenstveno manjim od 30 mbar. Sušenje može da se izvodi pod uobičajenim uslovima, na primer u sušnici.
Postupak, na osnovu pronalaska, može takođe da se izvodi pod potpuno sterilnim uslovima. Odstupanja od gornjeg postupka, potrebna za to, na primer u pogledu sterilisanja polaznih jedinjenja, kao i upotrebljenih aparatura, poznata su stručnjaku.
Kompozicije, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe kao analgetikum, antipi-retikum, antireumatikum, kao i nesteroidne aktivne supstance koje inhibiraju zapaljenjive procese, na primer za lečenje oboljenja iz reumatskog domena, neuralgija, mijalgija i migrene. Ona, međutim, naročito mogu da se koriste i kao inhibitori agregacije trombocita, u prevenciji i terapiji kardio- i cerebro-vaskularnih oboljenja (npr. kod ishemijskih oboljenja srca, moždanog udara ("šlog") stabilne i nestabilne angine pektoris, akutnog infarkta miokarda, bajpas-operacija, PTCA, stent-inplantacije). Dalje oblasti primene su stimulisanje imunskog sistema kod HIV-pacijenata i profilaksa tumora (npr. karcinom debelog creva, jednjaka ili pluća), usporavanje opadanja shvatanja (kognitacije) kod demecijalnog sindroma (npr. Alchajmerova bolest), sprečavanje stvaranja kamena u žuči, kao i u tretiranju dijabetskih oboljenja.
Ovom pronalasku pripadaju takođe i farmaceutski preparati, koji pored ne-tok-sičnih, inertnih, farmaceutski pogodnih nosača sadrže kompoziciju, na osnovu pronalaska, kao i postupci za pripremanje ovih preparata.
Kompozicije, prema ovom pronalasku, mogu, u datom slučaju, da se nalaze u mikrokapslovanom obliku, u jednom ili u više od gore navedenih nosača.
Kompozicije, prema ovom pronalasku, u gore navedenim farmaceutskim preparatima treba da se nalaze u koncentraciji od oko 0,1 do 99,5, prvenstveno od oko 0,5 do 95 mas.% celokupne smeše.
Gore navedeni farmaceutski preparati mogu, u posebnom obliku izvođenja pronalaska, da osim kompozicije, na osnovu pronalaska, sadrže još i jednu ili više farmaceutski aktivnih supstanci u delotvornim količinama, naročito jedan ili više antagonista ADP-receptora (npr. Ticlopidin i Clopidogrel), antagonista GPITb/IIIa-receptora (npr. Abcbdmab, Eptifabitide, Tirofiban, Orofiban, Xemilofi-ban i Sibrafiban), inhibitora fosfodiasteraze (npr. Dipvridamol), antagonista trombin-receptora (npr. Hirudin, Hirulog i Argatroban), inhibirora Xa-faktora (npr. Antistatin, DX-9065 i Pentasaccharide), antagonista HMG-CoA-receptora (npr. Simvastin i Cerivastatin) i/ili antagonista kalcijuma (npr. Nifedipin).
Generalno, ne samo u humanoj nego i u veterinarskoj medicini, kao povoljno je se pokazalo, radi postizanja željenih rezultata, davanje jedne ili više aktivnih supstanci, prema pronalasku, u ukupnoj količini od oko 0,5 do oko 500, prvenstveno 5 do 100 mg/kg telesne mase, na 24 sata, u datom slučaju, u obliku više pojedinačnih doza (davanja). Pojedinačna doza sadrži jednu ili više aktivnih supstanci, prema pronalasku, prvenstveno u količini od oko 1 do oko 80, a naročito 3 do 30 mg/kg telesne mase.
Aktivna supstanca može da deluje sistemski i/ili lokalno. U tom cilju ona može da se primeni na pogodan način, kao npr. oralno ili parenteralno. Za takve načine primene delotvorna supstanca može da bude pripremljena u pogodnim oblicima za primenu.
Za oralnu primenu pogodni su poznati oblici, kojima se aktivna supstanca brzo i/ili modifikovano primenjuje, kao npr. tablete (neobložene kao i obložene tablete, npr. obloga rezistentna na stomačni sok, FDT (Fast dissolve Tabletten), šumeće tablete, tablete za žvakanje), kapsule, dražeji, granulati, peleti, prah, emulzije, suspenzije i rastvori.
Parenteralna primena može da se izvede zaobilaženjem resorpcionog stupnja (intravenski, intraarterijski, intrakardijalno, intraspinalno ili intralumbalno) ili uključivanjem resorpcije (intramuskularno, subkutano, intrakutano ili intraperito-nealno). Za parenteralnu primenu kao oblici primene pogodni su, između ostalog, injekcioni i infuzioni preparati, u obliku rastvora, suspenzija, emulzija, liofilizata i sterilnih prahova.
Dalje mogućnost za primenu jesu, lokalna (topična) primena, u obliku supozitorija ili transdermalnih sistema (npr. flaster, ETS-sistemi), kao i u kremovima, mastima, gelovima, sprejovima ili rastvorima u organskim ili neorganskim rastvaračima. Aktivne supstance mogu da se na već poznate načine prevedu u navedene oblike za primenu. To se izvodi uz primenu inertnih, netoksičnih, farmaceutski pogodnih pomoćnih supstanci. U to se, između ostalog, ubrajaju nosači (npr. mikrokristalna celuloza), rastvarači (npr. tečni polietilenglikol), emulgatori (npr. natrijum-dodecilsulfat), disperziona sredstva (npr. polivinilpirolidon) sintetički i prirodni biopolimeri(npr. albumin), stabilizatori (npr. antioksidansi, kao askorbin-ska kiselina), boje (npr. neorganski pigmenti, kao oksid gvožđa) ili sredstva za korigovanje ukusa i/ili mirisa.
Primeri
Ovaj pronalazak će bliže biti prikazan pomoću sledećih primera kojima se on ne ograničava, a koji imaju prednost. Ukoliko ništa drugo nije navedeno količinski podaci se odnose na masene procente.
Primer 1; Ti^ nacetilsaUcilat
U sterilnu posudu sa mešalicom i regulatorom struje, koja ne sadrži pirogene (sastojke) , preko sterilnog filtra je unet rastvor, koji ne sadrži pirogene, od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline u 120 kg etanola. U to je na 20 do 25 °C dodat, za kratko vreme, sterilno profiltriran rastvor, bez pirogena, od 9,0 kg lizin-hidrata u 26,5 kg vode, koja ne sadrži pirogene, pa je rastvor mešan tako da nije prekoračena temperatura od 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja je već počela da kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg sterilno profiltriranog acetona. Uz blago mešanje, na 0 °C, ostavljeno je da kristališe jedan do osam sati. Pod aseptičnim uslovima, kristalizat je izolovan filtriranjem ili centrifugiranjem. Vlažna kompozicija je na separacionom uređaju oprana više puta sa etanolom. Vlažna kompozicija je pod aseptičnim uslovima preneta u sušnicu, gde je osušena pod pritiskom manjim od 30 mbar, na temperaturi ne većoj od 40 °C.
Dobijeno je 89 do 94% željene kompozicije, koja je sadržavala od 0,10 do 0,15 % zaostale vlage.
Prim<p>r ?• n T,1i^^PtilsaHcihtsal0%yKcina
U sterilnu posudu sa mešalicom i regulatorom struje, koja ne sadrži pirogene (sastojke) , preko sterilnog filtra je unet rastvor, koji ne sadrži pirogene, od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline u 145 kg etanola. U to je na 20 do 25 °C dodat, za kratko vreme, sterilno profiltriran rastvor, bez pirogena, od 9,0 kg D.L-lizin-hidrata i 2,4 kg glicina u 35 kg vode, koja ne sadrži pirogene, pa je rastvor mešan tako da nije prekoračena temperatura od 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja je već počela da kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg sterilno profiltriranog acetona. Uz blago mešanje, na 0 °C, ostavljeno je da kristališe jedan do osam sati. Pod aseptičnim uslovima, kristalizat je izolovan filtriranjem ili centrifugiranjem. Vlažna kompozicija je na separacionom uređaju oprana više puta, jedno za drugim, sa etanolom i acetonom. Vlažna kompozicija je pod aseptičnim uslovima preneta u sušnicu, gde je osušena pod pritiskom manjim od 30 mbar, na temperaturi ne većoj od 40 °C.
Dobijeno je 90 do 95% željene kompozicije, koja je sadržavala od 0,10 do 0,15 % zaostale vlage.
Primer 3: D. Lrlizinacetilsalicilat sa 10% glicina
U sterilnu posudu sa mešalicom i regulatorom struje, koja ne sadrži pirogene (sastojke), preko sterilnog filtra je unet rastvor, koji ne sadrži pirogene, od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline u 120 kg etanola. U to je na 20 do 25 °C dodat, za kratko vreme, sterilno profiltriran rastvor, bez pirogena, od 9,0 lizin-hidrata u 26,5 kg vode, koja ne sadrži pirogene, pa je rastvor mešan tako da nije prekoračena temperatura od 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja je već počela da kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg sterilno profiltriranog acetona. Uz blago mešanje, na 0 °C, ostavljeno je da kristališe jedan do osam sati. U odvojenoj sterilnoj posudi sa mešalicom, koja ne sadrži pirogene, pripremljena je aseptična suspenzija od 2,1 kg glicina, u 8 kg vode, koja ne sadrži pirogene i 25 kg etanola. Ona je dodata u suspenziju saliđlata. Pod aseptičnim uslovima, kristalna smeša je izolovan filtriranjem ili centrifugiranjem. Vlažna kompozicija je na separacionom uređaju oprana više puta sa etanolom. Vlažna kompozicija je pod aseptičnim uslovima preneta u sušnicu, gde je osušena pod pritiskom manjim od 30 mbar, na temperaturi ne većoj od 40 °C.
Dobijeno je 89 do 94% željene kompozicije, koja je sadržavala od 0,10 do 0,15 % zaostale vlage.
Određivanje ras<p>odele veličine cestica
Kompozicije, prema pronalasku, kao i uobičajeni tržišni Aspisol<®>Qcoji prodaje firma Bayer AG), ispitivani su na mernom uređaju Malvern 2600 D, firme Malvern, pod sledećim standardnim uslovima.
Merni uređaj Malvern 2600 sastoji se od He/Ne-lasera, raerne kivete sa sistemom rezervoarskog suda koji može da se termostatira, Furijevih-sočiva i muMelement-nog detektora. Izmereni intenziteti svetlosti se preračunavaju u raspodelu veličine čestica. Podešavanje lasera i sočiva vrši se ručno pre svakog merenja a merni uređaj se kontroliše putem merenja pri praznom hodu. Impulsi pri praznom hodu ne smeju da pređu najveću vrednost od 20, po detektorskom elementu.
Uzorak (proba) koji se ispituje mućka se ručno ca. 15 s; zatim se uzorak uzima pomoću špahtle. Količina uzorka se podešava prema dozvoljenom opsegu zatamnjenja (0,1 - 0,3) mernog uređaja. Uzeta proba se u staklenoj čaši pažljivo (meša-njem sa staklenim štapićem) pred-disperguje, sa uobičajenim disperzionim sredstvom, kao Bavsilon MIO<®>(firma Bayer AG), pa se zatim unese u rezervoarski sud mernog uređaja, koji je takođe napunjen sa disperzionim sredstvom. Staklena čaša se potpuno ispere sa disperzionim sredstvom, kako bi se obezbedilo reprezen-tativno uzimanje uzorka.
Merenje se vrši sa podešenim fokusnom rastojanjem od 300 mm, termostatiranjem na 20 °C i dozvoljenim opsegom zatamnjenja od 0,1 - 0,3.
Merenje se vrši posle ultrazvučnog tretiranja proizvoda u trajanju 0, 15 i 60 sekun-di. Ultrazvučni izvor se nalazi pored toga u rezervoarskom sudu kroz koji kruži proizvod. Suspenzija se pumpa kroz mernu kivetu u zatvorenom kružnom toku (ciklusu).
Signali, koje registruje detektor, koriste se za preračunavanje u raspodelu veličine čestica.
Tako dobijeni rezultati prikazani su na si. 1 i 2.

Claims (21)

1. Kompozicija, koja sadrži so o-acetilsalicilne kiseline sa baznom amino kiselinom, naznačena time, što je raspodela veličine čestica soli, izmerena pod standardnim uslovima pomoću aparata Malvern 2600D, sa srednjom veličinom čestica iznad veličine čestica od 160 um i sa udelom većim od 60% čestica veličine u opsegu od 100 do 200 um.
2. Kompozicija, prema zahtevu 1, naznačena time, što je raspodela veličine čestica soli, izmerena pod standardnim uslovima pomoću aparata Malvern 2600D, sa srednjom veličinom čestica iznad veličine čestica od 170 um i sa udelom većim od 70% čestica veličine u opsegu od 100 do 200 um.
3. Kompozicija, prema jednom od zahtjeva 1 ili 2, naznačena time, što je bazna amino kiselina odabrana iz grupe koja se sastoji od lizina, arginina, histidina, ornitina ili diaminobuterne kiseline.
4. Kompozicija, prema zahtevu 3, naznačena time, što bazna amino kiselina jeste lizin.
5. Kompozicija, prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što dodatno sadrži udeo od 5 do 15 mas.% glicina.
6. Kompozicija, prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što dodatno sadrži udeo od 10 mas.% glicina.
7. Postupak za pripremanje kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 6, koji se sastoji, u brzom jednovremenom dodavanju rastvora o-acetilsalicilne kiseline i bazne amino kiseline u vodu ili u organski rastvarač koji se meša sa vodom, na temperaturi ispod 30 °C, pod normalnim pritiskom, tako da je amino kiselina u reakcionom rastvoru u blagom višku, u dodavanju acetona i, u datom slučaju, kristala za pelcovanje, na temperaturi ispod 40 °C, pri normalnom pritisku, u mešanju ne dužem od 20 sati sa energijom za mešanje ne većom od 0,1 W na litar reakcionog medijuma, u izolovanju čvrste supstance, pranju sa organskim rastvaračem i sušenju na temperaturi ispod 50 °C, pod pritiskom ispod 50 mbar, kao i, u datom slučaju, u dodavanju reakcionom rastvoru od 5 do 30 mas.% glicina, kao rastvora u vodi ili u organskom rastvaraču koji se meša sa vodom, ili kao suspenzije, u izkristalisanu suspenziju o-actilsalicilata.
8. Postupak, prema zahtevu 7, naznačen time, što se rastvori o-acetilsalicilne kiseline i bazne amino kiseline jednovremeno dodaju, na temperaturi od 20 do 25 °C, pod normalnim pritiskom.
9. Postupak, prema zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što odnos o-acetilsalicilne kiseline prema baznoj amino kiselini, u reakcionom rastvoru, iznosi od 1:1,05 do 1:1,2.
10. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 9, naznačen time, što se dodaje 30 do 40%-ni višak acetona.
11. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 10, naznačen time, što temperatura za vreme i posle dodavanja acetona iznosi 0 °C.
12. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 11, naznačen time, što se posle dodavanja acetona meša 1 do 8 sati.
13. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 12, naznačen time, što energija za mešanje iznosi 0,04 do 0,06 W na litar reakcionog medijuma.
14. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 13, naznačen time, što se sušenje vrši na temperaturi ispod 35 °C.
15. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 14, naznačen time, što se sušenje vrši pod pritiskom manjim od 30 mbar.
16. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 15, naznačen time, što se dodaje 10 mas.% glicina.
17. Postupak, prema nekom od zahteva 7 do 16, naznačen time, što se postupak izvodi pod sterilnim uslovima.
18. Medikament koji sadrži najmanje jednu kompoziciju, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 6.
19. Medikament, prema zahtevu 18, naznačen time, što sadrži jednu ili više drugih farmaceutski aktivnih supstanci, naročito jedan ili više antagonista ADP-receptora, antagonista GPIIb/ffla-receptora, inhibitora fosfodiasteraze, antagonista trombin-receptora, inhibirora Xa-faktora, antagonista HMG-CoA-receptora i/ili antagonista kalcijuma.
20. Upotreba kompozicije, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 6, za pripremanje medikamenta za tretiranje artritisa, neuralgija, mijalgija i/ili migrene.
21. Upotreba kompozicije, prema nekom od prethodnih zahteva 1 do 6, za pripremanje medikamenta za primenu kod miokardnog infarkta, moždanog udara, ishemijskih oboljenja srca, angine pektoris, bajpas-operacija, PTCA i/ili implantacije stenta.
YUP-20/03A 2000-07-18 2001-07-05 Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino-kiselinama RS50329B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10034802A DE10034802A1 (de) 2000-07-18 2000-07-18 Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU2003A YU2003A (sh) 2006-08-17
RS50329B true RS50329B (sr) 2009-09-08

Family

ID=7649258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-20/03A RS50329B (sr) 2000-07-18 2001-07-05 Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino-kiselinama

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6773724B2 (sr)
EP (1) EP1365737B1 (sr)
JP (2) JP2004507463A (sr)
KR (1) KR100773658B1 (sr)
CN (1) CN1205176C (sr)
AR (1) AR030305A1 (sr)
AT (1) ATE293589T1 (sr)
AU (2) AU2001278471B2 (sr)
BR (1) BR0112538A (sr)
CA (1) CA2416288C (sr)
CR (1) CR6888A (sr)
CZ (1) CZ300337B6 (sr)
DE (2) DE10034802A1 (sr)
DK (1) DK1365737T3 (sr)
EC (1) ECSP034437A (sr)
ES (1) ES2241849T3 (sr)
GT (1) GT200100134A (sr)
HR (1) HRP20030108B1 (sr)
HU (1) HUP0302053A3 (sr)
IL (2) IL153873A0 (sr)
MX (1) MXPA03000510A (sr)
MY (1) MY134521A (sr)
NO (1) NO20030222D0 (sr)
PE (1) PE20020267A1 (sr)
PL (1) PL204593B1 (sr)
PT (1) PT1365737E (sr)
RS (1) RS50329B (sr)
SK (1) SK286162B6 (sr)
SV (1) SV2002000557A (sr)
TW (1) TWI299729B (sr)
UY (1) UY26841A1 (sr)
WO (1) WO2002005782A2 (sr)
ZA (1) ZA200300469B (sr)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346510B1 (en) 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
DE10202019A1 (de) * 2002-01-18 2003-07-24 Bayer Ag Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
US8142810B2 (en) 2002-05-30 2012-03-27 The Procter & Gamble Company Dietary method for modulating glucose metabolism and associated conditions and increasing longevity
ATE442352T1 (de) * 2003-05-16 2009-09-15 Cephalon France Verfahren zur herstellung von modafinil
AU2005277203A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US20060166901A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
DE102005025283A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Healthcare Ag Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
CA2656858C (en) 2006-07-09 2016-01-19 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetylsalicylic acid
US20090238763A1 (en) * 2006-07-09 2009-09-24 Chongxi Yu High penetration compositions and uses thereof
US20090221703A1 (en) 2006-07-09 2009-09-03 Chongxi Yu High penetration composition and uses thereof
KR20210103586A (ko) * 2007-06-04 2021-08-23 테크필즈 인크 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 비스테로이드성 소염제(ｎｓａｉａ) 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도
DE102008004386A1 (de) 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
CN101314029B (zh) * 2008-06-18 2010-12-08 四川省农业科学院实验场 乙酰水杨酸肽及其制备方法
WO2010056919A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Kyphia Pharmaceuticals, Inc. Eflornithine prodrugs, conjugates and salts, and methods of use thereof
MX380878B (es) 2008-12-04 2025-03-12 Chongxi Yu Composiciones de alta penetracion y sus aplicaciones.
NZ597510A (en) * 2009-06-25 2012-12-21 Tetra Sia NOVEL ACETYLSALICYLIC ACID SALTS, the salts are 4-trimethylammoniobutanoate, L-carnitine and meldonium
CN101633624B (zh) * 2009-08-04 2013-05-01 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 改进的赖氨匹林的制备方法
FR2965261B1 (fr) 2009-09-30 2012-10-26 Holis Technologies Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue par ce procede
FR2950625B1 (fr) * 2009-09-30 2016-12-02 Holis Tech Procede de preparation d'un sel d'acide o-acetylsalicylique d'un acide amine basique et composition obtenue
FR2973370B1 (fr) * 2011-03-29 2013-05-03 Holis Technologies Procede a faible cout pour la preparation d'un acide o-acetylsalicyclique et d'un acide amine basique
CN102503845A (zh) * 2011-09-28 2012-06-20 广州普星药业有限公司 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用
CA3189252A1 (en) 2012-01-18 2013-11-21 Techfields Pharma Co., Ltd. High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions
CN102976962B (zh) * 2012-11-20 2015-02-04 南京工业大学 L-鸟氨酸阿司匹林复盐及其制备方法和应用
FR3021654B1 (fr) * 2014-05-28 2016-06-24 Unither Pharmaceuticals Procede de preparation d'un sel d'acide acetylsalicylique et d'un acide amine basique
CA3044137C (en) * 2016-12-23 2021-06-15 Ventaleon Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles
JP7335232B2 (ja) 2017-05-30 2023-08-29 ローシャン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 安定な滅菌性且つ結晶性ｏ－アセチルサリチル酸（アスピリン）のバイアル内堆積物
KR20200035047A (ko) * 2017-08-03 2020-04-01 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 클로르헥시딘을 함유하는 의약 조성물
CN113105326A (zh) * 2021-03-24 2021-07-13 海南卓华制药有限公司 赖氨匹林的制备方法及应用
CN114478287A (zh) * 2021-12-31 2022-05-13 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨匹林晶型及制备方法和应用
WO2023131645A1 (en) 2022-01-05 2023-07-13 Aspiair Gmbh Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2115060A1 (en) * 1970-11-26 1972-07-07 Metabio Freeze-dried acetylsalicylates of lysine and arginine - easily prepd derivs of aspirin
ES388158A1 (es) * 1971-02-11 1974-03-16 Liade Sa Lab Procedimiento de obtencion de sales solubles del acido ace-til salicilico.
JPS4856815A (sr) * 1971-11-13 1973-08-09
JPS55127345A (en) * 1979-03-23 1980-10-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Preparation of acetylsalicylic acid salt
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
JPS56113741A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Mitsui Toatsu Chem Inc Preparation of crystal of acetylsalicylic acid salt
JPS5721345A (en) * 1980-07-15 1982-02-04 Mitsui Toatsu Chem Inc Purification of acetylsalicylate salt
CS247688B1 (cs) * 1984-12-22 1987-01-15 Evzen Kasafirek Způsob výroby soli lysinu s kyselinou acetylsalicylovou
JPS632929A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Kao Corp アセチルサリチル酸製剤
EP0499142A3 (en) * 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
DE4332093C2 (de) * 1993-09-22 1995-07-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Acetylsalicylsäure und Verfahren zu seiner Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302053A3 (en) 2010-03-29
YU2003A (sh) 2006-08-17
PL204593B1 (pl) 2010-01-29
ATE293589T1 (de) 2005-05-15
KR20030019586A (ko) 2003-03-06
HK1061811A1 (en) 2004-10-08
WO2002005782A2 (de) 2002-01-24
ES2241849T3 (es) 2005-11-01
HRP20030108A2 (en) 2005-02-28
MXPA03000510A (es) 2004-04-20
EP1365737B1 (de) 2005-04-20
CZ2003164A3 (cs) 2003-04-16
GT200100134A (es) 2002-03-22
AU2001278471B2 (en) 2004-07-22
ZA200300469B (en) 2004-06-21
JP2004507463A (ja) 2004-03-11
PE20020267A1 (es) 2002-06-08
US20050009791A1 (en) 2005-01-13
JP2012131824A (ja) 2012-07-12
UY26841A1 (es) 2002-02-28
AU7847101A (en) 2002-01-30
CN1468209A (zh) 2004-01-14
SK672003A3 (en) 2003-06-03
US6773724B2 (en) 2004-08-10
HUP0302053A2 (hu) 2003-09-29
IL153873A (en) 2009-05-04
WO2002005782A3 (de) 2003-10-02
IL153873A0 (en) 2003-07-31
HRP20030108B1 (en) 2006-12-31
SV2002000557A (es) 2002-10-24
CA2416288A1 (en) 2003-01-15
CN1205176C (zh) 2005-06-08
PT1365737E (pt) 2005-08-31
BR0112538A (pt) 2003-09-09
KR100773658B1 (ko) 2007-11-05
MY134521A (en) 2007-12-31
NO20030222L (no) 2003-01-16
TWI299729B (en) 2008-08-11
CZ300337B6 (cs) 2009-04-22
NO20030222D0 (no) 2003-01-16
US20020091108A1 (en) 2002-07-11
DK1365737T3 (da) 2005-07-11
EP1365737A2 (de) 2003-12-03
SK286162B6 (sk) 2008-04-07
CR6888A (es) 2004-10-28
PL365648A1 (en) 2005-01-10
AR030305A1 (es) 2003-08-20
US7449198B2 (en) 2008-11-11
CA2416288C (en) 2009-12-22
DE50105985D1 (de) 2005-05-25
ECSP034437A (es) 2003-03-31
DE10034802A1 (de) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50329B (sr) Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino-kiselinama
ES2298551T3 (es) Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s).
EP0107209B2 (en) Sucralfate preparation
PT571973E (pt) Comprimidos de valproato de sodio de libertacao retardada
RS63804A (sr) Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii
JPS63215641A (ja) ゼラチン皮膜組成物
AU2004218728B8 (en) Stable salts of O-acetylsalicyclic acid with basic amino acids
JPH05279245A (ja) 安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤
JP2928261B2 (ja) 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法
PL94119B1 (sr)
JP2007191417A (ja) 医薬用の組成物
JPH04173745A (ja) ｐ―アセチルアミノフェノール硫酸塩からなる薬物の組織移行促進剤
HU181759B (hu) Eljárás dihidroergotamin- vagy dihidroergotoxin-metán- vagy -etánszulfonát stabil vizes-alkoholos oldatainak az előállítására