RS63804A - Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii - Google Patents

Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii

Info

Publication number
RS63804A
RS63804A YU63804A YUP63804A RS63804A RS 63804 A RS63804 A RS 63804A YU 63804 A YU63804 A YU 63804A YU P63804 A YUP63804 A YU P63804A RS 63804 A RS63804 A RS 63804A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
composition
drug
particle size
acetylsalicylic acid
acetylsalicylate
Prior art date
Application number
YU63804A
Other languages
English (en)
Inventor
Felix Ecker
Ralf Bullesbach
Wolfram Ledwoch
Gerhard Franckowiak
Uwe Gessner
Marianne Petersen-Braun
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare Ag. filed Critical Bayer Healthcare Ag.
Publication of RS63804A publication Critical patent/RS63804A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Pronalazak se odnosi na poboljšane kompozicije, sa stabilnim solima o-acetil-salicilne kiseline sa baznim amino kiselinama, na lekove koji ih sadrže, kao i na njihovu upotrebu za pripremanje lekova.

Description

Stabilne solio-acetilsalicilnekiselin^sabaznim amino kiselinama II
Ovaj se pronalazak odnosi na poboljšane kompozicije (kombinacije farmaceutskih komponenata), sa stabilnim solima o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama, na lekove koji ih sadrže, kao i na njihovu primenu za pripremanje lekova.
Već duže vreme, poznato je analgetsko, antipiretsko i antiinflamatorno delovanje acetilsalicilne kiseline. Tako se o-acetilsalicilna kiselina koristi kao analgetik, antipiretik, antireumatik, a takođe i kao nesteroidno sredstvo koje sprečava zapaljenja, na primer, za lečenje artritida, neuralgija i mijalgija.
Takođe, već više od 100 godina, acetilsalicilna kiselina se koristi kao standardno terapeutsko sredstvo za samolečenje (korišćenje bez preporuke lekara), u terapiji bola i groznice, naročito glavobolja, migrene i pratećih simptoma uslovljenih nazebom, kao što su bolovi glave, vrata i udova.
Međutim, o-acetilsalicilna kiselina je ograničeno rastvorljiva pa je usled toga brzina resorpcije ograničena. Upravo kod bolova, pre svega migrene, za terapeutsko dejstvo je poželjno i neophodno brzo rasprostiranje delotvorne supstance kroz organizam. Do sada, to je moglo da se postigne samo preko pogodnih oblika davanja, kao npr. puferovanih šumećih tableta ili tableta za žvakanje.
Jedna mogućnost, da se brzo dostigne visok nivo delotvorne supstance u krvi, jeste da se poveća brzina rastvaranja same delotvorne supstance. To se postiže sa solima acetilsalicilne kiseline. Osim toga, za duže oralno davanje treba poboljšati dobru podnošljivost o-acetilsalicilata.
Poznate soli acetilsalicilne kiseline su, između drugih, soli acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama. Za terapeutske svrhe, koristi se so acetilsalicilne kiseline sa amino kiselinom, lizin. Od medikamenata sa ASS-lizinatom, koji su u najčešćoj upotrebi radi se o obliku leka za parenteralno davanje. U prodaji je pod imanom Aspisol<®>.
Pri oralnom davanju ASS-lizinata, može da se postigne priliv delotvorne supstance u krvi čija kriva promene nivoa skoro odgovara bolus injekciji. To je opisano u literaturi [Ch. Raschka, H. J. Koch, Perfusion 6 (2000), 13. godište, Verlag PERFUSION, Nuernberg]. Delotvorna supstanca se rastvara izuzetno brzo i telo je odmah resorbuje.
Na tržištu, ASS-lizinat se može dobiti, kao lek za oralnu primenu, samo u obliku prah/granulat (npr. Delgasic<®>, Aspegic<®>). Do sada lek nije mogao da se pripremi u čvrstom obliku za oralnu primenu. Stabilnost i ovih formulacija bila je takođe isuviše mala, tako da vreme upotrebljivosti (rok trajanja) ovih formulacija nije zadovoljavalo tržište.
Mala stabilnost o-acetilsalicilata, potiče od povratne reakcije, proizvoda o-acetil-salicilne kiseline i odgovarajuće amino kiseline, koja je poznata stručnjaku. Pritom, amino kiselina reaguje sa o-acetilsalicilnom kiselinom uz odcepljivanje acetil grupe (amidoliza) i oslobađanje salicilne kiseline. Prisustvo salicilne kiseline u farmaceutskim preparatima je ipak nepoželjno, pa zbog toga treba daje ograničeno na nisku, prihvatljivu vrednost. Poznato je da je reakcija razgrađivanja zavisna od pH [F. Moli, Arch. Pharm. 318 (1985), 120 - 127]. Smanjivanje pH-vrednosti dovodi do pojačanog protoniziranja oslobođene amino kiseline, tako da ona nije na raspolaganju, ili je samo još u vrlo ograničenom obimu, za sekundarnu reakciju sa o-acetilsalicilnom kiselinom. Na taj se način potiskuje amidoliza, pa time i oslobađanje salicilne kiseline.
Osim toga, treba imati u vidu i tehničke probleme prilikom formulisanja. Doduše, acetilsalicilati se mogu dobro komprimovati, ali je njihova tečljivost nedovoljna pa su skloni znatnom zadržavanju u uređaju za presovanje tableta. Ovi problemi se rešavaju dodavanjem sredstava FST (Fliess-, Schmier- i Trenn-Mitteln) koja poboljšavaju tečljivost, presovanje i odvajanje od kalupa, obično magnezijum-stearata. Na osnovu literature, stručnjaku je ipak poznato da su acetilsalicilna kiselina i magnezijum-stearat inkompatibilni (P. C. Schmidt, Wirk- und Hilfstoffe fuer Rezeptur, Defektur und Grossherstellung, Wiss. Verl.-Ges., Stutgart 1999). Delimično, problemi mogu da se zaobiđu kada se delotvornom supstancom pune kapsule od čvrstog želatina. U ovom slučaju, to je takođe problematično pošto, kao što je poznato, acetilsalicilna kiselina ne treba daje u dodiru sa želatinom.
U internacionalnoj patentnoj prijavi, koja nije prethodno objavljena, sa oznakom predmeta PCT/EP01/07669, opisane su soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama, koje imaju povećanu stabilnost pa zbog toga nemaju nedostatke do tada poznatih o-acetilsalicilata, koji se odnose na skladištenje i/ili mogućnost sterilisanja. Soli se pripremaju po specijalnom postupku, a za njih je karakteristično da raspodela veličine čestica, izmerena pod standardnim uslovima na uređaju Malvern 2600D, ima srednju veličinu čestica iznad veličine od 160 um, a da više od 60% čestica ima veličinu zrna u opsegu od 100 do 200 um. One mogu da imaju i određeni sadržaj dodatog glicina pa su pogodne kao lekovi, kao i za njihovo pripremanje, na primer, za oralnu primenu, u obliku tableta, tableta koje se žvaću ili kapsula.
U internacionalnoj patentnoj prijavi PCT/EP01/07669, opisani o-acetilsalicilati, znatno se i povoljno razlikuju, po analizi veličine čestica, od do tada poznatih o-acetilsalicilata. Kod ovih o-acetilsalicilata, raspodela veličine čestica je uža a srednja veličina zrna pomerena je ka većim dimenzijama čestica. To znači, da se ovi o-acetilsalicilati sastoje od krupnijih i ujednačenije obrazovanih (izraslih) kristala. Osim uže raspodele veličine čestica i veće srednje veličine zrna, ovi o-acetilsalicilati imaju još i dobro izraženu kristalnu strukturu. U poređenju sa ovim, industrijski dobijeni o-acetilsalicilat, Aspisol<®>, ima znatno lošije izraženu kristalnu strukturu. Ova svojstva koja predstavljaju prednost, ovog o-acetilsalicilata, dovode do toga da se sadržaj zaostale vlage ovog o-acetilsalicilata održava izuzetno nisko, pa se prethodno opisana povratna reakcija o-acetilsalicilata u o-acetilsalicilnu kiselinu i odgovarajuću amino kiselinu može suzbiti. Ovo je utoliko iznenađujuće što su sami o-acetilsalicilati opisani kao higroskopni. Higroskopnost ovih o-acetilsalicilata je smanjena, pa su pri istoj temperaturi znatno stabilniji od postojećih acetilsalicilata koji u znatnoj meri zadržavaju vlagu.
Sada je pronađeno, da se o-acetilsalicilati, opisani u internacionalnoj patentnoj prijavi PCT/EP01/07669, uz održavanje svojih prednosti u pogledu stabilnosti, znatno bolje mogu preraditi u pojedinačne čvrste oralne oblike leka, koji imaju dovoljnu stabilnost, kada im se radi povećavanja njihove tečljivosti doda sredstvo koje poboljšava tečljivost i/ili kada se granulišu.
Prema tome, predmet pronalaska je kompozicija, koja sadrži neku so o-acetil-salicilne kiseline sa nekom baznom amino kiselinom, čija raspodela veličine čestica, izmerena pod standardnim uslovima na uređaju Malvern 2600D, ima srednju veličinu čestica iznad veličine od 160 um, a što više od 60% čestica ima veličinu zrna u opsegu od 100 do 200 um, za koju je karakteristično da sadrži još i sredstvo koje poboljšava tečljivost i/ili što je granulisana.
Osim toga, predmet pronalaska je lek koji sadrži bar jednu kompoziciju na osnovu pronalaska.
Na kraju, predmet pronalaska je takođe i upotreba kompozicije, na osnovu pronalaska, za pripremanje lekova za određene primene.
Ovaj pronalazak će biti bliže objašnjen pomoću priloženih crteža.
Oni prikazuju:
Sl.l Grafički prikaz raspodele veličine čestica, o-acetilsalicilata pripremljenog prema primeru 1, upoređen sa raspodelom veličine čestica uobičajenog tržišnog o-acetilsalicilata (Aspisol<®>).
SI. 2 Integrale, krivih linija datih na si. 1, koje prikazuju raspodele veličine
čestica, iz primera 1, na osnovu pronalaska, i Aspisol-a<®>.
SI 3 Grafički prikaz stabilnosti tableta za žvakanje, iz primera 4, na osnovu pronalaska. Data je pramena sadržaja slobodne salicilne kiseline (u %), posle skladištenja tokom 12 nedelja, na temperaturi od 25 °C, a pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60%.
SI. 4 Grafički prikaz stabilnosti tableta, iz primera 5, na osnovu pronalaska. Data je promena sadržaja slobodne salicilne kiseline (u %), posle skladištenja tokom 12 nedelja, na temperaturi od 25 °C, a pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60%.
SI. 5 Grafički prikaz stabilnosti kapsula, iz primera 6, na osnovu pronalaska. Data je promena sadržaja slobodne salicilne kiseline (u %), posle skladištenja tokom 12 nedelja, na temperaturi od 25 °C, pri relativnoj vlažnosti vazduha od 60%.
Na osnovu pronalaska, prednost imaju kompozicije u kojima sadržana so, o-acetil-salicilne kiseline sa nekom baznom amino kiselinom, ima srednju veličinu čestica, čija je raspodela izmerena pod standardnim uslovima na uređaju Malvern 2600D, iznad veličine od 170 um, a više od 70% čestica ima veličinu zrna u opsegu od 100 do 200 um. Obično, ostatak vlage u soli manji je od 0,4%, prvenstveno je manji od 0,3%, a naročito je povoljno da je manji od 0,15% vode. Mali sadržaj zaostale vlage dovodi do poboljšane stabilnosti sastojaka i lekova, na osnovu pronalaska. Određeni udeo glicina može da se doda o-acetilsalicilatu, kako će u daljem detaljnije biti prikazano prilikom opisivanja postupaka proizvodnje.
Na osnovu pronalaska, kao komponente soli o-acetilsalicilne kiseline, pogodne bazne amino kiseline mogu da budu sa L- ili D-konfiguracijom, ili takođe i kao smeša D- i L-oblika. Na osnovu pronalaska, naziv "amino kiseline" označava naročito oc-amino kiseline koje se nalaze u prirodi, ali osim toga obuhvata i njihove homologe, izomere i derivate. Kao primeri za izomere mogu da se pomenu enantiomeri. Derivati mogu, na primer, da budu amino kiseline koje sadrže zaštitne grupe. Kao tipični primeri baznih amino kiselina biće pomenute: lizin, arginin, ornitin, diaminobuterna kiselina. Naročito je pogodna so acetilsalicilne kiseline sa lizinom.
Pod sredstvima koja poboljšavaju tečljivost, na osnovu pronalaska se podrazumevaju i pomoćne supstance koje se često takođe nazivaju sredstva koja pomažu tečenje, koja se, u obliku praha ili granulirana, dodaju naročito higroskopnim supstancama da bi se sprečilo stvaranje grudvi ili njihovo međusobno slepljivanje, pa time obezbedila trajna slobodna tečljivost (fluidifikacija).
Sredstva koja poboljšavaju tečljivost, prvenstveno su veoma dispergovani silicijumdioksid, mikrokristalna celuloza i saharidi, kao i njihove smeše. Naročito pogodna sredstva koja poboljšavaju tečljivost jesu saharidi, manitol, sorbitol, ksilitol i laktoza, kao i njihove smeše. Sredstva koja poboljšavaju tečljivost obično se unose, u odnosu na količinu o-acetilsalicilne kiseline, u količini između 1 i 70 mas.%, prvenstveno između 1 i 50 mas.%. Međutim, prema potrebi, količina sredstva koje poboljšava tečljivost može da bude i veća. Tako, na osnovu jednog posebnog rešenja pronalaska, lek koji je pripremljen od kompozicije, na osnovu pronalaska, na primer, u obliku tablete koja se žvaće, sadrži, u odnosu na lekovitu supstancu, sredstvo koje poboljšava tečljivost, naročito saharide, do 70 mas.% i/ili 1- do 2-struku, ili čak 2,5-struku masenu količinu o-acetilsalicilata.
Za granulisanje, na osnovu pronalaska, pogodni su poznati, uobičajeni postupci. Postupci granulisanja, koji imaju prednost, jesu vlažno i suvo granulisanje, naročito sabijanje (kompaktiranje) pomoću valjaka. Prema tome, kompozicija, na osnovu pronalaska, prema jednom od oblika u kojem je pripremljena, koji ima prednost, jeste granulisana na suvo a naročito sabijana pomoću valjaka. Prilikom granulisanja takođe mogu, radi poboljšanja međuproizvoda, da se dodaju pomoćna sredstva (npr. vezivo, rastvarač, saharidi, polisaharidi).
Lek, na osnovu pronalaska, u najjednostavnijem slučaju je kompozicija, na osnovu pronalaska, koja se sastoji od o-acetilsalicilata i nekog sredstva koje poboljšava tečljivost, ili granulisanog o-acetilsalicilata.
Lek, na osnovu pronalaska, prvenstveno se priprema u čvrstom obliku, sa dozom za pojedinačno oralno davanje, naročito kao tableta, tableta koja se žvaće, tableta koja se pije, tableta sa enterik-oblogom, kapsula ili kao formulacija koja za cilj ima kolon (debelo crevo).
Za pripremanje u obliku kapsule pogodne su, uobičajene štek-kapsule (jedan deo se uvlači u drugi), kako od čvrstog želatina, tako i od HPMC-a (metilhidroksipro-pilceluloza). Stek-kapsule od HPMC-a mogu da se zatvaraju neposredno ili posle sušenja. Neočekivano, o-acetilsalicilati su stabilni, ne samo u štek-kapsulama od HPMC-a već i u kapsulama od čvrtsog želatina. To još jednom pokazuje stabilnost kompozicija i leka, na osnovu pronalaska. Osim toga, takođe su pogodne i kapsule od drugih polimera (npr. škrob, celuloza, hidroksipropilceluloza, acetat hidroksipropilceluloze, glikolid hidroksipropilceluloze i hidroksietilhidroksipropil-celuloza).
Lek, na osnovu pronalaska, može pored o-acetilsalicilata, osim sredstva koje poboljšava tečljivost i glicina, da sadrži i druge pomoćne i/ili delotvorne supstance. Druge pomoćne i/ili delotvorne supstance mogu, prilikom pripremanja leka, da se dodadu u obliku jedne kompozicije, na osnovu pronalaska; međutim, one mogu, u potpunosti ili delimično, takođe da se dodaju već prilikom pripremanja kompozicije, na osnovu pronalaska, pri čemu se one tada, u datom slučaju, i granulišu, tako da su one već obuhvaćene kompozicijom, na osnovu pronalaska.
Tako, na primer, za tabletiranje može kao FST-sredstvo da se doda magnezijum-stearat, obično u količini do 2 mas.%. Neočekivano je da se time stabilnost formulacije ne smanjuje. Ako se ne dodaje magnezijum-stearat, tada se vađenje iz kalupa prese za tabletiranje vrši putem tzv. eksternog podmazivanje. Pritom se magnezijum-stearat, u minimalnoj količini rasprašuje po zidovima klipa (patrice) i matrice. Na taj se način dodir između, delotvorne supstance, o-acetilsalicilata i magnezijum-stearata znatno smanjuje. Mogu da se upotrebe i druga FST-sredstva, npr. fumarna i/ili adipinska kiselina.
Prema jednom od posebnih postupaka (rešenja), lek na osnovu pronalaska sadrži kao pomoćno sredstvo isključivo vodorastvorne pomoćne supstance, prvenstveno, saharide, prethodno opisane kao sredstva koja poboljšavaju tečljivost, naročito odabrane iz grupe koju čine manitol, sorbitol, ksilitol i laktoza, kao i njihove smeše. Izborom isključivo vodorastvornog pomoćnog sredstva, mogu pored tableta koje se žvaću da se pripreme i tablete koje se piju. One se brzo i bez ostatka rastvaraju u vodi i daju bistar rastvor. To je takođe idealna osnova za FDT-preparate (Fast Dissolve Tablets). Prema jednom drugom postupku, na osnovu pronalaska, lek je potpuno rastvoran u vodi.
Prema još jednom od posebnih postupaka, lek na onovu pronalaska ne sadrži sredstva koja izazivaju penušanje.
Dalje, lekovi mogu da sadrže bojene materija (npr. neorganske pigmente, kao oksid gvožđa), kao i sredstva koja poboljšavaju ukus i/ili miris (korigencije), naročito zaslađivače (npr. aspartam, saharin i/ili acesulfam).
Prema jednom od posebnih postupaka, na osnovu pronalaska, pored soli o-acetil-salicilne kisline sa baznim amino kiselinama, lek može da sadrži takođe i jednu ili više drugih farmaceutski delotvornih supstanci, u količinama koje su delotvorne, naročito jedan ili više antagonista ADP-receptora (npr. Ticlopidin i Clopidogrel), antagonista GPIIb/IIIa-receptora (npr. Abchđmab, Eptifabitide, Tirofiban, Orofiban, Xemilofiban i Sibrafiban), inhibitora fosfodiesteraze (npr. Dipvridamol), antagonista trombin-receptora (npr. Hirudin, Hirulog i Argatroban), inhibitora faktora Xa (npr. Antistatin, DX-9065 i Pentasaccharide), antagonista HMG-CoA-receptora (npr. Cerivastatine, Simvastatin) i/ili antagonista kalcijuma (npr. Nifedipin).
Lekovi, na osnovu pronalaska, mogu da se upotrebe kao analgetik, antipiretik, antireumatik, a kao i nesteroidni lek koji sprečava zapaljiv proces, na primer za lečenje oboljenja reumatskog porekla, artritida, neuralgija, mialgija i/ili migrene. Posebno, oni se mogu takođe upotrebiti i kao inhibitori agregacije trombocita, u prevenciji i terapiji kardio- i cerebro-vaskularnih oboljenja, npr. kod ishemijskih oboljenja srca, moždanog udara (šlag), stabilne i nestabilne angine pektoris, infarkta miokarda (npr. akutni infarkt miokarda), bajpas operacija, PTCA (Perkutane Tranluminale Coronar-Angioplastie) i/ili inplantacije stenta. Druge oblasti primene su stimulisanje imunskog sistema kod HrV-pacijenata i profilaksa tumora (npr. karcinom kolona, ezofagusa ili pluća). Usporavanje kognitivnog rastrojstva kod demencionog sindroma (npr. Alchajmerova bolest), sprečavanje stvaranja kamena u žučnoj kesi, kao i lečenje dijabetskih oboljenja.
Uglavnom, pokazalo je se korisnim, kako u humanoj tako i u veterinarskoj medicini, da se radi postizanja željenih dejstava daje, jedna ili više, prethodno pomenutih delotvornih supstanci, u ukupnoj količini od oko 0,5 do oko 500, prvenstveno 5 do 100 mg/kg telesne mase, na 24 sata, u datom slučaju, u obliku više pojedinačnih doza. Jedna pojedinačna doza, na osnovu pronalaska, oralnog leka sadrži, jednu ili više, prethodno pomenutih delotvornih supstanci, u količinama od oko 1 do oko 80, naročito 2 do 30 mg/kg telesne mase.
Pripremanje o- acetilsalicilata
Na osnovu pronalaska, o-acetilsalicilati se mogu pripremiti prema sledećim postupcima. Sva polazna jedinjenja se mogu komercijalno nabaviti.
Rastvori reakcionih partnera, tj. o-acetilsalicilne kiseline i odgovarajuće amino kiseline, pomešaju se što je moguće brže, u homogenu fazu, na temperaturi ispod 30 °C, prvenstveno od 20 do 25 °C, pod normalnim pritiskom. Kao rastvarači za reakcione partnere u obzir dolaze voda, odnosno organski rastvarači koji se mešaju sa vodom, kao na primer, alkoholi, kao metanol, etanol ili izo-propanol, naročito etanol, etri kao tetrahidrofuran (THF) ili ketoni kao aceton.
Reakcioni partneri se unose u tolikim količinama da bazna amino kiselina bude u blagom višku. Prvenstveno, odnos o-acetilsalicilne kiseline prema amino kiselini iznosi 1:1,05 do 1:1,5, pri čemu je naročito povoljan odnos o-acetilsalicilne kiseline prema amino kiselini od 1:1,05 do 1:1,2.
Rastvor o-acetilsalicilne kiseline trebalo bi da sadrži od 1 do 10 mas.%, prvenstveno 5 do 10 mas.%, a naročito je povoljno od 6 do 8 mas.% o-acetilsalicilne kiseline. Rastvor bazne amino kiseline trebalo bi da sadrži od 10 do 40 mas.%, prvenstveno
15 do 35 mas.%, a naročito je povoljno od 20 do 30 mas.% amino kiseline.
Iz tako pripremljene homogene smeše kristališe zatim o-acetilsalicilat, na osnovu pronalaska, u datom slučaju, uz dodavanje kristala za pelcovanje, uz dodavanje znatnog viška acetona, u odnosu na reakcione partnere, na primer 20 do 50 %-nog, prvenstveno 30 do 40 %-nog viška. Veoma je važno, da se temperatura kristalizacione faze drži u što je moguće užim granicama. Temperatura ne srne da pređe 40 °C, a trebalo bi da se održava prvenstveno ispod temperature od 35 °C. Na osnovu pronalaska, prednost ima temperatura ispod 25 °C, naročito od 0 °C. Kao kristali za pelcovanje mogu da se upotrebe kristali željenog proizvoda, na primer, kristali Aspisol<®->a. Kristalizacija se izvodi pod normalnim pritiskom.
Takođe je važno da se u postupku održava određena energija mešanja za vreme kristalizacije. Homogena smeša polaznih proizvoda treba da se samo blago meša. Upotrebljena energija mešanja ne bi trebalo da bude veća od 0,1 W, po jednom litru reakcionog medijuma. Na osnovu pronalaska, prednost ima upotrebljena energija mešanja od 0,04 do 0,06 W, po jednom litru reakcionog medijuma. Kao mešalica, u obzir dolaze svi uobičajeni uređaji za mešanje, koji mogu da se odgovarajuće podešavaju, kao na primer, posuda sa uređajem za mešanje koji se reguliše.
Za kristalizaciju, rastvor ne bi trebalo da se pod prethodno navedenim uslovima drži duže od 20 sati. Na osnovu pronalaska, prednost ima kristalizacija koja traje manje od 10 sati, pod prethodno navedenim uslovima, pri čemu je naročito povoljno vreme od 1 do 8 sati.
Prema želji, o-acetilsalicilat, na osnovu pronalaska, može takođe da sadrži i glicin. Količina glicina se može slobodno odrediti. Na osnovu pronalaska, u reakcionom rastvoru se, u odnosu na ukupnu količinu o-acetilsalicilata i glicina, nalazi, prvenstveno od 5 do 30 mas.%, povoljno je od 5 do 15 mas.%, a naročito je povoljno 10 mas.% glicina.
Glicin može, na osnovu ovog pronalaska, da se u reakcionu smešu reakcionih partnera doda kao rastvor, u vodi ili u organskom rastvaraču koji se meša sa vodom, pri čemu se kao organski rastvarači mogu primeniti prethodno opisani rastvarači. Prema tim reakcionim partnerima glicin se ponaša inertno. Pod prethodno navedenim uslovima mogu se kristalizacijom (kokristilizacijom) iz homogene faze izdvojiti obe čvrste supstance (o-acetilsalicilat i glicin).
Međutim, glicin može takođe da se u obliku suspenzije doda u već izkristalisanu suspenziju o-acetilsalicilata. Suspenzija glicina može da se pripremi na uobičajeni način. Na osnovu pronalaska, suspenzija glicina se prvenstveno priprema od smeše rastvarača koju čine voda i neki alkohol, kao na primer etanol.
Način na koji se dodaje glicin nema uticaja na svojstva o-acetilsalcilata, na osnovu pronalaska. Treba primetiti, da dodavanje glicina u o-acetilsalicilate, na osnovu pronalaska, nije neophodno. Naročito, prisustvo glicina nema uticaja na stabilnost o-acetilsalicilata, na osnovu pronalaska.
Kristalizat se zatim na uobičajeni način odvaja, na primer, filtriranjem ili centrifugiranjem. Čvrsta supstanca se više puta pere sa organskim rastvaračem, pri čemu, na osnovu pronalaska, prednost imaju alkoholi, kao na primer, etanol i/ili ketoni, kao aceton, ili smeše alkohola i ketona, na primer, smeše etanola i acetona, ili upotreba različitih rastvarača te vrste.
Čvrsta supstanca se zatim suši pod smanjenim pritiskom. Pritom bi trebalo da se temperatura održava ispod 50 °C, prvenstveno ispod 40 °C, a naročito je povoljno ispod 35 °C. Trebalo bi da se čvrsta supstanca izloži pritisku manjem od 50 mbara, prvenstveno manjem od 30 mbara. Sušenje može da se izvodi pod uobičajenim uslovima, na primer u sušnici.
Postupak takođe može u potpunosti da se izvodi pod sterilnim uslovima. Odstupanja od gornjeg načina rada, koja su za to potrebna, na primer, u pogledu sterilisanja polaznih jedinjenja kao i upotrebljenih uređaja, poznata su stručnjaku.
Primeri
Ovaj pronalazak će biti bliže prikazan pomoću sledećih primera, koji imaju prednost, a kojima se on ne ograničavava. Ukoliko ništa drukčije nije navedeno, svi podaci o količinama odnose se na masene procente.
Primer 1: Acetilsalicilat lizina
U posudu sa mešalicom koja se podešava, unet je rastvor od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline, u 120 kg etanola. Na 20 do 25 °C u to je dodat, za kratko vreme, rastvor 9,0 kg lizina u 26,5 kg vode, pa su rastvori mešani tako da temperatura ne pređe 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja već kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg acetona. Uz blago mešanje, ostavljeno je na 0 °C da kristališe jedan do osam sati. Kristalizat je izdvojen pomoću filtra ili centrifuge. Vlažan proizvod je na separatom više puta opran sa etanolom. Vlažan proizvod je prenet u sušnicu pa je u njoj osušen, pod pritiskom manjim od 30 mbara, na temperaturi koja nije viša od 40 °C.
Dobijeno je 89 do 94% željenog proizvoda, sa vlažnošću od 0,10 do 0,15 %.
Primer 2: Acetilsalicilat D. L- lizina. sa 10% glicina
U posudu sa mešalicom koja se podešava, unet je rastvor od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline, u 145 kg etanola. Na 20 do 25 °C u to je dodat, za kratko vreme, rastvor 9,0 kg D,L-lizin-hidrata i 2,4 kg glicina, u 35 kg vode, pa su rastvori mešani tako da temperatura ne pređe 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja već kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg acetona. Uz blago mešanje, ostavljeno je na 0 °C da kristališe jedan do osam sati.
Kristalizat je izdvojen pomoću filtra ili centrifuge. Vlažan proizvod je na separatom više puta opran sa etanolom. Vlažan proizvod je prenet u sušnicu pa je u njoj osušen, pod pritiskom manjim od 30 mbara, na temperaturi koja nije viša od 40 °C.
Dobijeno je 90 do 95% željenog proizvoda, sa vlažnošću od 0,10 do 0,15 %.
Primer 3: Acetilsalicilat D. L- lizina. sa 10 % glicina
U posudu sa mešalicom koja se podešava, unet je rastvor od 9,9 kg o-acetilsalicilne kiseline, u 120 kg etanola. Na 20 do 25 °C u to je dodat, za kratko vreme, rastvor 9,0 kg lizin-hidrata u 26,5 kg vode, pa su rastvori mešani tako da temperatura ne pređe 30 °C. U to je dodato 50 g kristala za pelcovanje, pa je u smešu koja već kristališe, uz hlađenje na 0 °C dodato 120 kg acetona. Uz blago mešanje, ostavljeno je na 0 °C da kristališe jedan do osam sati. U odvojenoj posudi sa mešalicom pripremljena je suspenzija 2,1 kg glicina, u 8 kg vode i 25 kg etanola. Ova suspenzija je dodata u suspenziju salicilata. Smeša kristala je izdvojen pomoću filtra ili centrifuge. Vlažan proizvod je na separatom više puta opran sa etanolom. Vlažan proizvod je prenet u sušnicu pa je u njoj osušen, pod pritiskom manjim od 30 mbara, na temperaturi koja nije viša od 40 °C.
Dobijeno je 89 do 94% željenog proizvoda, sa vlažnošću od 0,10 do 0,15 %.
Proizvod, prema primerima 4 do 6, upotrebljen je za pripremanje tableta koje se žvaću, tableta i kapsula.
Određivanje raspodele veličine čestica
Acetilsalicilat lizina iz primera 1, kao i uobičajeni komercijalni proizvod Aspisol<®>
(proizvod firme Bayer AG), ispitivani su na mernom uređaju Malvern 2600D, firme Malvern, pod sledećim standardnim uslovima.
Merni uređaj Malvern 2600 sastoji se od He/Ne-lasera, merne kivete sa rezervoarskim sistemom koji može da se termostatira, Fourier-sočiva i multiele-mentnog detektora. Izmereni intenziteti svetlosti preračunavani su na raspodelu veličine čestica. Podešavanje lasera i sočiva vršeno je ručno pa je merni uređaj pre svakog merenja kontrolisan merenjem slepe probe. Impulsi slepe probe nisu smeli da prekorače najvišu vrednost od 20, po detektorkom elementu.
Uzorak koji se ispituje mućkan je rukom ca. 15 s; zatim je pomoću špatule uzimana proba. Veličina probe podešavana je prema dozvoljenom opsegu zatamnjenja (0,1-0,3) mernog uređaja. Uzeta proba je pred-dispergovana u staklenoj čaši, sa uobičajenim zaštitnim disperzionim sredstvom, kao Bavsilon MIO<®>(firma Bayer AG) (mešanjem sa staklenim štapićem), pa je zatim prenošena u rezervoar mernog uređaja, koji je takođe bio napunjen sa disperzionim sredstvom. Staklena čaša je potpuno ispirana sa disperzionim sredstvom, da bi se obezbedio reprezentativni uzorak probe.
Merenje je vršeno sa podešenom žižnom daljinom od 300 mm, uz termostatiranje na 20 °C i dopušten opseg zatamnjenje od 0,1-0,3.
Merenje probe je izvođeno posle ultrasoniifkovanja u trajanju od 0,15 do 60 sekundi. Pored toga, ultrazvučni izvor se nalazio i u posudi rezervoara kroz koju je proizvod kružno proticao. Suspenzija je u zatvorenom kružnom protoku pumpana kroz mernu kivetu. Signali koje detektor registruje su korišćeni i preračunavani u raspodelu veličine čestica.
Tako dobijeni podaci prikazani su na si. 1 i 2.
Primer 4: Tablete koje se žvaću
U ovom primeru opisano je, pripremanje tableta koje se žvaću, na osnovu pronalaska. Osim poboljšavanja tečljivosti upotrebljeni saharidi poboljšavaju i osećaj ukusa. Kompozicija dva zaslađivača dovodi do maskiranja ukusa.
Delotvorne i pomoćne supstance su odmerene, 10 minuta mešane u mešaču sa turbulentnim mešanjem, pa su 12 - 24 sata sušene suvim vazduhom koji protiče kroz sušnicu. Komprimovanje je vršeno u uobičajenoj presi za tabletiranje. To može da se izvodi na svim uobičajenim presama za tabletiranje (npr. ekscentar presa i rotaciona presa za tabletiranje).
Tablete mogu da se zatope, u folije koje se spajaju, nepropustljive za vodenu paru (npr. PAP-Surlyn folije za spajanje) ili u Alu-Alu-blister pakovanju.
Primer 5: Tablete
U ovom primeru opisano je, pripremanje tableta, na osnovu pronalaska. Osim poboljšavanja tečljivosti upotrebljeni saharidi poboljšavaju i osećaj ukusa. Delotvorne i pomoćne supstance su odmerene, 10 minuta mešane u mešaču sa turbulentnim mešanjem, pa su 12 - 24 sata sušene suvim vazduhom koji protiče kroz sušnicu. Komprimovanje je vršeno u uobičajenoj presi za tabletiranje. To može da se izvodi na svim uobičajenim presama za tabletiranje (npr. ekscentar presa i rotaciona presa za tabletiranje), sa eksternim podmazivanjem.
Tablete mogu da se zatope, u folije koje se spajaju, nepropustljive za vodenu paru (npr. PAP-Surlyn folije za spajanje) ili u Alu-Alu-blister pakovanju.
Pošto tablete sadrže samo delotvorne i pomoćne supstance, tablete pripremljene na osnovu pronalaska mogu da se uzimaju kao tablete koje se piju i da se tako koriste.
Primer 6: Kapsule
U ovom primeru opisano je, pripremanje kapsula, na osnovu pronalaska. Upotrebljene pomoćne supstance služe za poboljšavanje tečljivosti. Količina unetih pomoćnih supstanci podešava se na osnovu veličine kapsule i uvek se pojedinačno određuje. Koriste se obloge za štek-kapsule, od čvrstog želatina i metilhidroksi-propilceluloze, različitih veličina. Obloge kapsula mogu takođe pre punjenja da se osuše čime se smanjuje njihov sadržaj slobodne vode.
Delotvorne i pomoćne supstance se odmere u zavisnosti od veličine kapsule, 10 minuta se mešaju u mešaču sa turbulentnim mešanjem, pa se 12 - 24 sata suše suvim vazduhom koji proriče kroz sušnicu. Inkapslovanje se vrši na uobičajenoj mašini za punjenje kapsula. To može da se vrši na svim uobičajenim mašinama za punjenje kapsula (kako na mašinama za ručno, tako i za automatsko punjenje kapsula).
Kapsule mogu da se zatope, u folije koje se spajaju, nepropustljive za vodenu paru (npr. PAP-Surlyn folije za spajanje) ili u Alu-Alu-blister pakovanju.
Određivanje stabilnosti
Stabilnost na osnovu pronalaska pripremljenih, pojedinačno doziranih, čvrstih, oralnih lekova, iz primera 4 do 6, određivana je pri temperaturi od 25 °C i relativnoj vlažnosti vazduha od 60%. Kao indikator stabilnosti preparata određivan je sadržaj salicilne kiseline kao proizvoda razgrađivanja o-acetilsalicilata.
Stabilnost formulacija
Stabilnost formulacija je prikazana dijagramima, na si. 3 do 5. Sa njih se vidi da preparati, na osnovu pronalaska, imaju dovoljnu stabilnost i da se, u pogledu brzine razgrađivanja, mogu porediti sa solju o-acetilsalicilne kiseline sa lizinom.
Na si. 3 prikazano je razgrađivanje o-acetilsalicilata u salicilnu kiselinu, u tabletama za žvakanje, prema primeru 4, pri skladištenju na 25 °C i 60 % relativnoj vlažnosti, u poređenju sa kompozicijom pripremljenom prema primeru 3.
Na si. 4 prikazano je razgrađivanje o-acetilsalicilata u salicilnu kiselinu, u tabletama, prema primeru 5, pri skladištenju na 25 °C i 60 % relativnoj vlažnosti, u poređenju sa kompozicijom pripremljenom prema primeru 3.
Na si. 5 prikazano je razgrađivanje o-acetilsalicilata u salicilnu kiselinu, u kapsulama, prema primeru 6, pri skladištenju na 25 °C i 60 % relativnoj vlažnosti, u poređenju sa kompozicijom pripremljenom prema primeru 3.

Claims (14)

1. Kompozicija, koja sadrži so o-acetilsalicilne kiseline sa nekom baznom amino kiselinom, koja na osnovu merenja raspodele veličine čestica, sa uređajem Malvern 2600D, pri standardnim uslovima, ima srednju veličinu čestica iznad veličine od 160 (im, sa više od 60% čestica koje imaju veličinu zrna u opsegu od 100 do 200 um, naznačena time, što kompozicija dodatno sadrži sredstvo koje poboljšava tečljivost i/ili što je granulirana.
2. Kompozicija, prema zahtevu 1, naznačena time, što kao sredstvo koje poboljšava tečljivost sadrži, jedan ili više saharida, prvenstveno odabranih iz grupe koju čine, manitol, sorbitol, ksilitol i laktoza, kao i njihove smeše.
3. Kompozicija, prema zahtevu 2, naznačena time, što je granulirana na suvo, a prvenstveno kompaktirana valjcima.
4. Kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačena time, što so, na osnovu merenja raspodele veličine čestica, sa uređajem Malvern 2600D, pri standardnim uslovima, ima srednju veličinu čestica iznad veličine od 170 um, sa više od 70% čestica koje imaju veličinu zrna u opsegu od 100 do 200 um.
5. Kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačena time, što bazna amino kiselina jeste lizin, arginin, histidin, ornitin ili diaminobuterna kiselina, a prvenstveno lizin.
6. Kompozicija, prema nekom od prethodnih zahteva, naznačena time, što dodatno sadrži 5 do 15 mas.% glicina, u odnosu na ukupnu količinu o-acetilsalicilata i glicina.
7. Lek, koji sadrži bar jednu kompoziciju, prema nekom od prethodnih zahteva.
8. Lek, prema prethodnom zahtevu, naznačena time, što se priprema kao pojedinačno doziran, čvrst, oralni oblik davanja, naročito kao tableta, tableta za žvakanje, tableta koja se pije, tableta sa enterik-oblogom, kapsula, ili formulacija koja za cilj ima kolon (debelo crevo).
9. Lek, prema zahtevu 7 ili 8, naznačen time, što sadrži samo vodorastvorne pomoćne supstance, prvenstveno sredstvo koje poboljšava tečljivost, prema zahtevu 2.
10. Lek, prema nekom od zahteva 7 do 9, naznačen time, što je potpuno rastvoran u vodi.
11. Lek, prema nekom od zahteva 7 do 10, naznačen time, što sadrži jednu ili više drugih farmaceutski delotvornih supstanci, naročito jedan ili više antagonista ADP-receptora, antagonista GPIIb/IIIa-receptora, inhibitora fosfodiesteraze, antagonista trombin-receptora, inhibitora faktora Xa, antagonista HMG-CoA-receptora i/ili antagonista kalcijuma.
12. Upotreba kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 6, za pripremanje leka za lečenje oboljenja iz reumatske oblasti, artritida, neuralgija, mialgija i/ili migrene.
13. Upotreba kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 6, za pripremanje leka za lečenje ishemijskih oboljenja srca, moždanog udara, angine pektoris, infarkta miokarda, tretman kod bajpas operacija, PTCA i/ili inplantacije stenta.
14. Upotreba kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 6, za pripremanje leka za stdmulisanje imunskog sistema kod HlV-pacijenata, profilakse tumora, usporavanje kognitivnog rastrojstva kod demencionog sindroma, sprečavanje stvaranja kamena u žučnoj kesi, i/ili lečenje dijabetskih oboljenja.
YU63804A 2002-01-18 2003-01-07 Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii RS63804A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10202019A DE10202019A1 (de) 2002-01-18 2002-01-18 Stabile Salze von o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren II
PCT/EP2003/000059 WO2003059323A2 (de) 2002-01-18 2003-01-07 Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63804A true RS63804A (sr) 2006-12-15

Family

ID=7712593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU63804A RS63804A (sr) 2002-01-18 2003-01-07 Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20050171070A1 (sr)
EP (1) EP1469835B1 (sr)
JP (1) JP2005519892A (sr)
KR (1) KR20040079936A (sr)
CN (1) CN1298314C (sr)
AR (1) AR038298A1 (sr)
AT (1) ATE378040T1 (sr)
AU (1) AU2003235700B2 (sr)
BR (1) BR0307009A (sr)
CA (1) CA2473893A1 (sr)
CO (1) CO5611102A2 (sr)
CU (1) CU20040161A7 (sr)
DE (2) DE10202019A1 (sr)
EC (1) ECSP045192A (sr)
ES (1) ES2297166T3 (sr)
GT (1) GT200300004A (sr)
HN (1) HN2003000015A (sr)
HR (1) HRP20040742B1 (sr)
IL (1) IL162881A0 (sr)
MX (1) MXPA04006832A (sr)
NO (1) NO20043404L (sr)
NZ (1) NZ534128A (sr)
PE (1) PE20030731A1 (sr)
PL (1) PL370197A1 (sr)
RS (1) RS63804A (sr)
SV (1) SV2004001457A (sr)
TW (1) TWI265810B (sr)
UY (1) UY27612A1 (sr)
WO (1) WO2003059323A2 (sr)
ZA (1) ZA200405533B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004025535A1 (de) * 2004-05-25 2005-12-22 Bayer Healthcare Ag Kombination von Salzen der o-Acetylsalicylsäure und Alpha-Glucosidase-Inhibitoren
DE102005025283A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Healthcare Ag Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
DE102008004386A1 (de) 2008-01-14 2009-07-23 Activaero Gmbh Verwendung eines Acetylsalicylsäuresalzes zur Behandlung viraler Infektionen
JP5309977B2 (ja) * 2008-12-26 2013-10-09 ライオン株式会社 チュアブル錠
US8173625B2 (en) * 2009-05-08 2012-05-08 Theaprin Pharmaceuticals Inc. Intravenous formulation with water-soluble cocrystals of acetylsalicylic acid and theanine
US8889902B2 (en) * 2009-06-25 2014-11-18 Tetra, Sia Acetylsalicylic acid salts
JP5563835B2 (ja) * 2010-01-15 2014-07-30 全星薬品工業株式会社 アスピリン錠剤の製造方法
ITMI20121144A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un sale di un farmaco antinfiammatorio non steroideo
EP3558920B1 (en) * 2016-12-23 2021-04-07 AspiAir GmbH Improved synthesis of lysine acetylsalicylate · glycine particles
RU2738831C1 (ru) * 2020-03-03 2020-12-17 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России) Способ консервативного лечения невралгии тройничного нерва

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5610110A (en) * 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
FR2611501B1 (fr) * 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
DE10034802A1 (de) * 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren

Also Published As

Publication number Publication date
GT200300004A (es) 2003-08-22
IL162881A0 (en) 2005-11-20
WO2003059323A3 (de) 2004-03-11
AU2003235700A1 (en) 2003-07-30
DE10202019A1 (de) 2003-07-24
PL370197A1 (en) 2005-05-16
CU20040161A7 (es) 2007-03-23
MXPA04006832A (es) 2004-12-06
ATE378040T1 (de) 2007-11-15
EP1469835B1 (de) 2007-11-14
AU2003235700B2 (en) 2007-06-28
CN1642528A (zh) 2005-07-20
HN2003000015A (es) 2003-08-22
UY27612A1 (es) 2003-08-29
NZ534128A (en) 2005-08-26
AR038298A1 (es) 2005-01-12
WO2003059323A2 (de) 2003-07-24
HRP20040742B1 (hr) 2008-05-31
SV2004001457A (es) 2004-05-07
EP1469835A2 (de) 2004-10-27
HK1080371A1 (en) 2006-04-28
CA2473893A1 (en) 2003-07-24
ECSP045192A (es) 2004-08-27
KR20040079936A (ko) 2004-09-16
JP2005519892A (ja) 2005-07-07
TWI265810B (en) 2006-11-11
CN1298314C (zh) 2007-02-07
NO20043404L (no) 2004-08-16
ZA200405533B (en) 2005-07-13
TW200306199A (en) 2003-11-16
ES2297166T3 (es) 2008-05-01
CO5611102A2 (es) 2006-02-28
US20050171070A1 (en) 2005-08-04
BR0307009A (pt) 2004-11-03
PE20030731A1 (es) 2003-09-22
HRP20040742A2 (en) 2005-08-31
DE50308596D1 (de) 2007-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2307739T3 (es) Sales farmaceuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano.
ES2875966T3 (es) Preparación de formas farmacéuticas estables
ES2312208T3 (es) Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion.
KR100602047B1 (ko) 감마-아미노부티르산 유도체의 안정화된 제약 제제 및그의 제조 방법
SK672003A3 (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid with basic amino acids
JP5255429B2 (ja) リン酸オセルタミビル含有医薬組成物
MXPA02002024A (es) Sales farmaceuticas de tramadol.
RS63804A (sr) Stabilne soli o-acetilsalicilne kiseline sa baznim amino kiselinama ii
FI120080B (fi) Farmaseuttisia koostumuksia, joilla on antibioottinen vaikutus
KR20080024202A (ko) 디클로페낙 제제 및 이용 방법
ES2584403T3 (es) Procedimiento de elaboración de microcápsulas entéricas de alginato por gelación iónica que contienen diclofenac o una de sus sales y composición farmacéutica multiparticulada que las contiene
KR20100053449A (ko) 안정한 에구알렌나트륨 고형 제제
RU2669920C2 (ru) Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, основанная на прионовой кислоте
JP2017066133A (ja) 安定性及び速効性の高いイブプロフェン含有固形製剤
RS59351B1 (sr) Čvrste oralne formulacije koje sadrže čvrste rastopljene disperzije organskih kiselina u ksilitolu
JP7651048B1 (ja) 固形組成物
WO2014007780A1 (en) Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
EP2682104A1 (en) Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
JP2026049835A (ja) 固形組成物
JP2022112698A (ja) アピキサバン含有医薬組成物
TW201414476A (zh) 經改善溶出性及／或吸收性之經口投予用醫藥組成物
HK1080371B (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii