MXPA02002024A - Sales farmaceuticas de tramadol. - Google Patents

Sales farmaceuticas de tramadol.

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tramadol
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Abstract

La presente invencion se refiere a sales farmaceuticas de la sustancia activa tramadol y al menos un sustituto de azuicar, a medicamentos que contienen estas sales, al uso de estas sales para la preparacion de medicamentos y a formas de administracion que contienen estas sales.

Description

SALES FARMACÉUTICAS DE TRAMADOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sales farmacéuticas de la sustancia activa tramadol y al menos un sustituto de azúcar, a medicamentos que contienen estas sales, al uso de estas sales para la preparación de medicamentos y a formas de administración que contienen estas sales. El clorhidrato de tramadol - (lRS,2RS)-2-[ (dimetilamino) metil]-l- (3-metoxifenil) -ciclohexanol, el clorhidrato - es adecuado para combatir dolores fuertes y semifuertes y para el tratamiento de la incontinencia urinaria. El escrito de patente US-3, 652 , 589 y el documento W098/46216 describen el uso de otras sales del principio activo tramadol con ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicilico o ácido itálico para la preparación de un medicamento para combatir dolores y para el tratamiento de la incontinencia urinaria. A pesar de la excelente actividad de las sales mencionadas en el combate al dolor, el sabor fuertemente amargo de la sustancia activa tramadol y de sus sales fácilmente solubles tiene por consecuencia que los pacientes se atienen de manera deficiente a la prescripción de dosificación y a una deficiente aceptación de los medicamentos que liberan este principio activo ya al momento de la toma. En cambio los procesos de envoltura y complexión como, por ejemplo, la aplicación de cubiertas de pelicula que sirven para mejorar el sabor menoscaban la liberación inmediata del principio activo de la forma medicinal . Asimismo se dificulta la elaboración de formas medicinales retardadas en virtud de la muy buena solubilidad en agua del clorhidrato de tramadol y forza a aplicar complejos procesos de retardo como, por ejemplo, la aplicación de cubiertas de retardo o la incorporación del principio activo en una matriz de retardo. El objeto de la presente invención fue por consiguiente proporcionar compuestos farmacéuticos para el principio activo tramadol que no tienen el sabor amargo del tramadol y que se pueden retardar mas efectivamente en el tramadol en comparación con la sal convencional de mayor uso a saber, el clorhidrato de tramadol. Este objeto se logra de conformidad con la invención al proporcionar sales farmacéuticas del principio activo tramadol y al menos un sustituto de azúcar. Preferiblemente la solubilidad de estas sales en agua y/o líquidos acuosos es < 100 mg/ml, de manera i- . í .L .ii ¿ - y . u.i,.~y . .*.&*&*£. ¿fa b.?*.$*d particularmente preferida < 30 mg/ml, y de manera muy particularmente preferida < 10 mg/ml. Como sustitutos de azúcar son adecuados todos los sustitutos ácidos de azúcar que al formar una forma con carga negativa a lo menos sencilla pueden formar una sal con el principio activo tramadol. Preferiblemente el sustituto de azúcar es sacarina, ciclamato, acesulfam o una mezcla de al menos dos de estos sustitutos de azúcar. Para la producción de estas sales farmacéuticas de conformidad con la invención se hace reaccionar tramadol y/o al menos una sal de tramadol muy bien soluble en agua con al menos un ácido libre y/o al menos una sal soluble en agua de al menos un sustituto de azúcar. Preferiblemente una sal de esta Índole del tramadol se hace reaccionar con la sal soluble en agua del sustituto de azúcar en medio acuoso a valor pH neutral. Como sal de tramadol se usa preferiblemente clorhidrato de tramadol. Como sal del sustituto de azúcar se usa preferiblemente la sal de sodio, potasio, calcio o amonio de sacarina y/o ciclamato y/o acesulfam y/o como ácido libre del sustituto de azúcar el ácido libre de sacarina y/o ciclamato y/o acesulfam. En cuanto el tramadol en si se hace reaccionar con el ácido libre del sustituto de azúcar, estos se hacen reaccionar en un solvente orgánico, preferiblemente en alcanoles y de manera particularmente preferida en etanol.
Otro objeto de la invención son medicamentos que como principio activo farmacéutico contienen al menos una sal de tramadol de conformidad con la invención y opcionalmente otros principios activos y/o coadyuvantes. Estos medicamentos preferiblemente se aplican para combatir/tratar dolores, incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades anímicas y/o epilepsia. Objeto de la invención es también el uso de al menos una sal de tramadol de conformidad con la invención para preparar un medicamento para combatir/tratar dolores, incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades anímicas y/o epilepsia. La cantidad de principio activo a ser administrada al paciente varia en función del peso del paciente de la forma de aplicación, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente se aplica al menos una sal de tramadol de conformidad con la invención en cantidades cuyo contenido de principio activo tramadol corresponde a l a 600 mg/dia.
Otro objeto de la invención son también formas de administración que contienen al menos una sal de tramadol de conformidad con la invención. Las cantidades del tramadol y del sustituto de azúcar en las formas de medicamento o respectivamente administración de conformidad con la invención deberán seleccionarse de manera que el sabor del sustituto de azúcar compense el sabor amargo del principio activo tramadol. Preferiblemente las formas de administración de conformidad con la invención contienen el sustituto de azúcar en una cantidad equimolar con relación al tramadol, es decir, que ambos componentes existen prácticamente completamente como sal. En función del dulzor del sustituto de azúcar empleado y/o del perfil de liberación deseado para el tramadol, las formas de administración de conformidad con la invención también pueden contener el tramadol y el sustituto de azúcar en cantidades molares diferentes . En el caso de las formas de administración de conformidad con la invención se puede tratar de formulaciones de medicamento sólidas, semisólidas o liquidas, preferiblemente orales, las cuales además de la sal del principio activo tramadol y de al menos un sustituto de azúcar contienen opcionalmente otros principios activos y los coadyuvantes y aditivos usuales.
Las formas de administración de conformidad con la invención sólidas existen preferiblemente en forma multiparticular, de manera particularmente preferida como granulados, microparticulas, microtabletas o aglomerados y opcionalmente llenados en cápsulas o como tabletas, preferiblemente tabletas de rápida desintegración o tabletas efervescentes, siendo que las tabletas preferiblemente se comprimen a partir de aglomerados o se producen mediante extrusión por fusión. En cuanto las formas de administración sólidas de conformidad con la invención se proporcionan para liberar los principios activos en el tracto intestinal deben comprender al menos una cubierta resistente a los jugos gástricos que se disuelven en función del pH. Mediante esta cubierta se logra que pasen sin disolverse el tracto estomacal y que el/los principio (s) activo (s) solo se disuelva (n) en el tracto intestinal. Las formas de administración de conformidad con la invención también existen de manera preferida formuladas como gel, goma de mascar, jugo, de manera particularmente preferida como jugo aceitoso o acuoso o como aerosol, de manera particularmente preferida como aerosol sublingual. Una modalidad preferida de las formas de administración de conformidad con la invención para suministrar el tramadol en el tracto estomacal son, por ejemplo, jugos aceitosos o t, i Á¿ jLÁ?tá?tj.. toa* acuosos que liberan el o los principio (s) activo (s) sin retardo. Un retardo y por consiguiente también una modificación adicional de la liberación del principio activo tramadol y eventualmente otros principios activos se puede efectuar mediante la aplicación de al menos una cubierta retardadora, la incorporación de la sal de principio activo en al menos una matriz de retardo o mediante una combinación de estos. Preferiblemente un retardo se obtiene con el auxilio de cubiertas retardadoras . Entre las cubiertas retardadoras adecuadas se cuentan sales o polímeros insolubles en agua como, por ejemplo, resinas acrilicas, preferiblemente poli (met ) acrilatos, o celulosas insolubles en agua, preferiblemente etilcelulosa. Estos materiales se conocen por el estado de la técnica, por ejemplo, Bauer, Lehmann, osterwald, Rothgang "Überzogene Arzneiformen" , issenschaftuche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1988, página 69 y siguientes, que con esto se introduce como referencia y por consiguiente cuenta como parte de la revelación. Además de los polímeros insolubles en agua, para ajustar la velocidad de liberación del principio activo es posible que las cubiertas retardadoras contengan opcionalmente también polímeros no retardadores, preferiblemente solubles en agua en cantidades de hasta 30 % en peso como polivinilpirrolidona o celulosas solubles en agua, preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y/o formadores de poros hidrófilos como sacarosa, cloruro de sodio o manitol y/o los plastificantes conocidos. De manera también preferida las formas de administración de conformidad con la invención pueden, para el retardo de la sal del principio activo, contenerla también en una matriz de retardo, de preferencia uniformemente distribuida. Como materiales de la matriz se pueden usar materiales hidrófilos fisiológicamente tolerables que son conocidos por el experto. Como materiales de matriz hidrófilos se usan preferiblemente polímeros, de manera particularmente preferida éteres de celulosa, esteres de celulosa y/o resinas acrilicas. De manera muy particularmente preferida se usan como materiales de matriz etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil- celulosa, hidroximetilcelulosa, ácido poli (met ) acrilico y/o sus derivados como sus sales, amidas o esteres. También se prefieren materiales de matriz de materiales hidrófobos como polímeros, ceras, grasas, ácidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos hidrófobos o esteres o éteres correspondientes, o sus mezclas. Como materiales hidrófobos se prefieren especialmente mono o diglicéridos de ácidos grasos de 12-30 átomos de carbono y/o alcoholes grasos de 12-30 átomos de carbono y/o ceras o mezclas de estos. También es posible usar como material de matriz de retardo mezclas de los materiales hidrófilos e hidrófobos mencionados. La elaboración de las formas de administración de conformidad con la invención se puede efectuar según los diversos métodos conocidos por el experto. Estos métodos se conocen por el estado de la técnica, por ejemplo "Pharmaceutical Pelletization Technology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol. 37, editorial Marcel Decker, o "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Se introducen con esto como referencia y son por consiguiente parte de la revelación. En cuanto las formas de administración de conformidad con la invención como, por ejemplo, las tabletas o los aglomerados comprenden cubiertas, estas se pueden aplicar de acuerdo a métodos usuales como, por ejemplo, grageado, atomización de soluciones, dispersiones o suspensiones, mediante procesos de fusión o mediante procesos de deposición de polvo. De las formas de administración de conformidad con la invención que se aplican para el suministro del k¡Í?A.A.AtXsíuJiUá.*. . »-^--?...... tramadol a través de la mucosa bucal, como por ejemplo de gel, goma de mascar o aerosol sublingual, un suministro en gran medida constante del tramadol se obtiene sin el uso de una matriz de retardo y/o una cubierta retardadora. De las formas de administración de conformidad con la invención que se aplican para suministrar el tramadol a través del tracto intestinal, como por ejemplo de cápsulas, tabletas, granulados o aglomerados, un suministro constante del tramadol también se obtiene sin el uso de una matriz de retardo y/o una cubierta retardadora pero proporcionándoles una cubierta resistente a los jugos gástricos . Las formas de administración de conformidad con la invención tienen además la ventaja de que el sabor fuertemente amargo del tramadol se compensa mediante la liberación simultánea de un sustituto de azúcar. Mediante esto se mejora el apego por parte del paciente a una prescripción de dosificación, y los medicamentos que contienen el principio activo tramdol tienen mayor aceptación. Los medicamentos de conformidad con la invención también son adecuados para diabéticos. La formación de una sal de tramadol y un sustituto de azúcar y/o un coadyuvante con una solubilidad en agua y/o líquidos corporales acuosos < 100 mg/ml permite un retardo mas efectivo del principio activo tramadol con métodos de retardo convencionales en comparación con el clorhidrato de tramadol. Los medicamentos retardados que contienen estas sales de tramadol de conformidad con la invención se pruedn producir debido a esto de manera mas sencilla y económica. Esto es aplicable también a otras modificaciones del medicamento de conformidad con la invención como, por ejemplo, con cubiertas resistentes a los jugos gástricos. La solubilidad de las sales de tramadol y un sustituto de azúcar se determinó como sigue: De la sal de ( 1RS, 2RS) -2-[ (dimetilamino) metil]-l- (3-metoxifenil) -ciclohexanol y el correspondiente sustituto de azúcar se virtió a 25°C en agua libre de iones una cantidad tal (por ejemplo, para sacarinato de tramadol aproximadamente 1 g por 10 ml de agua libre de iones) que se produjo una solución saturada a esta temperatura, la cual incluso después de 20 horas de agitación a 25°C seguia saturada. La cantidad de la sal de tramadol y el correspondiente sustituto de azúcar necesaria para esto puede opcionalmente determinarse mediante pruebas previas. Después de permitir la deposición de la sal de tramadol y del correspondiente sustituto de azúcar que no se disolvió se extrajo mediante pipeta el sobrenadante transparente y se centrifugó durante 5 minutos a cuando menos 3000 revoluciones por minuto. Una parte del sobrenadante transparente obtenido de esta manera se -áyi . - s- A transfiere a un frasquito de prueba de HPLC y se determina como norma la concentración de la sal de tramadol y del sustituto correspondiente de azúcar frente al clorhidrato de tramadol. A continuación la invención se explica en base a los ejemplos. Las explicaciones únicamente son ejemplares y no limitan la idea general de la invención. Ejemplo 1: Para preparar sacarinato de tramadol se disolvieron completamente 30.0 g (0.1 mol) de clorhidrato de tramadol y 20.53 g (0.1 mol) de sodio-sacarina o 24.13 g (0.1 mol) de dihidrato de sodio-sacarina respectivamente con calentamiento en una cantidad lo menor posible de agua.
A continuación se entremezclaron una con otra ambas soluciones mediante agitación. El sacarinato de tramadol ciristalizó al enfriarse la solución acuosa ya después de un corto tiempo y se aisló mediante métodos convencionales y se purificó con etanol. La solubilidad en agua del sacarinato de tramadol obtenido de esta manera se determinó de acuerdo al método previamente indicado y es de 22.5 mg/ml Ejemplo 2: 30.0 g (0.1 mol) de clorhidrato de tramadol se disuelven en 20 g de agua y se mezclan agitando lentamente con una solución de 20.13 g (0.1 mol) de ciclamato de sodio ?? ? f***^ -*. en 36 g de agua. La solución resultante se almacenó a continuación durante 16 horas a una temperatura de 5°C. El ciclamato de tramadol se obtuvo en forma cristalina, se aisló según métodos convencionales y se purificó con etanol . Ejemplo 3: 30.0 g (0.1 mol) de clorhidrato de tramadol se disuelven en 13 g de agua y se mezclan agitando lentamente con una solución de 20.13 g (0.1 mol) de acesulfam-potasio en 53 g de agua. A continuación la solución resultante se dejó reposar durante la noche a una temperatura de 5°C. El acesulfamato de tramadol se obtuvo en forma cristalina, se aisló según métodos convencionales y se purificó con etanol . Ejemplo 4: Para la preparación de un gel oral se disolvieron primero 0.33 g de metilparaben, 0.05 g de propilparaben y 75.0 g de xilita a una temperatura de 80°C en 197.63 g de agua purificada, y a continuación la mezcla se enfrio a 40°C. Luego se adicionaron con agitación primero 0.75 g de sacarinato de tramadol y a continuación 2 g de goma de xantano, se siguió agitando durante una hora y se repuso el agua evaporada. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla se aromatizó con agitación con 0.625 g f,,L -?.f. Áz.k.í-y j.i A . • jjttj- •f f ?fTr— t * ••• "-de sabor de naranja-mandarina 10888-56 (de Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Dubendorf ) . Ejemplo 5: Una masa triturada de 5 g de goma de mascar (de Popeye A ural Confections, Yorkville, Illinois, USA) se calentaron en una charola Fanta a una temperatura de 30 a 40°C. En la masa viscosa de goma de mascar se incorporaron entonces 150 mg de sacarinato de tramadol con un pistilo. A continuación la masa homogénea se colocó en porsiones de respectivamente 1 g en moldes de teflón. Para una prueba de sabor comparativa se produjeron de acuerdo al mismo método gomas de mascar con una cantidad estequiométricamente igual de tramadol (correspondiente a 100 mg de clorhidrato de tramadol). La prueba de sabor dio por resultado que las gomas de mascar que contenían el clorhidrato de tramadol ya después de un corto tiempo tenían un sabor insoportablemente amargo y no se podían seguir masticando.
Las gomas de mascar que contenían el sacarinato de tramadol tenían a principio un sabor excelente y se podían saborear incluso después de un tiempo mas prolongado de masticar. Ejemplo 6: Para preparar un jugo en base acuosa se disolvieron 0.33 g de metilparaben, 0.05 g de propilparaben y 75.0 g de xilita a una temperatura de 80°C en 198.37 g de l.l »^ J ,á .,l.^ .,.-...^....,..^..-,^-ü>-l--^. «.. .>Jt?-J..^>.i .....,^-^. - ..„ . -&& agua purificada. La mezcla se enfrio a 40°C, y con agitación se adicionaron 0.75 g de sacarinato de tramadol. A continuación se adicionaron 0.25 g de goma de xantano, se siguió agitando durante una hora y se repuso el agua evaporada. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla se aromatizó con agitación con 0.075 g de Tutti Frutti 9/008897 (de Dragoco Gerberding & Co . AG, 37603 Holzminden) . Ejemplo 7: Para la preparación de un jugo en base aceitosa se disolvieron 0.33 g de metilparaben 0.05 g de propilparaben a una temperatura de 80°C en glicerina esterificada con esteres de ácidos grasos saturados con C8-?o- La mezcla se enfrió a 25°C y con agitación se suspendieron 37.5 g de xilita molido, 1.25 g de dióxido de silicio altamente disperso y 0.75 g de sacarinato de tramadol. A continuación la mezcla se aromatizó con agitación con 0.0125 g de naranja sanguina 9/028658 (de Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden) . Ejemplo 8: Para la preparación de un aerosol sublingual se disolvieron primero 0.33 g de metilparaben, 0.05 g de propilparaben y 75.0 g de xilita a una temperatura de 80°C en 197.37 g de agua destilada. La solución se enfrio a 40°C y se mezcló con 0.75 g de sacarinato de tramadol. A . íyí¡í .t.k, continuación se adicionaron 0.15 g de goma de xantano, se siguió agitando durante una hora y se repuso el agua evaporada. La solución se enfrió a 25°C y se aromatizó con 0.75 g de toronja 14391786 (de IFF, International Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich) . ^tfa-A.iJ¿- .t

Claims (23)

  1. Reivindicaciones 1. Sal farmacéutica de tramadol y a lo menos un sustituto de azúcar.
  2. 2. Sal farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la solubilidad de la sal en agua y/o fluidos corporales acuosos es < 100 mg/ml, preferiblemente < 30 mg/ml, de manera particularmente preferida < 10 mg/ml.
  3. 3. Sal farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el sustituto de azúcar es sacarina, ciclamato o acesulfam.
  4. 4. Medicamento que contiene a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente otros principios activos y/o coadyuvantes.
  5. 5. Medicamento según la reivindicación 4, para tratar/combatir dolores, incontinencia urinaria, tos, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, adicción a drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades anímicas y/o epilepsia.
  6. 6. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para combatir dolores.
  7. 7. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la incontinencia urinaria. Íiéyi ¡- ., .H.?Ji - iyds »^^ yH §-5_3 A- ti
  8. 8. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la tos.
  9. 9. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar reacciones inflamatorias y alérgicas .
  10. 10. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar depresiones.
  11. 11. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la adicción a drogas y/o alcohol.
  12. 12. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la gastritis.
  13. 13. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la diarrea.
  14. 14. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares.
  15. 15. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un i¿JLA.***lL C**tl... medicamento para tratar enfermedades de las vias respiratorias .
  16. 16. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades anímicas.
  17. 17. Uso de a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar la epilepsia.
  18. 18. Formas de administración que contienen a lo menos una sal de tramadol según una de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente otros principios activos y/o coadyuvantes .
  19. 19. Formas de administración según la reivindicación 18, caracterizadas porque están formuladas en forma multiparticular, preferiblemente como granulado, microparticulas, microtabletas, aglomerados, opcionalmente llenos en cápsulas o como tabletas, tabletas de rápida disgregación o tabletas efervescentes o como aglomerados comprimidos a tabletas.
  20. 20. Formas de administración según la reivindicación 19, caracterizadas porque comprenden a lo menos una cubierta resistente a los jugos gástricos.
  21. 21. Formas de administración según la reivindicación 18, caracterizadas porque existen en forma de gel, goma de mascar, jugo, preferiblemente como jugo aceitosos o acuoso o como aerosol, preferiblemente como aerosol sublingual.
  22. 22. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizadas porque comprenden a lo menos una matriz de retardo.
  23. 23. Formas de administración según una o varias de las reivindicaciones 18 a 20, caracterizadas porque comprenden al menos una cubierta retardadora.
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