CZ2002674A3 - Farmaceutické soli tramadolu, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití - Google Patents

Farmaceutické soli tramadolu, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002674A3
CZ2002674A3 CZ2002674A CZ2002674A CZ2002674A3 CZ 2002674 A3 CZ2002674 A3 CZ 2002674A3 CZ 2002674 A CZ2002674 A CZ 2002674A CZ 2002674 A CZ2002674 A CZ 2002674A CZ 2002674 A3 CZ2002674 A3 CZ 2002674A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tramadol
medicament
salt according
manufacture
treatment
Prior art date
Application number
CZ2002674A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301259B6 (cs
Inventor
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ2002674A3 publication Critical patent/CZ2002674A3/cs
Publication of CZ301259B6 publication Critical patent/CZ301259B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutických solí účinné látky tramadolu a nejméně jedné cukerné korekční látky, léčiva obsahující tyto soli, použití těchto solí k výrobě léčiv a rovněž formy podávání obsahující tyto soli.
Dosavadní stav techniky
Tramadol hydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol-hydrochlorid je vhodný k potírání silných a středně silných bolestí a k ošetřování inkontinence moči. US-PS 3 652 589 a VO 98/46216 popisují použití dalších solí účinné látky tramadol s anorganickými kyselinami, jako je příkladně kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, a s organickými kyselinami, jako je příkladně kyselina benzoová, kyselina sylicylová nebo kyselina ftalová k výrobě léčiva k potírání bolestí a k ošetřování inkontinence moči.
Přes vynikající účinnost jmenovaných solí při potírání bolestí vede silně hořká chuf účinné látky tramadolu a jeho snadno rozpustných solí u pacientů k obtížnému dodržování dávkovacího předpisu a k nedostatečné akceptanci léčiva, které tuto účinnou látku uvolňuje již při podání. Způsoby přebalení nebo zakomplexování, jako příkladně nanesení filmového potahu, které slouží ke zlepšení chuti naproti tomu negativně ovlivňují okamžité uvolňování účinné látky z léko-24 444444 44 44 • 44 4 4 4 4 4 ••4444 4 444 4 4 • 4444 444
4· 44 444444 vé formy.
Výroba retardovaných lékových forem je na základě velmi dobré rozpustnosti hydrochloridu tramadolu ve vodě rovněž ztížena a vyvolává potřebu použití nákladných způsobů retardace, jako je příkladně nanášeni retardačních povlaků nebo zakotvení účinné látky do retardační matrice.
Úkolem předloženého vynálezu proto je dát k dispozici farmaceutické sloučeniny pro účinnou látku tramadol, které nemají hořkou chuť tramadolu a které je možné ve srovnání s obvyklými, nej častěji používanými solemi, totiž tramadolhydrochloridem, efektivněji retardovat.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu je tento úkol vyřešen vytvořením farmaceutické soli účinné ltky tramadolu a nejméně jedné cukerné korekční látky.
S výhodou činí rozpustnost těchto solí ve vodě a/nebo vodných kapalinách =£ 100 mg/ml, obzvláště výhodně s 30 mg/ml a zcela obzvláště výhodně =£ 10 mg/ml.
Jako cukerné korekční látky jsou vhodné všechny kyselé cukerné korekční látky, které mohou za tvorby nejméně jednou negativně nabité formy tvořit sůl s účinnou látkou tramadolem. S výhodou je cukernou korekční látkou sacharin, cyklamát, acesulfam nebo směs z nejméně dvou těchto cukerných korekčních látek.
K výrobě farmaceutických solí podle vynálezu se ·
-3• · * · ♦· ···· tramadol a/nebo nejméně jedna ve vodě velmi dobře rozpustná sůl tramadolu nechá reagovat s nejméně jednou volnou kyselinou a/nebo nejméně jednou ve vodě rozpustnou solí nejméně jedné cukerné korekční látky. S výhodou reaguje taková sůl tramadolu se solí cukerné korekční látky rozpustnou ve vodě ve vodném mediu s neutrální hodnotou pH.
Jako sůl tramadolu se s výhodou použije tramadolhydrochlorid. Jako sůl cukerné korekční látky se s výhodou použijí sodná, draselná, vápenatá nebo amonná sůl sacharinu a/nebo cyklamátu a/nebo acesulfamu a/nebo jako volná kyselina cukerné korekční látky, volná kyselina sacharinu a/nebo cyklamátu a/nebo acesulfamu. Pokud tramadol sám reaguje s volnou kyselinou cukerné korekční látky, pak tato reakce probíhá v organických rozpouštědlech, s výhodou v alkanolech a obzvláště výhodně v ethanolu.
Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, které jako farmaceuticky účinnou látku obsahují nejméně jednu sůl tramadolu podle vynálezu a případně další účinné látky a/nebo pomocné látky. S výhodou se léčiva použijí k potírání/ošetřování bolestí, inkontinence moči, kašli, inflamatorických a alergických reakcí, depresí, drogové a alkoholové závislosti, gastritis, diarrhoe, kardiovaskulárních onemocněních, onemocněních cest dýchacích, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
Předmětem vynálezu je také použití nejméně jedné soli tramadolu k výrobě léčiva k potírání/ošetřování bolestí, inkontinence moči, kašli, inflamatorických a alergických reakcí, depresí, drogové a alkoholové závislosti, gastritis, diarrhoe, kardiovaskulárních onemocněních, onemocněních cest dýchacích, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
Množství účinné látky podávané pacientům kolísá v zá-4• 4 «44444 44 44
44* 44 4 4444
4444444 4 444 4 4 • 4 4444 444
444 4 44 44 444444 vislosti na hmotnosti pacienta, na druhu aplikace, indikaci a stupni závažnosti onemocnění. Obvykle se aplikuje nejméně jedna sůl tramadolu podle vynálezu v množství, jehož obsah účinné látky tramadolu odpovídá 1 až 600 mg/den.
Dalším předmětem vynálezu jsou také formy podávání obsahující nejméně jednu sůl tramadolu podle vynálezu.
Množství tramadolu a cukerné korekční látky ve formách léků případně formách podávání podle vynálezu se volí tak, aby hořká chuf účinné látky tramadolu byla kompenzována chutí cukerné korekční látky. S výhodou obsahují formy podávání podle vynálezu cukernou výměnnou látku v ekvimolárním množství k tramadolu, to znamená, že obě komponenty jsou prakticky kompletně ve formě soli. V závislosti na sladkosti použité cukerné korekční látky a/nebo na požadovaném profilu uvolňování tramadolu mohou formy podávání podle vynálezu obsahovat tramadol a cukernou korekční látku také v různých molárnlch množstvích.
V případě formy podávání podle vynálezu se může jednat o pevnou, polopevnou nebo kapalnou, s výhodou orální formulaci léčiva, která vedle soli účinné látky tramadolu a nejméně jedné cukerné korekční látky případně obsahuje další účinné látky a rovněž obvyklé pomocné látky a přísady.
S výhodou jsou pevné formy podávání podle vynálezu vytvořeny jako multipartikulární, obzvláště výhodně jako granuláty, mikročástice, mikrotablety nebo pelety a případně plněné do kapslí nebo jako tablety, s výhodou rychle se rozpadající tablety nebo šumivé tablety, přičemž tablety se s výhodou lisují z pelet nebo se vyrábí tavnou extruzi.
-5• ft ftftftft·· · ft ftft ft·· ·· · ftftftft ······ · ftftft · ft • ftftftft ftftft • ftft ftft ······
Pokud se předpkládá u pevné formy podávání podle vynálezu uvolnění účinné látky ve střevním traktu, musí být opatřena nejméně jedním potahem odolným proti žaludečním šťávám, který se rozpouští v závislosti na pH. Tímto potahem se dosáhne průchodu žaludečním traktem v nerozpuštěné formě a účinná látka (látky) dospějě (dospějí) k uvolnění teprve ve střevním traktu.
Rovněž výhodnými formami podávání podle vynálezu je gel, žvýkací guma, šťávy, obzvláště výhodně jako olej ovité nebo vodné šťávy, nebo j ako sprej, obzvláště výhodně j ako sublinguální sprej.
Výhodným způsobem provedení podávačích forem podle vynálezu k uvolnění tramadolu v žaludečním traktu jsou příkladně olej ovité nebo vodné šťávy, které uvolňují účinnou látku (látky) bez prodlevy.
Retardace a tím také další modifikace uvolňování účinné látky tramadolu a případně dalších účinných látek se může provádět nanesením nejméně jednoho retardačního povlaku, zakotvením soli účinné látky do nejméně jedné retardační matrice nebo jejich kombinací.
S výhodou se dosahje retardace s pomocí retardačních povlaků. Vhodné retardační povlaky zahrnují ve vodě nerozpustné vosky nebo polymery, jako jsou příkladně akrylové pryskyřice, s výhodou póly(met)akryláty, nebo ve vodě nerozpustné celulózy, s výhodou ethylceluloza. Tyto materiály jsou známé podle stavu techniky, příkladně Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang, Úberzogene Arzneiformen, Vissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Suttgart, 1988, strany 69 a další, které jsou zde uvedeny jako reference a tím platí
• fc fc · fc • • fc « fcfcfcfc • fcfc • fc fc fc
• fc
• · · · · • · • • • · • •
fc · • · · · • • • · ♦ · • · • • · • • fcfcfcfc
jako část zveřejnění.
Vedle ve vodě nerozpustných polymerů mohou být k nastavení rychlosti uvolňování účinné látky obsahovat retardační povlaky také případně neretardační, s výhodou ve vodě rozpustné polymery v množství až do 30 % hmotnostních, jako polyvinylpyrrolidon nebo ve vodě rozpustné celulózy, s výhodou hydroxypropylmethylcelulozu nebo hydroxypropylcelulozu, a/nebo hydrofilní látky tvořící póry, jako je sacharóza, chlorid sodný nebo mannitol a/nebo známá změkčovadla.
Rovněž s výhodou mohou formy podávání podle vynálezu obsahovat k retardaci soli účinné látky tuto sůl v retardující matrici, s výhodou rovnoměrně rozdělenou.
Jako materiály matrice se mohou používat fyziologicky snášenlivé, hydrofilní materiály, které jsou odborníkům známé. S výhodou se jako hydrofilní polymerní matrice použijí polymery, obzvláště výhodně ethery celulózy, estery celulózy a/nebo akrylové pryskyřice. Zcela obzvláště výhodně se jako materiálová matrice použijí ethylceluloza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylceluloza, hydroxymethylceluloza, kyselina póly(met)akrylová a/nebo její deriváty, jako její soli, amidy nebo estery.
Rovněž výhodné jsou materiály matrice z hydrofobních materiálů, jako jsou hydrofobní polymery, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, mastné alkoholy nebo odpovídající estery nebo ethery nebo jejich směsi. Obzvláště výhodně se jako hydrofobní materiály použijí mono- nebo diglyceridy mastných kyselin s 12 až 30 uhlíkovými atomy a/nebo mastné alkoholy s 12 až 30 uhlíkovými atomy a/nebo vosky nebo jejich směsi.
-Ί • * 00 0000 00 00 ·· · 0 0 · 0 · 0 0 • ••••*0 · ·00 0 0 • 0 0000 000
0000 00 00 «0 «00«
Také je možné použít směsi jmenovaných hydrofilních a hydrofobních materiálů jako retardačního materiálu matrice .
Výroba forem podávání podle vynálezu se může provádět různými metodami známými odborníkům. Tyto metody jsou známé podle stavu techniky, příkladně Pharmaceutical
Pelletization Technology, Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol 37, Verlag Marcel Decker nebo Remington s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Tyto jsou zde uvedeny jako reference a tím platí jako část zveřejnění.
Pokud formy podávání podle vynálezu jako příkladně tablety nebo pelety vykazují povlaky, mohou se tyto povlaky nanášet obvyklými způsoby, jako je příkladně dražování, nástřik roztoků, disperzí nebo suspenzí, procesem tavení nebo nanášením prášku.
Formami podávání podle vynálezu, které se používají k uvolňování tramadolu v ústní sliznici, jako je příkladně gel, žvýkací guma nebo sublinguální sprej se dosahuje výrazně konstantního uvolňování tramadolu bez použití retardační matrice a/nebo retardačního povlaku.
Formami podávání podle vynálezu, které se používají k uvolňování tramadolu ve střevním traktu, jako jsou příkladně kapsle, tablety, granuláty nebo pelety se dosahuje konstantního uvolňování tramadolu rovněž bez použití retardujícího povlaku, ale s povlakem rezistentním vůči žaludečním šťávám.
Formy podávání podle vynálezu mají tu výhodu, že silně
hořká chuť tramadolu se kompenzuje současným uvolňováním cukerné korekční látky. Tím se zlepšuje dodržování dávkovacího předpisu pacienty a léčiva, která obsahují účinnou látku tramadol tak mají větší akceptanci. Léčiva podle vynálezu jsou vhodná také pro diabetiky. Tvorba soli tramadolu a cukerné korekční látky a/nebo pomocné látky s rozpustnost s 100 mg/ml ve vodě a/nebo vodných tělesných tekutinách umožňuje ve srovnání s tramdolhydrochloridem efektivnější retardaci účinné látky tramadolu obvyklými způsoby retardace. Retardovaná léčiva, která obsahují tyto tramadolové soli podle vynálezu, se proto mohou vyrábět jednodušeji a levněji. To platí také pro další modifikace léčiv podle vynálezu jako příkladně léčiv s povlakem rezistentním vůči žaludečním šťávám.
Rozpustnost solí tramadolu a cukerné korekční látky se stanovuje následovně :
Do deionizované vody se dá takové množství soli z (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)-methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu a odpovídající cukerné korekční látky při teplotě 25 °C (příkladně pro tramadolsacharinát asi 1 g na 10 ml deionizované vody), aby vznikl při této teplotě nasycený roztok, který zůstává nasycený ještě po 20 hodinách míchání při teplotě 25 °C. K tomu potřebné množství soli tramadolu a odpovídající cukerné korekční látky se může případně zjistit předběžnými pokusy.
Po usazení nerozpuštěné soli tramadolu a odpovídající cukerné korekční látky se čirý zbytek odpipetuje a centrifuguje se po dobu 5 minut při nejméně 3000 otáčkách za minutu. Část takto získaného čirého zbytku se převede do HPLC vzorkovnic a koncentrace soli tramadolu a odpovídající
-9·· ···· cukerné korekční látky se stanoví proti tramadolhydrochloridu jako standardu.
Dále bude vynález vysvětlen pomocí příkladů. Toto vysvětlení je však pouze příkladné a neomezuje obecné ideje vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K výrobě tramadolsacharinátu se pokud možno v malém množství vody a za zahřátí zcela rozpustí 30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu a 20,53 g (0,1 mol) sodné soli sacharinu nebo 24,13 g (0,1 mol). Následně se spolu oba roztoky za míchání smísí. Tramadolsacharinát vykrystaluje při ochlazení vodného roztoku již po krátké době a obvyklými metodami se izoluje a vyčistí ethanolem.
Rozpustnost takto získaného tramadolsacharinátu ve vodě se stanoví výše popsanou metodou a činí 22,5 mg/ml.
Příklad 2
30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu se rozpustí ve 20 g vody a smísí s roztokem 20,13 g (0,1 mol) natriumcyklamátu v 36 g vody. Výsledný roztok se potom následně uloží na 16 hodin při teplotě 5 °C. Tramadolcyklamát se získá v krystalické formě, izoluje se obvyklými metodami a vyčistí ethanolem.
• » • · · • ••v • • » ·· • *
• •
» · · ♦ · • · • • · < · •
• · ··· * • • «· • · ·· • · • · 4 • 444
Příklad 3
30,0 g (0,1 mol) tramadolhydrochloridu se rozpustí ve 13 g vody a za míchání se pomalu smísí s roztokem 20,13 g (0,1 mol) acesulfam-kalia v 53 g vody. Výsledný roztok se potom následně uloží na noc při teplotě 5 °C. Tramadolacesulfamát se získá v krystalické formě, izoluje se obvyklými metodami a vyčistí ethanolem.
Příklad 4
K výrobě orálního gelu se nejprve rozpustí 0,33 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 75,0 g xylitolu při teplotě 80 °C ve 197,63 g vyčištěné vody a směs se následně ochladí na teplotu 40 °C. Potom se za míchání přidá nejprve 0,75 g tramadolsacharinátu a následně 2 g xanthanové gumy, domíchá se 1 hodinu a odpařená voda se nahradí. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za míchání aromatizuje 0,625 g Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (Givaudan Rouře Flavors Ltd. CH 8600 Díibendorf).
Příklad 5 g rozemleté žvýkačkové hmoty (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) se zahřeje na misce (Fanta) na teplotu 30 až 40 °C. Do částečně tekoucí žvýkačkové hmoty se potom pomocí tlouku zapracuje 150 mg tramadolsacharinátu. Homogenní hmota se potom porcuje v teflonové formě na dávky po 1 g. Ke srovnávacímu chuťovému testu se potom stejným způsobem vyrobí žvýkačka se stechiometricky stejným množstvím tramadolu (odpovídajícím 100 mg tramadolhydrochloridu).
-11» ► *·4· *4 «4
44» · 4 4··«« • 99 4*4 · · V
4444444 · 444 4 4
4 «444 · · · ··· · 44 44 1*4444
Z chuťového testu vyplývá, že žvýkačka obsahující tramadolhydrochlorid vykazuje již po krátké době nesnesitelně hořkou chuť a nelze j i dále žvýkat. Žvýkačka obsahuj ící tramadolsacharinát má z počátku vynikající chuť a i po delší době žvýkání je poživatelná.
Příklad 6
K výrobě šťávy s vodným základem se rozpustí 0,33 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 75,0 g xylitolu při teplotě 80 °C ve 198,37 g vyčištěné vody. Směs se následně ochladí na teplotu 40 °C a za míchání se přidá 0,75 g tramadolsacharinátu. Následně se přidá 0,25 g xanthanové gumy, domíchá se 1 hodinu a odpařená voda se nahradí. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs za míchání aromatizuje 0,075 g Tutti Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding &
Co.AG, 37603 Holzminden).
Příklad 7
K výrobě šťávy s olejovým základem se rozpustí 0,33 g methylparabenu a 0,05 g propylparabenu při teplotě 80 °C ve 209,88 g glycerinu esterifikovaném nasycenými mastnými kyselinami s 8 až 10 uhlíkovými atomy. Směs se následně ochladí na teplotu 25 °C a za míchání se suspenduje s 37,5 g mletého xylitolu, 1,25 g vysoce dispergovaného oxidu křemičitého a 0,75 g tramadolsacharinátu. Následně se směs za míchání aromatizuje 0,0125 g Blutorange 9/028658 (Dragoco Gerberding & Co.AG, 37603 Holzminden).
Příklad 8
K výrobě sublinguálního spreje se nejprve rozpustí
0,33 g methylparabenu, 0,05 g propylparabenu a 75,0 g xylitolu při teplotě 80 °C ve 197,37 g destilované vody. Roztok se následně ochladí na teplotu 40 °C a smíchá se s 0,75 g tramadolsacharinátu. Následně se přidá 0,15 g xanthanové gumy, domíchá se 1 hodinu a doplní se odpařená voda. Roztok se ochladí na 25 °C a aromatizuje se 0,75 g Grapefruit 14391786 (IFF, International Flavors & Fragrances GmbH,
46446 Emmerich).

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická sůl tramadolu a nejméně jedné korekční cukerné látky.
  2. 2. Farmaceutická sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpustnost soli ve vodě a/nebo vodných tělesných tekutinách činí ž 100 mg/ml, s výhodou 30 mg/ml, zcela obzvláště výhodně =£ 10 mg/ml.
  3. 3. Farmaceutická sůl podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že cukerná korekční látka je sacharin, cyklamát nebo acesulfam.
  4. 4. Léčivo obsahující nejméně jednu sůl tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 a případně další účinné látky a/nebo pomocné látky.
  5. 5. Léčivo podle nároku 4 k potírání/ošetřování bolestí, inkontinence moči, kašli, inflamatorických a alergických reakcí, depresí, drogové a alkoholové závislosti, gastritis, diarrhoe, kardiovaskulárních onemocněních, onemocněních cest dýchacích, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
  6. 6. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k odstraňování bolestí.
  7. 7. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování inkontinence moči.
  8. 8.
    Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého
    -14• 4 4444*4 4 4 4 4 • 44 4 4 4 444«
    4444444 4 4 «4 4 4 • · 4494 ···
    444 4 ·· 44 44 ···· z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování kašle.
  9. 9. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování inflamatorických a alergických reakcí.
  10. 10. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování depresí.
  11. 11. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování drogové a alkoholové závislosti.
  12. 12. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování gastritis.
  13. 13. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování diarrhoe.
  14. 14. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění.
  15. 15. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování onemocnění cest dýchacích.
  16. 16. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování duševních onemocnění .
  17. 17. Použití nejméně jedné soli tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 k výrobě léčiva k ošetřování epilepsie.
  18. 18. Forma podávání obsahující nejméně jednu sůl tramadolu podle některého z nároků 1 až 3 a případně další účinné lát-15• » ······ ·* ·« • ft* ·· · · · · · • ft·1 · · · · · · •••••ft* · · ft · ft ft • ft ftft·· «·· •·* · ftft «· ·· ft··· ky a/nebo pomocné látky.
  19. 19. Forma podávání podle nároku 18, vyznačující se tím, že je multipartikulární, s výhodou jako granulát, mikročástice, mikrotablety, pelety, případně plněné do kapslí nebo jako tablety', rychle se rozpadající tablety nebo šumivé tablety, nebo jako tablety lisované z pelet.
  20. 20. Forma podávání podle nároku 19, vyznačující se tím, že má nejméně jeden povlak rezistentní vůči žaludečním šťávám.
  21. 21. Forma podávání podle nároku 18, vyznačující se tím, že je formulována jako gel, žvýkací guma, šťávy, obzvláště výhodně jako olejovité nebo vodné šťávy, nebo jako sprej, s výhodou jako sublinguální sprej.
  22. 22. Forma podávání podle jednoho nebo několika nároků 18 až 20, vyznačuj ící se tím, že obsahuj e nej méně jednu retardační matrici.
  23. 23. Forma podávání podle jednoho nebo několika nároků 18 až 20 nebo 22, vyznačuj ící huje nejméně jeden retardační povlak.
    se t í m, že obsa-
CZ20020674A 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutické soli tramadolu, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ301259B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19940740A DE19940740A1 (de) 1999-08-31 1999-08-31 Pharmazeutische Salze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002674A3 true CZ2002674A3 (cs) 2002-05-15
CZ301259B6 CZ301259B6 (cs) 2009-12-23

Family

ID=7919846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020674A CZ301259B6 (cs) 1999-08-31 2000-08-03 Farmaceutické soli tramadolu, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6723343B2 (cs)
EP (1) EP1207868B1 (cs)
JP (1) JP2003508429A (cs)
KR (1) KR100730502B1 (cs)
CN (1) CN1200700C (cs)
AR (1) AR025426A1 (cs)
AT (1) ATE359064T1 (cs)
AU (1) AU781852B2 (cs)
BR (1) BR0015048A (cs)
CA (1) CA2386690C (cs)
CO (1) CO5190689A1 (cs)
CY (1) CY1107675T1 (cs)
CZ (1) CZ301259B6 (cs)
DE (2) DE19940740A1 (cs)
DK (1) DK1207868T3 (cs)
ES (1) ES2284523T3 (cs)
HK (1) HK1047229B (cs)
HU (1) HUP0302131A2 (cs)
IL (2) IL148406A0 (cs)
MX (1) MXPA02002024A (cs)
MY (1) MY127683A (cs)
NO (1) NO329625B1 (cs)
NZ (1) NZ517366A (cs)
PE (1) PE20010531A1 (cs)
PL (1) PL212105B1 (cs)
PT (1) PT1207868E (cs)
RU (1) RU2292876C2 (cs)
SI (1) SI1207868T1 (cs)
SK (1) SK285987B6 (cs)
UY (1) UY26320A1 (cs)
WO (1) WO2001015682A1 (cs)
ZA (1) ZA200202536B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10108308A1 (de) 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Isolierung und Reinigung von (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
EP1476139B1 (en) * 2002-02-21 2017-05-17 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.à.r.l. Controlled release dosage forms
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
MXPA04009968A (es) 2002-04-09 2004-12-13 Flamel Tech Sa Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s).
EP1364649A1 (en) 2002-05-23 2003-11-26 Cilag AG Adduct of topiramate and tramadol hydrochioride and uses thereof
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) * 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) * 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
PL1658054T3 (pl) * 2003-08-06 2007-11-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
PT1765292T (pt) * 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
KR20080039400A (ko) 2005-07-07 2008-05-07 파남 컴퍼니스 인크. 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물
BRPI0615860B8 (pt) 2005-09-09 2021-05-25 Labopharm Barbados Ltd composição farmacêutica de liberação prolongada monolítica sólida
EP1785412A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-16 IPCA Laboratories Limited Tramadol recovery process
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
GB0712101D0 (en) * 2007-06-22 2007-08-01 Therapeutics Ltd E Treatment of depression
CA2709219A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Ultimorphix Technologies B.V. Solid forms of tenofovir disoproxil
CN101467984B (zh) * 2007-12-25 2012-05-23 上海医药工业研究院 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PL2456427T3 (pl) 2009-07-22 2015-07-31 Gruenenthal Gmbh Wytłaczana na gorąco postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
AU2011297901B2 (en) 2010-09-02 2014-07-31 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
US20130028972A1 (en) 2011-07-29 2013-01-31 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
PE20141638A1 (es) 2011-07-29 2014-11-22 Gruenenthal Chemie Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EA201401139A1 (ru) 2012-04-18 2015-03-31 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению и к сбросу дозы фармацевтическая лекарственная форма
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6445537B2 (ja) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
JP6449871B2 (ja) 2013-07-12 2019-01-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形
JP6480936B2 (ja) 2013-11-26 2019-03-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング クライオミリングによる粉末状医薬組成物の調製
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9192613B1 (en) * 2014-10-14 2015-11-24 Sapere Ip, Llc Treatment method for primary premature ejaculation
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
JP2018526414A (ja) 2015-09-10 2018-09-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 乱用抑止性の即放性製剤を用いた経口過剰摂取に対する保護
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
JP6868698B2 (ja) 2016-12-31 2021-05-12 バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用
GR1009629B (el) 2018-02-20 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη
GR1009630B (el) 2018-03-14 2019-10-25 Laboserve Φαρμακευτικη Βιομηχανια Α.Ε. Ποσιμα διαλυματα που περιλαμβανουν τραμαδολη και ακεταμινοφαινη
MX2020014000A (es) 2018-06-27 2021-06-15 Bioxcel Therapeutics Inc Formulaciones en lámina que contienen dexmedetomidina y métodos para producirlas.
BR112022000992A2 (pt) 2019-07-19 2022-06-14 Arx Llc Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054296A (en) * 1988-10-24 2000-04-25 Symbicom Ab 66 kDa antigen from Borrelia
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
NZ210386A (en) * 1983-12-09 1987-11-27 Sterling Drug Inc Saccharine salts and dentrifice compositions
CA1260941A (en) * 1983-12-09 1989-09-26 Sanofi Bis¬4-(substituted-amino)-1-pyridinium|alkane saccharin salts and process of preparation thereof
EP0534628B1 (en) * 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
US5837277A (en) * 1992-06-04 1998-11-17 Smithkline Beecham Corporation Palatable pharmaceutical compositions
US5330760A (en) * 1992-08-27 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Effervescent antacid
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
US5919826A (en) * 1996-10-24 1999-07-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method of alleviating pain
WO1998046216A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire
ATE284211T1 (de) * 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
CA2341522A1 (en) * 1998-08-27 2000-03-09 Bristol-Myers Squibb Company Novel pharmaceutical salt form
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
EP1210118B1 (en) * 1999-08-20 2004-12-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
PE20020322A1 (es) * 2000-08-18 2002-05-10 Pharmacia Corp Formulacion oral de rapida disolucion de un inhibidor de la ciclooxigenasa 2

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001015682A1 (de) 2001-03-08
EP1207868A1 (de) 2002-05-29
JP2003508429A (ja) 2003-03-04
CO5190689A1 (es) 2002-08-29
AU6992100A (en) 2001-03-26
PE20010531A1 (es) 2001-06-16
AU781852B2 (en) 2005-06-16
NO329625B1 (no) 2010-11-22
BR0015048A (pt) 2003-04-29
MXPA02002024A (es) 2002-08-20
NZ517366A (en) 2004-07-30
CN1371277A (zh) 2002-09-25
HK1047229B (zh) 2007-11-23
KR100730502B1 (ko) 2007-06-22
DE50014244D1 (de) 2007-05-24
AR025426A1 (es) 2002-11-27
ZA200202536B (en) 2003-09-23
RU2002106748A (ru) 2004-01-10
DE19940740A1 (de) 2001-03-01
CZ301259B6 (cs) 2009-12-23
IL148406A0 (en) 2002-09-12
SI1207868T1 (sl) 2007-08-31
HUP0302131A2 (hu) 2003-12-29
US20030158242A1 (en) 2003-08-21
CA2386690A1 (en) 2001-03-08
MY127683A (en) 2006-12-29
EP1207868B1 (de) 2007-04-11
IL148406A (en) 2007-06-03
ATE359064T1 (de) 2007-05-15
HK1047229A1 (en) 2003-02-14
DK1207868T3 (da) 2007-09-03
UY26320A1 (es) 2000-10-31
PL354238A1 (en) 2003-12-29
PT1207868E (pt) 2007-05-31
PL212105B1 (pl) 2012-08-31
NO20020974L (no) 2002-02-27
SK285987B6 (sk) 2008-01-07
SK2352002A3 (en) 2002-07-02
CA2386690C (en) 2009-02-10
RU2292876C2 (ru) 2007-02-10
ES2284523T3 (es) 2007-11-16
CN1200700C (zh) 2005-05-11
US6723343B2 (en) 2004-04-20
CY1107675T1 (el) 2013-04-18
KR20020025240A (ko) 2002-04-03
NO20020974D0 (no) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002674A3 (cs) Farmaceutické soli tramadolu, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
ES2307739T3 (es) Sales farmaceuticas de compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano.
JP2003508429A5 (cs)
HU228426B1 (hu) Izobutil-gaba és származékai alkalmazása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására
US20030190353A1 (en) Low water-soluble venlafaxine salts
HUE028425T2 (en) Positive charged water-soluble prodrugs of aryl and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
US7786168B2 (en) Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use
EP1469835B1 (de) Stabile salze von o-acetylsalicylsäure mit basischen aminosäuren ii
TW200808373A (en) Liquid drug formulation
ES2516704T3 (es) Sal ácida de tolterodina con una estabilidad eficaz para un sistema de administración transdérmica de fármacos
JP2024505443A (ja) ラサギリンの口腔内分散性医薬固体剤形
US11013707B2 (en) Administration of oral methyldopa
US20240130994A1 (en) Ionic liquid formulations for treating diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120803