CN101467984B - 一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种曲马多的鼻用凝胶剂，它含有：曲马多(Tramadol)或其药学上可接受的盐；凝胶基质；和药剂学上可接受的辅料。本发明提供的曲马多鼻用凝胶剂制备工艺简单，并能延长药物在鼻腔的滞留时间，增加药物吸收，提高药物在中枢神经系统中的量；快速起效、毒性小；使用方便。

Description

一种曲马多鼻用凝胶剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及一种曲马多的鼻用凝胶剂，适用于治疗各种中、重度疼痛。
背景技术
疼痛给患者带来生理和心理上的折磨，使其生活质量遭到了破坏。约30％的成年人患有疼痛，我国至少有1亿以上疼痛患者。基于不同的发病机理，疼痛在各种疾病中有迥异的表现，不同病人疼痛的发生和持续的时间都不同，并且个别特殊类型的疼痛所需用的镇痛方法亦有很大差异。疼痛的最佳处理，是疼痛发生时能自主给药，迅速起效，并能持续一定时间。
曲马多(Tramadol)是一种中枢镇痛药，化学名为(±)-E-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氨基苯基)-环己醇，临床上多用其盐酸盐。它是阿片受体的弱激动剂并能激活下行疼痛抑制系统。在临床上广泛应用于各种中、重度疼痛的治疗，包括多种急性和慢性疼痛，即术后疼痛、颈背部痛、关节痛、骨质疏松痛、绞痛和痉挛性痛、癌痛、产科痛、创伤痛以及胸痛(包括急性心肌梗塞和心绞痛)等。目前已上市或报道的曲马多制剂主要有口服片剂、口服胶囊剂、注射剂、栓剂、口腔崩解片(CN200410005680.2，200410060369.8，CN200310109622.X)、透皮贴片剂(CN200710001159.5)以及缓释制剂(CN03806576.2/EP2003/0030502003.3.21/WO2003/080031英2003.10.2)。但各制剂均有其局限性，注射剂不良反应大、不能自主给药；口服制剂起效慢。
因此，本领域需要提供一种具有中枢靶向作用的曲马多制剂，以提高药物脑内生物利用度，减少不良反应，并加快药物起效时间，且能方便使用。
发明内容
本发明旨在提供一种鼻腔用曲马多凝胶制剂。
本发明的另一个目的是提供所述鼻腔用曲马多凝胶制剂的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述鼻腔用曲马多凝胶制剂的制药用途。
在本发明的第一方面，提供了一种鼻腔用曲马多凝胶剂，它含有曲马多或其药学上可接受的盐，凝胶基质，以及药学上可接受的辅料；其中曲马多或其药学上可接受的盐的重量是凝胶剂总重量的5-80％，凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.1-40％。
在另一优选例中，每1毫升凝胶剂中含有0.05-0.Sg曲马多或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。
在另一优选例中，所述的凝胶基质选自下述的一种或多种：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波姆、结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、文莱胶。
在另一优选例中，所述的凝胶基质选自下述温度敏感型凝胶辅料中的一种或数种：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的辅料选自渗透压调节剂、pH调节剂、相变温度调节剂、促透剂、稳定剂和/或防腐剂。
在另一优选例中，所述的相变温度调节剂选自下述的一种或多种：氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠。
在本发明的第二方面，提供了一种如上述的鼻腔用曲马多凝胶剂的制备方法，它包括步骤：将曲马多或其药学上可接受的盐和凝胶基质，以及药学上可接受的辅料混合，得到鼻腔用曲马多凝胶剂；所述的曲马多或其药学上可接受的盐的重量是凝胶剂总重量的5-80％，凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.1-40％。
在本发明的第三方面，提供了一种如上述的鼻腔用曲马多凝胶剂的用途，所述的凝胶剂可用于制备通过鼻粘膜吸收直接进入脑组织来治疗疼痛的药物。
据此，本发明提供了一种具有中枢靶向作用的曲马多制剂，以提高药物脑内生物利用度，减少不良反应，并加快药物起效时间，且能方便使用。
附图说明
图1显示了盐酸曲马多鼻用凝胶的体外累积释放时间曲线。
图2显示了大鼠单剂量给予5.2mg/kg盐酸曲马多的血浆和脑脊液药时曲线；
其中A显示了血浆药物浓度；B显示了脑脊液药物浓度。
具体实施方式
发明人经过广泛深入的研究，意外地发现，曲马多可以通过嗅粘膜吸收直接进入脑组织，从而提高药物在中枢神经系统中的量。
具体地，发明人提供了一种鼻用凝胶剂，所述的凝胶剂中含有作为活性成分的曲马多或其药学上可接受的盐和凝胶基质。
凝胶剂
本发明提供一种鼻腔给药的曲马多凝胶剂，它可以在鼻腔滞留一段时间，而不被马上吸收，从而延长药物作用时间，增加药物的吸收。所述的凝胶剂中含有曲马多或其药学上可接受的盐，凝胶基质，以及药学上可接受的辅料。所述的曲马多或其药学上可接受的盐的重量是凝胶剂总重量的1-80％，较佳地占5-60％，更佳地占10-30％；所述的凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.1-40％，较佳地占0.25-30％，更佳地占0.5-20％。
换言之，本发明提供的凝胶剂，每1毫升凝胶剂中含有0.01-0.8g曲马多或其药学上可接受的盐，较佳地含有0.05-0.6g，更佳地含有0.1-0.3g。
本发明提供的凝胶剂中的凝胶基质是本领域技术人员所熟知的，可以是温度敏感型也可以是非温度敏感型的，较佳地是温度敏感型凝胶基质中的一种或数种，具有剂量准确并更有利于提高活性成分的生物利用度的优点，例如但不限于：泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物。
当使用温度敏感型凝胶基质时，可同时加入本领域技术人员所熟知的相变温度调节剂，例如但不限于下述的一种或多种：氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、氢氧化钠。
如本文所用，术语“药学上可接受的辅料”指用于治疗剂给药的辅料，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂辅料：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的辅料是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在本发明提供的凝胶剂中药学上可接受的辅料可包括溶剂，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些辅料中还可能存在辅助性的物质，如渗透压调节剂、pH调节剂、促透剂、稳定剂、防腐剂等。来自于曲马多之外的活性成分(例如其他辅助性化合物或混合物)，也包括在药学上可接受的辅料的定义中。
所述的渗透压调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露糖、甘露醇和/或山梨醇中的一种或数种。
所述的pH调节剂可以是盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺和/或三羟甲基氨基甲烷中的一种或数种。
所述的促透剂可以是月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯月桂醚、吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)、环糊精类衍生物和/或磷脂类衍生物中的一种或数种。
所述的稳定剂包括抗氧化剂和/或螯合剂。抗氧化剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚和/或卵磷脂中的一种或数种。
所述的防腐剂可以是苯甲醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、硫柳汞和/或尼泊金酯类中的一种或数种。
用途
本发明提供了一种曲马多或其药学上可接受的盐的新用途，所述的新用途是将曲马多或其药学上可接受的盐通过鼻粘膜吸收发挥其止痛作用。
可将曲马多或其药学上可接受的盐和凝胶基质，以及药学上可接受的辅料混合，得到鼻腔用曲马多凝胶剂；其中曲马多或其药学上可接受的盐的重量是凝胶剂总重量的1-80％，凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.01-40％。
本发明提供的鼻腔用曲马多凝胶剂可用于治疗临床上的各种中、重度疼痛。其使用方式可以是每日1-4次，每次曲马多或其药学上可接受的盐的用量为0.01-0.1g。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的凝胶剂可延长曲马多或其药学上可接受的盐在鼻腔的滞留时间，增加药物吸收；
2、本发明提供的凝胶剂鼻腔用药，可提高药物在中枢的量，起效快、副作用小；
3、本发明提供的凝胶剂使用方便；
4、本发明提供的凝胶剂制备简便，成本低廉。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分比和份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明在预试验中发现，药物浓度、高分子材料的种类和浓度都会影响凝胶的粘度(可喷性)和制备的难易。
实施例1-9
普通水凝胶制备例
制备方法：取去离子水500ml，称取处方量的盐酸曲马多、相应的作为凝胶基质的高分子材料、防腐剂和pH调节剂，搅拌均匀，使各组分充分溶胀/溶解后，加去离子水定量到1000ml，即得。
本制剂能延长药物在鼻腔的滞留时间，减少药物被鼻纤毛消除，增加药物的鼻腔吸收。
实施例1
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  羟丙甲基纤维素   10g
  苯甲醇   10ml
  去离子水   加至1000ml
实施例2
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   10g
  羟丙甲基纤维素   20g
  尼泊金甲酯   1.8g
  尼泊金乙酯   0.2g
  去离子水   加至1000ml
实施例3
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   800g
  羟丙甲基纤维素   5g
  苯甲醇   10ml
  去离子水   加至1000ml
实施例4
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  羟丙甲基纤维素   50g
  苯甲醇   10g
  去离子水   加至1000ml
实施例5
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  羟丙甲基纤维素   200g
  去离子水   加至1000ml
实施例6
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  黄原胶   2.5g
  去离子水   加至1000ml
实施例7
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  黄原胶   10g
  去离子水   加至1000ml
实施例8
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  海藻酸钠   20g
  去离子水   加至1000ml
实施例9
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  羧甲基纤维素钠   15g
  去离子水   加至1000ml
实施例10-13
普通水凝胶制备例
制备方法：取去离子水500ml，称取处方量的盐酸曲马多和泊洛沙姆，搅拌均匀，4℃冰箱冷藏过夜，使各组分充分溶胀/溶解后，加去离子水定量到1000ml，即得。
本制剂能延长药物在鼻腔的滞留时间，减少药物被鼻纤毛消除，增加药物的鼻腔吸收。
实施例10
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   50g
  去离子水   加至1000ml
实施例11
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   100g
  去离子水   加至1000ml
实施例12
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   150g
  去离子水   加至1000ml
实施例13
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   100g
  泊洛沙姆188   100g
  去离子水   加至1000ml
实施例14
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用凝胶剂：
  盐酸曲马多   250g
  结冷胶   5g
  去离子水   加至1000ml
制法：取去离子水800ml，称取处方量的结冷胶，加热搅拌使之充分溶解后，加入处方量的盐酸曲马多，搅拌均匀，加去离子水定量到1000ml，即得。
本制剂能延长药物在鼻腔的滞留时间，减少药物被鼻纤毛的消除，增加药物的鼻腔吸收。
实施例15-16
温敏型凝胶制备例
实施例15
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用温敏型凝胶：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   164g
  去离子水   加至1000ml
制法：取去离子水500ml，称取处方量的盐酸曲马多和泊洛沙姆407，搅拌均匀，4℃冰箱冷藏过夜，使各组分充分溶胀/溶解后，加去离子水定量到1000ml，得到澄明液体，即温度敏感型的鼻用原位凝胶剂。
本制剂在冷藏或室温下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成凝胶，以溶液状态给药，进入鼻腔后迅速转变为凝胶，从而延缓了药物被鼻纤毛消除，提高了生物利用度。
实施例16
按以下配比制备盐酸曲马多鼻用温敏型凝胶：
  盐酸曲马多   250g
  泊洛沙姆407   146g
  磷酸氢二钠   8g
  去离子水   加至1000ml
制法：取去离子水500ml，称取处方量的盐酸曲马多、泊洛沙姆407和磷酸氢二钠，搅拌均匀，4℃冰箱冷藏过夜，使各组分充分溶胀/溶解后，加去离子水定量到1000ml，得到澄明液体，即温度敏感型的鼻用原位凝胶剂。
本制剂在冷藏或室温下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成凝胶，以溶液状态给药，进入鼻腔后迅速转变为凝胶，从而延缓了药物被鼻纤毛消除，提高了生物利用度。
实施例17
体外释放实验
将25％(w/v)盐酸曲马多溶液、实施例1、6、8-9、14、15制得的样品0.4ml置透析袋中，用密封夹夹紧，人工鼻黏液900ml为释放介质，搅拌速度：100rpm，温度：32.0℃。于0.25、0.5、1、1.5、2、3、4和6小时取样，滤过，并即时在溶出杯中补充等体积相同温度的人工鼻黏液。取续滤液作为供试品溶液，HPLC法测定药物浓度(同中国药典HPLC测定盐酸曲马多方法)，按外标法计算在不同时间的释放量。累积释放时间曲线见图1。
结果表明，药物从以不同高分子材料所组成的凝胶基质中释放迅速而完全。
实施例18
生物利用度试验
对SD大鼠进行血浆和脑脊液生物利用度试验。
试验组(n＝6)鼻腔给实施例1制得的鼻用凝胶剂(5.2mg/kg)，对照组(n＝6)静脉、鼻腔和灌胃给曲马多溶液(5.2mg/kg)，得曲马多的血浆和脑脊液药时曲线如图2所示。
结果表明，鼻用凝胶的血浆和脑脊液绝对生物利用度分别是73.7％和91.2％，是鼻腔给溶液剂的1.1倍和1.1倍，是灌胃给溶液剂的6.4倍和9.1倍。
由药时曲线可见，本发明提供的鼻用凝胶剂大鼠鼻腔给药后5分钟就在血浆和脑脊液中测到较高的药物浓度，并且其与注射液相比，药物峰浓度较低，提示，本发明提供的鼻用凝胶剂起效快、同时安全性高。
鼻腔给药时药物除经鼻腔吸收(Xi.n.)外，还可能被清除至食管经胃肠道吸收入血。因此从血浆绝对生物利用度，通过下述公式计算鼻用凝胶剂和溶液剂的经鼻给药的吸收配置，便可估计药物鼻腔给药后被清除至鼻咽部经胃肠道吸收入血的量(1-Xi.n.)。
Xi.n.×Fi.n.absolute+(1-Xi.n.)×Fig＝Fi.n.
X i . n ( % ) = f i . n - F ig F i . n . absolute - F ig × 100 % ≈ F i . n . F i . n . absolute × 100 %
鼻腔给予凝胶剂和溶液剂、灌胃给予溶液剂的血浆绝对生物利用度分别为73.7％、66.7％和11.5％，大鼠结扎食管并封鼻颚通道(药物仅通过鼻黏膜吸收入血)后鼻腔给予溶液剂的血浆绝对生物利用度(Fi.n.absolute)为81.0％。
结果表明鼻腔给予溶液剂和凝胶剂时分别约有18％和9％的药物量被清除至鼻咽部经胃肠道吸收入血。说明凝胶剂能减少药物被鼻纤毛消除，增加药物的鼻腔吸收。
由血浆和脑脊液生物利用度试验结果可见，本制剂能延长药物在鼻腔的滞留时间，减少药物被鼻纤毛消除，增加药物的鼻腔吸收。
实施例19-33
生物利用度试验
用实施例2-16制备的鼻用凝胶剂(5.2mg/kg)重复实施例18的试验，结果类似。
实施例34
镇痛效果评价
实施例1制得的鼻用凝胶对昆明种小鼠进行镇痛效果评价。
将50只小鼠随机分为5组，各10只。
空白对照组：不予处置直接给醋酸溶液。
试验组给药剂量均为6.5mg·kg-1，鼻腔给上述凝胶剂，灌胃组灌胃给0.5mg·mL-1的药物溶液，静注组静脉给1mg·mL-1的药物溶液；鼻腔、灌胃和静注分别于给药后10分钟，1小时和0分钟腹腔注射0.7％醋酸溶液(生理盐水配制)。
观察并记录注射醋酸溶液后15分钟内有无扭体反应出现及产生的扭体反应次数。计算各组的镇痛率，计算公式如下：
Figure S2007101728942D00121
镇痛率越高表明药物的镇痛效果越佳。
结果表明，静注和鼻用凝胶组均有镇痛效果(p＜0.05)，镇痛率分别为52.59％和51.59％，并且两组间无显著差异(p＞0.05)；灌胃组无镇痛效果(p＞0.05)，镇痛率仅为9.36％。
实施例35-49
镇痛效果评价
用实施例2-16制备的鼻用凝胶剂重复实施例34，结果类似。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (5)

1.一种鼻腔用曲马多凝胶剂，其特征在于，它由盐酸曲马多，凝胶基质，以及药学上可接受的辅料组成；其中盐酸曲马多的重量是凝胶剂总重量的1-80％，凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.25-20％；所述的凝胶基质选自：羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、结冷胶、或黄原胶；
所述的药学上可接受的辅料选自相变温度调节剂、稳定剂和/或防腐剂。
2.如权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于，每1毫升凝胶剂中含有0.05-0.8g盐酸曲马多。
3.如权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于，所述的相变温度调节剂选自下述的一种或多种：磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
4.一种如权利要求1所述的鼻腔用曲马多凝胶剂的制备方法，其特征在于，它包括步骤：将盐酸曲马多和凝胶基质，以及药学上可接受的辅料混合，得到鼻腔用曲马多凝胶剂；所述的盐酸曲马多的重量是凝胶剂总重量的1-80％，凝胶基质的重量是凝胶剂总重量的0.25-20％；所述的凝胶基质选自：羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、结冷胶、或黄原胶；所述的药学上可接受的辅料选自相变温度调节剂、稳定剂和/或防腐剂。
5.一种如权利要求1所述的鼻腔用曲马多凝胶剂的用途，其特征在于，所述的凝胶剂可用于制备通过鼻粘膜吸收直接进入脑组织来治疗疼痛的药物。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371277A (zh) * 1999-08-31 2002-09-25 格吕伦塔尔有限公司 药用曲马朵盐
CN1628634A (zh) * 2004-08-31 2005-06-22 贵州太和制药有限公司 亲水性生物粘附凝胶贴剂及其制备工艺
CN1642532A (zh) * 2002-03-22 2005-07-20 西拉格股份公司 曲马多缓释制剂
CN101019844A (zh) * 2007-01-22 2007-08-22 陶燃 盐酸曲马多的透皮贴片制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371277A (zh) * 1999-08-31 2002-09-25 格吕伦塔尔有限公司 药用曲马朵盐
CN1642532A (zh) * 2002-03-22 2005-07-20 西拉格股份公司 曲马多缓释制剂
CN1628634A (zh) * 2004-08-31 2005-06-22 贵州太和制药有限公司 亲水性生物粘附凝胶贴剂及其制备工艺
CN101019844A (zh) * 2007-01-22 2007-08-22 陶燃 盐酸曲马多的透皮贴片制剂

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