CN103222954A - 一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的溶液剂及其制备方法 - Google Patents

一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的溶液剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的稳定的液体药物组合物，在该液体药物组合物1000ml中主要组成为洛哌丁胺或其盐酸盐的含量为0.1～10.0g、聚乙烯吡咯烷酮的含量为10～50g、聚乙二醇400的含量为5～100ml。同时，公开了该液体药物组合物的制备方法，其中液体pH值控制在4.5～6.5。本发明的液体药物组合物还可以作为一种临床迫切需要开发的对儿童急性痢疾疾病具有优良效果的药品。

Description

一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术制备领域，具体涉及一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物，特别是适用于儿童口服的溶液剂。
背景技术
洛哌丁胺盐酸盐如下面的结构式(I)所示：
结构式(I)其在化学上被称为N,N-二甲基-α,α-二苯基-4-（对氯苯基）-4-羟基-1-洛哌丁胺盐酸盐，其化学结构类似氟哌啶醇和哌替啶，但治疗量对中枢神经系统无任何作用，对肠道平滑肌的作用与阿片类相似，可抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动；可减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，通过胆碱能和非胆碱能神经元局部的相互作用，直接抑制蠕动反射；可延长食物在小肠的停留时间，促进水、电解质及葡萄糖的吸收，抑制前列腺素、霍乱毒素和其他肠毒素引起的肠过度分泌。此外，还可增加肛门括约肌的张力，可抑制大便失禁或便急。
本发明所涉及的溶液组合物临床上用于儿童急性痢疾的治疗。与我国相比，日本在治疗儿童急性痢疾方面有较大进展，日本于1988年10月批准了盐酸洛哌丁胺干糖浆剂用于儿童急性痢疾的治疗，该制剂适用人群为儿童，但该制剂为固体制剂，且口感不理想，儿童用药的顺从性不理想。另外，该制剂用量为每公斤体重每日剂量为0.02~0.04mg盐酸洛哌丁胺，给药剂量的准确性难以控制。
由于洛哌丁胺及其盐酸盐在水中易发生化学降解，将降低疗效并增加毒副作用，并可发生分子聚集现象，使溶液混浊。另外，洛哌丁胺及其盐酸盐具有一定的刺激性，溶液制剂的口感较差，难以为患者所接受。因此，洛哌丁胺或其盐酸盐的口服溶液制剂的制备在技术上也具有一定的难度。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物，特别是提供口感好、给药剂量准确的口服溶液制剂形式，以适应儿童用药的要求。
本发明的药物组合物的活性成分为洛哌丁胺或其盐酸盐。
该组合物的辅料中可包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）作为保护胶体、PEG400作为稳定剂。
本发明的药物组合物为溶液剂。
所述溶液剂是口服溶液制剂。
本发明的发明人深入细致的研究表明，在洛哌丁胺或其盐酸盐的水溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇400可防止洛哌丁胺或其盐酸盐的化学降解，减少有关物质的产生，因而降低药物的毒副反应，使其具有良好的安全性。另外，还可减少分子聚集现象发生，使溶液保持澄清，提高制剂的稳定性。
在1000ml溶液剂中，所述洛哌丁胺或其盐酸盐的含量为为0.1~10.0g、聚乙烯吡咯烷酮的含量为10~50g、聚乙二醇400的含量为5~100ml。
本发明的药物组合物中含醋酸－醋酸钠缓冲液或柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液。其中，柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液为优选的缓冲液。
本发明的药物组合物，作为溶液剂，其优选的pH值为4.5~6.5。
本发明的药物组合物还可包括各种口服溶液制剂常用的辅料以及其它药学上可接受的辅料，如矫味剂、缓冲液、防腐剂、pH调节剂，辅料的用量按常规用量范围确定。这些辅料包括山梨醇、丙三醇、丙二醇、苯甲酸钠、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、糖精钠、香精等。
本发明的制备方法为将洛哌丁胺或其盐酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇400及药用辅料溶解于适量的蒸馏水中，微热并搅拌使溶解，用缓冲液调节pH值为3.0~4.0，加入蒸馏水稀释至全量，过滤、灭菌。
本发明的液体制剂具有水果味，口感舒适，使儿童患者易于接受。
本发明的液体制剂在给药过程中可配置精度高的定量滴管，以保证用药剂量的准确，从而进一步保障儿童用药的安全、有效。
本发明人根据上述技术可以获得稳定的含洛哌丁胺或其盐酸盐的溶液制剂，从而完成了本发明。
即本发明涉及：
1. 一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物，其特征是药物组合物是液体制剂；在1000ml药物组合物中，洛哌丁胺或其盐酸盐的含量为0.1~10.0g、聚乙烯吡咯烷酮的含量为10~50g、聚乙二醇400的含量为5~100ml。
2. 前述1所述的药物组合物，是口服液体制剂。
3. 前述1 所述的药物组合物，含有醋酸－醋酸钠缓冲液或柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液。
4. 前述1 所述的药物组合物，pH值为4.5~6.5。
具体实施方式
下文将详细说明本发明的洛哌丁胺或其盐酸盐的液体药物组合物。下面，列举实施例和比较例，对本发明进一步详细说明，但这些具体例并不用于限定本发明。
实施例1
配方：
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
实施例2
配方：
Figure BDA0000319038963
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
实施例3
配方：
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
实施例4
配方：
Figure BDA0000319038965
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
对比例1
配方：
Figure BDA0000319038966
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
对比例2
配方：
Figure BDA0000319038967
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
对比例3
配方：
Figure BDA0000319038968
制备：按配方量取原辅料，取蒸馏水适量，搅拌使溶解，用柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液（取柠檬酸钠30g，加水200ml，用氢氧化钠调节pH值至5.5±0.2）调节pH值至3.0－4.0，加入蒸馏水稀释至全量，用0.45μm微孔滤膜过滤，灌装、加塞、轧盖，即得。
稳定性试验结果
上述实施例及对比例中所制备的样品在加速条件下（温度40℃、相对湿度RH75%）进行稳定性试验，考察指标为溶液澄明度、含量、有关物质，具体结果如下：
表1：加速试验考察结果
Figure BDA0000319038969
上述结果表明，洛哌丁胺盐酸的溶液制剂易产生不溶性物质，且易降解，在溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇400后可有效的抑制溶液剂不溶性物质的产生及有关物质的增加，从而大大提高了洛哌丁胺盐酸盐溶液的稳定性。
产业上利用的可能性( 工业实用性)
构成本发明的技术特征的部分就在于：在包含有洛哌丁胺或其盐酸盐的液体药物组合物中，通过使用特定的稳定剂可以制造出稳定的液体组合物，这一点在产业上具有显著的效果。另外，本发明的颗粒状药物组合物还可以作为一种临床迫切需要开发的、对儿童急性痢疾疾病具有优良效果的药品。

Claims (4)

1.一种含洛哌丁胺或其盐酸盐的药物组合物，其特征是药物组合物是液体制剂；在1000ml药物组合物中，洛哌丁胺或其盐酸盐的含量为0.1~10.0g、聚乙烯吡咯烷酮的含量为10~50g、聚乙二醇400的含量为5~100ml。
2.权利要求1所述的药物组合物，是口服液体制剂。
3.权利要求1 所述的药物组合物，含有醋酸－醋酸钠缓冲液或柠檬酸－柠檬酸钠缓冲液。
4.权利要求1 所述的药物组合物，pH值为4.5~6.5。
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