CN105125566B - 甘露葡萄糖醛酸寡糖及衍生物在制备治疗和/或预防肾病药物或保健品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物在制备肾病药物和保健品中的应用。甘露葡糖醛酸寡糖及其衍生物具有显著的肾脏保护作用,可以用于制备预防和治疗急性肾衰、慢性肾衰、糖尿病肾病、肾小球肾炎等肾脏疾病的药物和保健品。
Description
技术领域
本发明涉及甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物在治疗和/或预防肾病药物或保健品中的应用。
背景技术
“慢性肾功能衰竭”又称“慢性肾功能不全”,是慢性肾脏疾病或累及肾脏系统性疾病所引起的慢性肾功能减退,以及由此而产生的各种临床症状和代谢紊乱所组成的综合症。肾实质损害严重,致使肾脏不能维持其基本功能,包括排泄代谢产物,调节水盐平衡,分泌和调节各种激素代谢,从而出现广泛地全身性中毒现象,“尿毒症”则为进行性“慢性肾功能不全”的终末阶段,预后严重。据国外统计,本病的发病率每百万人口中约有200~300人罹患此病。据国际肾脏病学会统计,本症在自然人群的年发病率约为98~198每百万人口。我国每年约有13万人发生本病,约有数量相等的人同时发展为尿毒症而需要进行透析治疗。“肾病综合症”是一组多种病原引起的临床症候群,是以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高血压和高脂血症为主要指症的泌尿系统疾病,是肾小球疾病的常见表现。本症可分为原发性和继发性两大类,原发性者成人占80%,儿童占96%。二者都是严重危害患者身体健康,甚至威胁生命的当代疑难病症。
目前,现代医学对“慢性肾功能衰竭”主要采取调整酸碱平衡、补充电解质、输血纠正贫血直至采取腹透和血透。长期血透的病人又可以出现透析综合症,或尿毒症性骨病等新情况。对于“肾病综合症”一般采用激素、免疫抑制剂等进行治疗。可以说,到目前为止,尚没有理想的治疗方法。
糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症之一,是慢性肾衰主要的原发病之一,也是导致糖尿病患者死亡的主要原因。当前糖尿病肾病治疗的主要在于在其可逆期进行治疗和干预。但对已造成的肾损害及肾脏结构功能改变的修复作用效果不明显。
海洋是地球上所占面积最大的区域,因此开发海洋药物越来越受到重视,而海洋物质提取在制备和开发抗帕金森药物及在神经保护方面有着不可估计的社会和经济效益。海藻多糖在制备肾病治疗药物中的应用已有多个专利公开。专利“褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用”(ZL98120283.7)公开了一种褐藻多糖硫酸酯在制备治肾衰病药品中的应用。专利“低分子量褐藻多糖硫酸酯在糖尿病肾病药物中的用途”(ZL200810103375.5)公开了分子量为15000-200000的低分子量褐藻多糖硫酸酯在制备糖尿病肾病的药物中的用途。
近年来,糖类药物从其药效和安全性方面考虑,其发展趋势逐渐从对多糖的研究转到对低聚糖和寡糖的研究。寡糖在医疗保健领域具有巨大的需求空间。寡糖类药物结构均一,质量可控,作用机制明确,已经成为糖类药物的主攻方向之一。但是对于寡糖类药物在治疗肾病中的应用未见报道。
甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物是本实验室分离得到的一类酸性寡糖,申请人已公开了甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物对帕金森病和老年痴呆具有神经保护作用,可以用于制备治疗帕金森病和老年痴呆的药物和保健品。本专利进一步证实,甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物对于急性和慢性肾衰、糖尿病肾病等也具有显著疗效。
发明内容
甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物在制备治疗和/或预防急性肾衰、慢性肾衰、糖尿病肾病及肾病综合征药物或保健品中的应用。所述的甘露葡糖醛酸寡糖及其衍生物具有如下特征:
(1)组成糖:甘露糖和葡糖糖醛酸或其盐;
(2)2-连接的甘露糖和4-连接的葡萄糖醛酸或其盐交替连接;
(3)其结构式为下述一般式(I)或(II)
式中,R为H或Na,K等无机盐,n为0-8之间的整数
(I)
式中,R为H或Na,K等无机盐,n为0-8之间的整数
(II)
所述药物为含有甘露葡萄糖醛酸寡糖和药学可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
载体包括海藻酸钠微球、脂质体等。
赋形剂:如甘露醇、硬脂酸镁、淀粉、环糊精等。
所述药物的剂型为注射剂、口服制剂或局部给药制剂。
本发明具有如下优点:
1.甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物对急性肾衰、慢性肾衰和糖尿病肾病具有显著疗效,可以用于制备治疗急性肾衰和慢性肾病的药物和保健品。
2.急性毒性试验证实,甘露葡萄糖醛酸寡糖及其衍生物安全性高,可以保证慢性肾病患者长期用药的安全性。
具体实施方式
下面用实施例对本发明进行具体说明,不过本发明并不只限于以下实施案例范围。
实施例1甘露葡萄糖醛酸寡糖的制备
将干海带采用30倍质量的蒸馏水100℃下提取3小时,提取液经过过滤,浓缩后,加乙醇至终浓度为75%沉淀,静置12小时后收集沉淀,沉到经真空干燥得到海带多糖。将海带多糖样品溶于质量浓度为4%的硫酸溶液中(料液比为60mg/mL)加热回流5小时,用氢氧化钡中和至PH=6-7,离心,上清液浓缩至原始体积的五分之一,浓缩液上活性炭柱层析,首先用蒸馏水平衡,然后用50%-90%乙醇梯度洗脱,将50%-90%乙醇洗脱液浓缩至原始体积的五分之一,蒸去乙醇,直接上Bio-gel P4柱层析,分离得到六个组分,对上面收集得到的六个组分进行ESI-MS和HPLC分析,确认前4个组分均为单一聚合度寡糖。经ESI-MS/MS和NMR进一步确认寡糖的结构。结果显示,第1组分(G1)、第二组分(G20至第4组分分别为 甘露葡萄糖醛酸八糖,六糖,四糖和二糖。其结构均符合如下所示的结构式:
其中G1为甘露葡萄糖醛酸八糖,式中n=3
G2为甘露葡萄糖醛酸六糖,式中n=2
G3为甘露葡萄糖醛酸四糖,式中n=1
G4为甘露葡萄糖醛酸二糖,式中n=0
实施例2:甘露葡萄糖醛酸寡糖对过氧化氢损伤的VERO细胞系的保护作用
过氧化氢(H2O2)是一种常用的细胞氧化应激诱导剂,广泛用于诱导细胞建立氧化应激模型。VERO细胞株即非洲绿猴肾上皮细胞,生长迅速,性状稳定,对药物敏感,是研究肾脏保护作用的常用细胞系。本试验通过MTT法测定样品对过氧化氢损伤非洲绿猴肾上皮细胞VERO细胞株的抑制率和寡糖样品对VERO细胞的抑制率来反映各样品对抗过氧化氢毒性作用大小,来说明其在肾脏保护方面的作用。本实施例中所用四种寡糖为实施例1中制备的四种甘露葡萄糖醛酸寡糖(G1-G4)。表1为各寡糖的结果。
表1甘露葡萄糖醛酸寡糖对过氧化氢损伤的VERO细胞系的保护作用
上述MTT测定结果提示,过氧化氢对VERO细胞的损伤率为(46.80±8.99)%。甘露葡萄糖醛酸寡糖可以显著改善过氧化氢损伤的细胞活力,具有肾上皮细胞保护作用,其中G1和G2作用最为显著。
实施例3:甘露葡萄糖醛酸寡糖对慢性肾功能衰竭小鼠的治疗作用
1、慢性肾衰模型制作
成年昆明种雄性小鼠,购进后饲以普通饲料观察一周,一般状态良好后,随机取出10只作为正常对照组(生理盐水10mL/kg),其余60只动物称重后随即分组,用300mg/Kg.d腺嘌呤口服灌胃给药每天一次,连续造模14天。造模结束后采血,每只大鼠采血2-3mL,采血后于实验室放置2小时后,3000转/分离心10分钟,取上清,检测血液肌酐和尿素氮含量,根据实验结果,取造模后动物随即分成6组,每组10只。
2.模型动物给药饲养
实验动物共7组,分别为:正常对照组(普通饲料,生理盐水10mL/kg),模型对照组(普通饲料,生理盐水10mL/kg),阳性对照组(海昆肾喜胶囊150mg/Kg,灌胃给药)组及实施例1中制备的甘露葡萄糖醛酸寡糖G1-G4,四个寡糖给药剂量均为10mg/Kg,常用腹腔注射方式给药,每天给药一次,连续给药15天。
处死前留取血化验血浆总蛋白(TP)、白蛋白(A)、尿素氮(BUN)、肌肝(Scr)。
3.实验结果
表2各样品对慢性肾衰小鼠血液指标的测定
#:与正常组相比有显著性差异;##:与正常组相比有极显著性差异;
*:与模型组相比显著性差异;**:与模型组相比有极显著性差异
口服灌胃给药腺嘌呤所致的慢性肾衰小鼠,与正常对照组比较,血清肌酐和尿素氮水平均呈显著性升高(p<0.01),白蛋白明显下降(p<0.05)。治疗30天后,各寡糖腹腔注射给药组血清肌酐及尿素氮水平较模型对照组显著降低(p<0.01),这种作用随着寡糖聚合度增加而增强,对血清总蛋白及白蛋白水平基本没有影响(表2)。结果表明,甘露葡萄糖醛酸寡糖显示出对慢性肾衰良好的治疗及肾脏保护作用。慢性肾衰是由于多种疾病引起的肾功能缓慢的进行性缺失。血清肌酐和尿素氮是疾病严重程度的两个重要指标。甘露葡萄糖醛酸寡糖显著降低血清肌酐和尿素氮水平,意味着甘露葡萄糖醛酸寡糖有可能成为一种有前景的治疗慢性肾衰的寡糖治疗药物。
实施例4甘露葡萄糖醛酸寡糖对甘油所致大鼠急性肾衰模型的影响
实验方法:
取SD大鼠70只,雄性,体重200-220g,随机分为7组分别为空白对照组、模型组对照组、阳性对照组(0.1mg/kg醋酸地塞米松,灌胃给药)、以及四个甘露葡萄糖醛酸寡糖给药组(10mg/kg,腹腔注射给药)。连续给药3d,每天给药一次,上下午各一次,给药量为10ml/kg,于给药第4天开始造模,造模前全部动物禁水16h,除空白对照组外其余各组动物给予50%的甘油生理盐水10ml/kg,于大鼠两侧后肢肌肉注射,空白对照组注射等量生理盐水。造模后再连续给药3d,给药结束后全部大鼠禁食,取血清分别检测肌酐、尿素氮、总蛋白、白蛋白,取抗凝血检测红细胞、血红蛋白。
统计学处理:所有数据用对各组间进行Student`s检验,采用孙瑞元,陈志扬,郑青山教授等主编的DAS软件对上述结果进行统计学处理,判定显著性差异。
实验结果
结果显示,在甘油引起的大鼠急性肾衰模型中,模型对照组和空白对照组比较,血清肌酐、尿素氮显著升高(P<0.05),血清白蛋白和总蛋白在一定程度上有所降低,红细胞数和血红蛋白的含量没用影响,模型与空白对照组比较没有显著性差异,说明通过本试验可以建立大鼠急性肾衰模型。在甘油所致的大鼠急性肾衰模型中,没有引起大鼠产生明显的血液学变化,对岩藻半乳聚糖硫酸酯各剂量组与模型组比较没有显著性差异(P>0.05),说明结果见表4。
甘露葡萄糖醛酸寡糖G1-G4 10mg/kg的剂量连续腹腔注射给药,能够显著缓解动物肾衰症状的发生,显著降低血清肌酐和尿素氮水平,与模型对照组比较有显著性差异(P<0.05);表明甘露葡萄糖醛酸寡糖对急性肾衰具有良好的保护作用。但寡糖受试物给药过程中不会引起红细胞和血红蛋白的变化。寡糖作用与寡糖聚合度密切相关,其中G2和G3两个样品作用尤为显著。结果见表3。
表3对甘油所致大鼠急性肾衰血液生化指标的影响(n=10)
与模型对照组比较*P<0.05,**P<0.01
与空白对照组比较ΔP<0.05,ΔΔP<0.01(以下同)
甘露葡糖醛酸寡糖及其衍生物具有显著的肾脏保护作用,可以用于制备预防和治疗急性肾衰、慢性肾衰、糖尿病肾病、肾小球肾炎等肾脏疾病的药物和保健品。
Claims (5)
1.甘露葡萄糖醛酸寡糖及衍生物在制备治疗和/或预防肾病药物或保健品中的应用,所述的甘露葡萄糖醛酸寡糖及衍生物的结构式为下述一般式(I)或(II)中的一种或二种以上;
式中,R为H、Na或K中的一种或二种以上,n为0-8之间的整数
(I)
式中,R为H、Na或K中的一种或二种以上,n为0-8之间的整数
(II)。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:
所述的甘露葡萄糖醛酸寡糖具有如下特征:
(1)组成糖:甘露糖和葡萄糖醛酸或其盐;
(2)2-连接的甘露糖和4-连接的葡萄糖醛酸或其盐交替连接。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述的肾病包括急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、糖尿病肾病、肾病综合征、肾小球肾炎中一种或二种以上。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物为包含甘露葡萄糖醛酸寡糖以及其它药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于:所述药物的剂型为注射剂、口服制剂或局部给药制剂。
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低分子量褐藻多糖硫酸酯减轻嘌呤诱导的肾脏损伤;王晶 等;《中国藻类学会第八次会员大会暨第十六次学术讨论会》;20111111;57 * |
褐藻多糖硫酸酯对脂多糖诱导大鼠肾小球系膜细胞NO产生量的影响;王雪姝 等;《海洋科学》;20141231;第38卷(第10期);1-5 * |
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