CN104547499A

CN104547499A - 一种治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物

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Publication number: CN104547499A
Application number: CN201410847459.5A
Authority: CN
Inventors: 黎细乐
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-12-31
Filing date: 2014-12-31
Publication date: 2015-04-29

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物及其制备方法。针对目前糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的化学治疗药物肝毒性较大，疗效不佳的现有技术不足，本发明的提供一种治疗或预防糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物，其包括如下组分：桑枝10-50份，泽泻10-20份，白芍5-20份，银杏叶5-15份，菟丝子5-15份，三七1-10份，野菊花5-15份，茯苓9-15份，补骨脂9-15份，蒺藜草5-15份，百合1.5-9份，石菖蒲5.5-15份。该中药组合物在治疗或预防糖尿病肾病合并动脉粥样硬化方面均具有很好的治疗效果，且药物副作用低，具有显著的临床推广价值。

Description

一种治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖类代谢紊乱，引起糖、蛋白质、脂肪及继发的水、电解质代谢紊乱的病症。糖尿病在临床上分两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，II型糖尿病率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。糖尿病的危害主要来自并发症，其发生率很高，导致了高致死率和高致残率。研究表明，糖尿病发病后10年有30％～40％的患者至少会发生一种并发症。常见的糖尿病并发症有糖尿病引起的肾脏病变、眼睛病变、神经系统病变、心血管病变、脂肪肝等。

糖尿病肾病的肾病综合征与一般原发性肾小球疾病相比，其水肿程度常更明显，同时常伴有严重高血压。由于本病肾小球内毛细血管跨膜压高，加之肾小球滤过膜蛋白屏障功能严重损害，因此部分终末期肾衰竭患者亦可有大量蛋白尿。根据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，Mogensen曾建议把糖尿病肾病分为以下五期：（1）肾小球高滤过和肾脏肥大期这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。本期没有病理组织学损伤。（2）正常白蛋白尿期肾小球滤过率（GFR）高出正常水平。肾脏病理表现为肾小球基底膜增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20μg/min），休息后恢复正常。如果在这一期能良好的控制血糖，患者可以长期稳定处于该期。（3）早期糖尿病肾病期GFR开始下降到正常。肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。UAE持续升高至20～200μg/min，从而出现微量白蛋白尿。本期患者血压升高。（4）临床糖尿病肾病期病理上出现典型的K-W结节。持续性大量白蛋白尿（UAE>200μg/min）或蛋白尿大于500mg/d，约30%患者可出现肾病综合征，GFR持续下降。该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。患者一旦进入IV期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降1ml/min。（5）终末期肾衰竭GFR<10ml/min。尿蛋白量因肾小球硬化而减少。尿毒症症状明显，需要透析治疗。

糖尿病的主要治疗原则为全面地控制空腹、餐后2h血糖，从而有效对糖尿病所引起的各种急、慢性并发症起预防作用，尽可能地降低、避免糖尿病死亡的发生。有研究发现糖尿病合并动脉粥样硬化患者的致死率和致残率是单纯糖尿病患者或动脉粥样硬化患者的数倍，即时糖耐量减低患者或伴有肥胖的轻型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的机率很高,这意味糖尿病动脉粥样硬化与血糖控制水平关系密切。本发明旨在提供一种治疗效果好，毒副作用低的糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的治疗药物。

发明内容

为了克服现有糖尿病化学治疗药物毒副作用大，糖尿病治疗效果难以持续的现有技术不足，本发明提供了一种治疗糖尿病的中药组合物，该中药组合物疗效好，副作用小，它主要由以下原料制得：桑枝10-50份，泽泻10-20份，白芍5-20份，银杏叶5-15份，菟丝子5-15份，三七1-10份，野菊花5-15份，茯苓9-15份，补骨脂9-15份，蒺藜草5-15份，百合1.5-9份，石菖蒲5.5-15份。

本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对糖尿病肾病合并动脉粥样硬化治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要由以下重量份的原料制得：桑枝30份，泽泻15份，白芍15份，银杏叶10份，菟丝子12份，三七7份，野菊花12份，茯苓13份，补骨脂14份，蒺藜草10份，百合5份，石菖蒲11份。

优选地，本发明的中药组合物还可以进一步含有薄荷7份，桂枝5份，远志9份。上述三种中药的加入可以增强本发明药物组合物对糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的治疗效果。

本发明还提供了上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型，优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化药物中的用途。本发明药效实施例19显示，本发明中药组合物中药物成分在糖尿病治疗中存在显著的协同作用，其与阳性对照药吡咯列酮相比，不仅可以显著降低空腹血糖和餐后2h血糖，而且能够显著降低糖化血红蛋白和尿微量蛋白。这表明本发明中药组合物在糖尿病治疗中不仅能够显著改善糖尿病肾病的症状，还能延缓糖尿病肾病的发展，减少并发症的发生。本发明实施例21显示，模型组大鼠血浆中SOD活力明显降低，MDA含量明显升高，与空白组相比差异均有显著性(P＜0.05)。本发明中药组合物和阳性对照组均能够提高模型大鼠血浆SOD活力，降低MDA含量，与模型组相比，差异亦有显著性(P＜0.05)，其中本发明中药组合物组与阳性对照组具有显著性差异。这表明本发明中药组和物对于动脉粥样硬化具有积极的治疗作用。

总之，本发明与现有技术相比具有如下优势：

1）与阳性对照药吡咯列酮相比，本发明药物组合物中药物成分不仅在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面更为显著，而且在降低糖化血红蛋白和尿微量蛋白方面也显著优于阳性药物，这表明本发明组合物在糖尿病治疗中具有显著的协同作用，不仅能够显著改善糖尿病的症状，还能延缓糖尿病的发展，减少并发症的发生。

2）与当前治疗糖尿病肾病的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效果更佳，显著提高了糖尿病患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。

3）现有的糖尿病治疗药物在糖尿病初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的延长均出现明显的药物耐受问题，糖尿病的治疗效果下降。本发明中药组合物中含有多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了糖尿病治疗药物的耐受问题，其对糖尿病的治疗效果不因治疗时间延长而下降。

4）本发明中药组和物不仅对糖尿病肾病具有积极的治疗作用，而且降低动脉粥样硬化患者的过氧化作用，从而降低其对于心血管系统的二次损害，因此其对于糖尿病肾病合并动脉粥样硬化患者治疗效果好，适合在临床上推广应用。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

第一部分本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法

实施例1-6中药组合物散剂

表1本发明中药组合物散剂处方

实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小火烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。

实施例7-12中药组合物水剂

表2本发明中药组合物水剂处方

实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。该水剂（或称汤剂）用于糖尿病治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法和使用方法同实施例7。

实施例13-18本发明中药组合物片剂/胶囊剂

表3本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方

实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入体积浓度为80%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常规辅料成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。

实施例14-18制备工艺同实施例13。

第二部分本发明中药组合物药效学研究

实施例19：本发明中药组合物对链脲霉素致糖尿病大鼠模型的治疗作用

1、实验性糖尿病动物模型制备

体重160～180ｇWistar大鼠,雌雄各半,先喂以高脂高糖饲料（蛋白选质5%、碳水化合物60%其中蔗糖为30%、脂肪32%其中炼猪油为30%）4周后，大鼠禁食18h。腹腔注射0.6%链脲霉素（STZ）30mg/kg，STZ溶于pH4.0，0.1mol/L柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液中，每次药量在10min内用完。空白组大鼠腹腔注射等体积柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液，正常饲养。5天后断尾取血测全血糖，以血糖值水平＞10.0mmol/L者为造模成功。

2、实验分组及给药

将造模成功大鼠按照血糖水平随机分为模型对照组，吡咯列酮组，中药组合物A组，中药组合物B组，中药组合物C组，中药组合物D组共6组，每组10只。各组分别给予下述治疗药物：

模型对照组：灌胃给予等体积生理盐水；

吡咯列酮组：灌胃给予吡咯列酮2.5mg/kg·d；

中药A组：灌胃给予实施例1制备的生药量为1g/kg·d的中药组合物散剂；

中药B组：灌胃给予实施例7制备的生药量为3g/kgd的中药组合物水剂；

中药C组：灌胃给予实施例13制备的生药量为3g/kgd的中药组合物片剂；

中药D组：灌胃给予实施例18制备的生药量为10g/kgd中药组合物胶囊剂。

上述给药组每天给药一次，连续10周。采血测定空腹血糖、进食后2h血糖、糖化血红蛋白（HbAlc）以及尿微量蛋白。

3、指标测定

3.1血糖的测定：将造模成功大鼠随机分组后，按剂量灌胃给药，连续10周，正常饲养。所有大鼠分别于治疗前和治疗后4周内每周取尾静脉血检测空腹血糖（FBG），进食后2h血糖（PBG）。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min（3000r/min），取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。

3.2糖化血红蛋白（HbAlc）的测定：末次给药后（分组，给药同血糖测定）禁食12h，乙醚麻醉，眼眶取血，按试剂盒内说明书测定HbAlc。

3.3尿中微量清蛋白的测定：

试剂：a、10%（v/v）的冰醋酸溶液（PH2.8）。

b、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液（PH3.0）：称取22.72g甘氨酸，用10%冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN₃100mg，室温密封可稳定1年。

c、溴酚蓝（1.924mmol/L）贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。

d、溴酚蓝（0.231mmol/L）显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTritonX-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

标本的采集和检测：于第1、3、7和10周将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心（2000r/min）10min，取上清液置－20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀（防止产生气泡），用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。

4、实验结果与讨论

4.1本发明中药组合物糖尿病大鼠血糖的影响

表1本发明中药组合物对糖尿病大鼠空腹血糖和进食后2h血糖的影响

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

^#与吡咯列酮组比较，P＜0.05，^##与吡咯列酮组比较，P＜0.01。

上述实验结果表明，中药组合物与吡咯列酮相比在降低空腹血糖和餐后2h血糖方面效果更佳。具体表现为：无论是空腹血糖还是餐后2h血糖，吡咯列酮组和中药A、B、C、D组与模型组比较都有显著性差异，中药组与模型组比较有极显著差异。与吡咯列酮组相比，中药各组在降低空腹血糖方面有极显著性差异。与吡咯列酮组相比，中药A、B、C组在在降低餐后2h血糖方面有显著性差异，中药D吡咯列酮组相比有显著性差异

4.2本发明中药组合物对糖尿病大鼠糖化血红蛋白的影响

表2本发明中药组合物对糖尿病大鼠HbAlc的影响

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

实验结果显示，中药组合物与吡咯列酮组相比在降低糖化血红蛋白方面效果更佳，中药组合物各成分间具有显著协同作用。具体表现为：与模型对照组相比，吡咯列酮组治疗后的糖化血红蛋白无统计学差异，中药各组的糖化血红蛋白含量均有显著性差异。与模型对照组相比，中药各组的糖化血红蛋白含量均有显著性差异，其中中药C组和中药D组具有极显著性差异。

4.3本发明中药组合物糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响

表3本发明中药组合物对糖尿病大鼠尿微量白蛋白的影响

组别	n	吸光度A(600nm)
			模型对照组	10	0.6841±0.057
吡咯列酮组	10	0.5496±0.102^*
			中药A组	10	0.5144±0.301^*
中药B组	10	0.5037±0.124^**#
			中药C组	10	0.4867±0.187^**#
中药D组	10	0.4201±0.155^**##

^*与模型组比较，P＜0.05，^**与模型组比较，P＜0.01；

实验结果显示，中药组合物在影响糖尿病大鼠尿微量白蛋白方面有很好的协同作用，其治疗效果显著优于阳性对照药吡咯列酮组。这表明中药组合物在延缓糖尿病病情发展、减少糖尿病并发症方面具有突出的治疗优势。具体表现在：与模型组相比，吡咯列酮组和中药各组的尿微量蛋白含量均有显著性差异，其中中药各组具有极显著性差异。与吡咯列酮组相比，中药B、C、D组的尿微量蛋白含量具有显著性差异。

实施例20本发明中药组合物对动脉粥样硬化大鼠过氧化物系统的影响

动物：清洁级wistar大鼠，60只，雄性，体重220-240g，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。其中，空白对照组大鼠喂以SPF级实验鼠颗粒饲料、普通饮水饲养；

大鼠动脉粥样硬化模型(AS)：以配方为3％胆固醇、0.5％胆酸钠、0.12％丙基硫氧嘧啶、5％白糖、10％猪油、81.38％基础饲料的高脂饲料喂养大鼠，同时灌胃予以维生素D315万U/kg，造模期给予VD3周期为每周一次，分组给药后延长为每十天一次，以此建立大鼠AS模型。造模开始6周后随机抽取3只模型大鼠检验造模情况，检测发现血脂异常(TG、TC增高)，主动脉内膜增厚、弹性下降、肉眼可见脂质斑块，提示造模成功。造模成功后，分别给予下述药物给药，各组灌胃给药，每日一次，给药容积为10ml/kg。共8周。各组分别给予下述治疗药物：

模型对照组：灌胃给予同体积生理盐水；

阳性对照组：灌胃给予复方丹参片（南京同仁堂药业有限责任公司生产），生药量5mg/kg；

中药D组：灌胃给予实施例18制备的生药量为10g/kgd中药组合物胶囊剂

检测：大鼠颈总动脉取血，加入抗凝管中(3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝)，静置后离心(3000rpm，10min)分离血浆。采用硝酸还原酶法检测血浆中SOD含量，ASkawa法检测血浆中MDA含量。

3实验结果：

表4结果表明，模型组大鼠血浆中SOD活力明显降低，MDA含量明显升高，与空白组相比差异均有显著性(P＜0.05)。本发明中药组合物和阳性对照组均能够提高模型大鼠血浆SOD活力，降低MDA含量，与模型组相比，差异亦有显著性(P＜0.05)，可见本发明中药组合物组与阳性对照组具有显著性差异。

表4本发明中药组合物对动脉粥样硬化大鼠过氧化物系统的影响

	n	SOD（U/L）	MDA（umol/L）
				空白组	10	220.48±15.26	4.82±0.59
模型组	10	190.54±13.64	5.92±0.67
				阳性对照组	10	200.26±11.28^●	5.46±0.48^●
中药A组	10	208.14±12.08^●▼	5.51±0.46^●
				中药B组	10	212.34±12.06^●▼	5.27±0.27^●
中药C组	10	216.34±11.49^●●▼	5.19±0.27^●●▼
				中药D组	10	213.52±12.45^●●▼	5.24±0.31^●▼

^●与模型组比较p＜0.05，^●●与模型组比较p＜0.01；^▼阳性对照组比较p＜0.05。

Claims

1.一种治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得：桑枝10-50份，泽泻10-20份，白芍5-20份，银杏叶5-15份，菟丝子5-15份，三七1-10份，野菊花5-15份，茯苓9-15份，补骨脂9-15份，蒺藜草5-15份，百合1.5-9份，石菖蒲5.5-15份。

2.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它还含有如下重量份的原料：薄荷7份，桂枝5份和远志9份。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于它主要由以下重量份的原料制得：桑枝30份，泽泻15份，白芍15份，银杏叶10份，菟丝子12份，三七7份，野菊花12份，茯苓13份，补骨脂14份，蒺藜草10份，百合5份，石菖蒲11份。

4.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于它还含有如下重量份的原料：薄荷7份，桂枝5份和远志9份。

5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物，其特征在于它是散剂、水剂、片剂或胶囊剂。

6.如权利要求5所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的制备方法包括以下步骤：取处方量上述中药材碎成粗粉，按照粗粉总重量的4～9倍加入体积浓度为40%～95%的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间为2～5h，滤过，滤液回收乙醇，冷却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏。

7.如权利要求1-4任一所述的中药组合物在制备治疗糖尿病肾病合并动脉粥样硬化药物中用途。