CN109939176B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及本发明涉及一种调节糖脂代谢紊乱、用于治疗糖尿病及其慢性血管并发症的药物，以及该药物的制备方法，属于中药领域。它由以下重量份的原料药制成，黄芪3‑9份、黄精3‑9份、地骨皮2‑6份，丹皮2‑6份。该药物的制备方法包括：a)按重量配比3‑9：3‑9：2‑6；2‑6分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮备用；b)上述药物分别采取水提醇沉或一定浓度的乙醇回流，浓缩、浸膏；c)将浸膏加入辅料，加工成形。本发明药物具有益气养阴、清热活血的作用，用于治疗2型糖尿病糖脂代谢紊乱及其慢性微血管并发症疗效突出。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法

[技术领域]

本发明涉及一种调节糖脂代谢紊乱、用于治疗糖尿病及其慢性血管并发症的药物，以及该药物的制备方法，属于中药领域。

[背景技术]

糖尿病是一种常见的内分泌代谢紊乱性疾病，属中医“消渴”范畴。随着世界人口的老龄化，糖尿病已经成为常见病、多发病，其中90％以上为2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)。2008年国际糖尿病联盟预计至2025年全球20岁～79岁的糖尿病患者人数将到达3.8亿，然而，到2015年，全球20岁～79岁的糖尿病患者人数已达4.15亿，增速远超预期，其中我国的患病人数达1.1亿人，我国糖尿病标准化患病几率达到了11.6％，而糖尿病前期患病率则到了让人吃惊的50.1％的比率，为世界上糖尿病患者最多的国家。糖尿病患者由心脑血管疾病引起的死亡率约占80％，并使其寿命减少1/3，糖尿病患者合并血脂升高者在80％以上，合并血液粘度升高者达90％以上。糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变等糖尿病微血管病变所致的死亡率与致残率均呈上升态势。由于糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家是继心脑血管疾病、癌症之后的第三位，引起了世界各国的重视，纷纷对糖尿病的发病机制、药物防治等进行研究。

从目前临床所用或即将应用的降糖药物来看，各种西药也只能控制血糖而已，对糖尿病患者合并血脂升高、血液粘度增强、血管壁增厚硬化等大、小血管病变无明显作用，且有一定的局限性和不良反应，甚至是严重的不良反应，如导致低血糖、乳酸性酸中毒等。我国已注册申报抗糖尿病的中成药有近40种，大多只针对改善糖尿病的“三多一少”症状，因中药药性缓和，降糖效果不及西药起效快而缺乏市场竞争力，在定位上未能扬长避短，充分发挥中药在治疗糖尿病慢性并发症上的优势。目前市场销售的消渴丸虽然年销售额超亿元，是降糖中成药的主要产品，但消渴丸为中西药混合制剂，长期大量使用有导致“低血糖反应”副作用，且对糖尿病血管并发症无明显作用。

因此，开发疗效确切的调节糖脂代谢的药物，对于糖尿病及其慢性血管并发症的防治具有积极的意义，将产生良好的社会效益、获得可观的经济效益。

[发明内容]

本发明的目的在于提供一种调节糖脂代谢紊乱、用于治疗糖尿病及其慢性血管并发症的药物，以及该药物的制备方法，以及它的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗糖尿病的药物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成，黄芪3-9份、黄精3-9份、地骨皮2-6份，丹皮2-6份。

该药物的制备方法包括以下步骤：

a)按重量配比3-9：3-9：2-6；2-6分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮备用；

b)上述药物分别采取水提醇沉或一定浓度的乙醇回流，浓缩、浸膏。

c)将浸膏加入辅料，加工成形。

2型糖尿病归属于中医学的“消渴”范畴，2型糖尿病常并发高血脂、高血粘、血管硬化等慢性血管并发症。临床上既有口渴多饮、心烦失眠、多食易肌等肺胃内热症状，又有乏力、消瘦(或肥胖)、小便清长或夜尿频繁等脾肾虚弱症状。随着病程的迁延，肺脾肾虚弱，元气不足，气虚则无力化津行血，滋生痰浊、瘀血；而肺胃内热、耗气伤阴，促进瘀血、痰浊的生成；瘀浊之邪随气流动、无处不到，阻塞脑络则出现头晕头痛、甚则肢体不遂(糖尿病性脑动脉病变)，阻塞眼络则出现视物模糊(糖尿病性眼底病)，痹阻胸阳则胸闷、胸痛(糖尿病性心脏病)，痹阻肾络则肾失气化与分清别浊之功(糖尿病肾病)，阻塞四肢则出现肢体麻木(糖尿病性肢体动脉硬化症)等。因此，我们认为：肺、脾、肾气虚为本，阴虚燥热为标，瘀血阻脉(络)，虚实夹杂是2型糖尿病(消渴病)及其血管并发症发生、发展的重要中医病机特点。针对2型糖尿病(消渴病)的上述病机特点，我们采用益气养阴、清热活血的方法治疗2型糖尿病糖脂代谢紊乱及其慢性微血管并发症，正是在此治疗法则指导下而组方了本复方药物。

本发明(药物)由黄芪、黄精、地骨皮、丹皮等药组成。各药配伍比例为3-9：3-9：2-6：2-6，上述药物按比例称取后,分别采取水提醇沉或一定浓度的乙醇回流，形成浸膏粉，将浸膏粉加入辅料，干燥后即得本发明(药物)粉末剂。

方中黄芪补中益气。黄芪甘、微温，归脾、肺经，能益脾补肺、振奋元阳，健中洲、升清阳、补肺气、行血脉、布精微、养脏腑、统血液，为补气升阳之良品。《本草正义》记载：“黄芪，补益中土，温养脾胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜”；本草逢原》谓“黄芪，能补五脏诸虚，治脉眩自汗，泻阴火、支肺热，无汗则发，有汗则止”；《千金方》黄芪汤，用于治消渴。针对2型糖尿病(消渴病)肺、脾、肾气虚尤以脾气虚弱为关健的病机特点，应用黄芪健脾气、补肺肾，契合病机。现代研究发现：黄芪及其有效成分在治疗糖尿病及慢性并发症方面具有很大的优势，黄芪多糖能够有效降低糖尿病患者的血糖值、增加对胰岛素的敏感性、改善IR、抑制胰岛β细胞凋亡作用、调节机体的免疫功能，对糖尿病及其并发症发挥治疗作用[18,19]；黄芪甲苷能够有效降低实验性糖尿病模型动物的血糖、血脂水平,改善抗氧化酶活性,抑制氧化应激损伤，增强免疫力,改善糖尿病肾损伤。

方中黄精养阴润肺、补脾益气。黄精甘、平，质地滋润，能补脾阴、益中气、养肺阴、润肺燥、滋肾阴、益精气，为滋阴之妙品。《本草纲目》谓黄精“补诸虚……填精髓”，《日华子本草》记载黄精“补五劳七伤，助筋骨……益脾胃、润心肺”。黄精与黄芪相配，协助黄芪补脾益气、养肺滋肾之功。现代研究现：黄精调节糖脂代谢异常的作用明显，其活性成分黄精多糖、黄精总皂苷等具有明显降低糖尿病模型动物的血糖水平、降低胰岛素抵抗或增加胰岛素分泌、调节葡萄糖转运蛋白的表达、抑制小肠α-葡萄糖苷酶、抗氧化、保护肾功能等药理作用。

方中地骨皮清泄燥热。地骨皮为茄科落叶灌木枸杞的根皮。甘、淡、寒，归肝、肾经。本品甘寒清润，能滋能益，清肺胃之热、益肾则金水相生，为泻肾火、除虚热、疗骨蒸之佳品；常用于阴虚发热、骨蒸潮热、消渴等证。《圣济总录》记载地骨皮饮用于治疗消渴、日夜饮水不止。地骨皮主要针对2型糖尿病(消渴病)的阴液不足、燥热内盛之标实。现代研究证实：地骨皮及其总黄酮、芹菜素及牛磺酸具明显的降低血糖作用，它的降糖机制是促进胰岛β细胞分泌胰岛素，对高糖损伤的胰岛β细胞有保护作用，提高血清胰岛素水平，使血清胰高血糖素水平降低；抑制肝糖原分解和促进肝糖原合成的作用，从而可减少血糖的来源，降低血糖；地骨皮还有降血脂的作用，降脂机制是地骨皮总黄酮降低血胆固醇和三酰基甘油来调节血脂。

方中丹皮清热活血。丹皮苦、辛、微寒，归心、肝、肾经。本品性味和缓，善清血中伏热，凉血而生新，泻阴火、除烦热；且气清芬，为血之中气药，入血分，能行气滞、袪瘀血。常用于阴虚火旺、瘀滞之证。丹皮配地骨皮，增强清泻阴虚燥热之功，同时契合2型糖尿病(消渴病)的瘀血内停的病机特点。《医学入门》谓丹皮“泻伏火，养真血气，破结蓄”；《本草求真》记载：“丹皮能泻阴中之火，使火退而阴生，所以入足少阴肾经而佐滋补之用”。现代研究证实：丹皮及其有效成分丹皮酚、丹皮多糖均能有效降低糖尿病大鼠的血糖和糖化血红蛋白,改善糖尿病大鼠的抗氧化、血管内皮功能及血液流变学异常。

总之芪精合剂中黄芪、黄精、地骨皮、丹皮四药相伍，黄芪为主药，黄精为辅药、地骨皮、丹皮为佐使药，药性平和、补泻同行以兼顾虚实，共凑益气养阴、清热活血之功，有利于2型糖尿病(消渴病)肺脾肾气虚的恢复、阴虚燥热及血瘀之标实的清除，方证相符。且现代药理研究证实：黄芪、黄精、地骨皮、丹皮中均含有降低血糖的药理活性成分，同时分别具有降低血脂、抗氧化、保护血管、改善血粘等药理活性作用。因此，本方对于2型糖尿病的治疗既符合中医理论指导，又具有药理客观依据，对于2型糖尿病合并血脂升高、血管舒缩功能障碍等慢性血管合并发症契合病机、疗效突出。

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

[附图说明]

图1为本发明药物对模型小鼠血糖值的影响(第二周)

图2为本发明药物对模型小鼠血糖值的影响(第四周)

图3为本发明药物对模型小鼠血糖值的影响(第六周)

图4为本发明药物对模型小鼠血糖值的影响(第八周)

[具体实施方式]

实施例1：本发明所述药物是由以下重量份的原料药制成，黄芪3-9份、黄精3-9份、地骨皮2-6份，丹皮2-6份。

a)按重量配比3-9：3-9：2-6；2-6分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮备用；

b)上述药物分别采取水提醇沉或一定浓度的乙醇回流，浓缩、浸膏。

c)将浸膏加入辅料，干燥加工成形。

例如提取加工成口服剂型。

实施例2：

按重量配比9：8：4：5分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物)。

实施例3：

按重量配比7：5：4：3分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物)。

实施例4：

按重量配比6：6：5：4分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮，其余步骤同实施例1，制得本发明(药物)。

本发明(药物)对糖尿病模型小鼠糖脂代谢的影响

1.实验方法与分组：

健康雄性C57小鼠(n＝70，,18-22g)购自中山大学实验动物中心，所有的动物实验都在无特定病原体的环境进行并符合中国动物福利法。采用高脂饲料喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)注射诱导2型糖尿病模型的方法。C57小鼠高脂饲料喂养4周后，禁食且给予饮用水12h后以30mg/kg的剂量腹腔注射链脲霉素(streptozotocin，STZ)(用枸橼酸缓冲液新鲜配制)造模，同批次的对照组小鼠注射枸橼酸缓冲液，连续5天。一周后尾静脉取血，用one-touch ultra blood glucose meter测空腹血糖FBG，FBG＞11.1mmol/L为糖尿病模型小鼠。选取模型动物50只，随机分为模型组、芪精合剂高、中、低剂量组、二甲双瓜对照组，每组各10只。芪精合剂浸膏(每g浸膏含生药量3g)由中山大学药学院生药与天然药物实验室提供，低剂量为1g/kg、中剂量为2g/kg、高剂量为4g/kg；阳性对照药物二甲双胍由广州市医药公司提供，剂量为200mg/Kg。灌胃给药，正常组和模型组小鼠同时给予相同体积的溶剂进行灌胃，每天1次，每周给药6次；第8周实验结束摘眼球取血，收集血液标本待测。

2.动物实验标本的收集

实验结束时，空腹12h后摘眼球取血，0.5mL全血于肝素采血管中，根据糖化血红蛋白测试盒处理全血，以检测小鼠糖化血红蛋白(HbA_1c)的含量。其他于采血管中4℃3000rpm离心10min，分离血清，用于检测空腹血糖(FBG)、糖化血清蛋白(GSP)、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清胰岛素、血清SOD和MDA；取各组小鼠相同部位的肝组织，迅速装入冻存管放入液氮中速冻，后转移到–80℃保存，用于检测检测肝糖原

3.指标观察：

3.1空腹血糖(FBG)：分别在实验用药后第二周、第四周、第六周、第八周(实验结束前)，单纯模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组、二甲双胍组等5组动物禁食(自由饮水)6小时，测定空腹血糖值(葡萄糖氧化酶法，微机检测)，单位用mmol/L表示，比较各组血糖值的变化。

3.2血脂及糖化血清蛋白(GSP)、糖化血红蛋白(HbA_1c)：各组于实验结束时取血分离血清，在全自动生化分析仪上分别用酶法、比浊法检测各组血胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇等变化(LDL-C),单位用mmol/L表示。GSP、HbA_1c分别用果糖胺法、比色法进行检测。

3.3SOD活性和MDA含量的检测:WST-1法检测血清SOD活性，单位用u/ml表示；硫代巴比妥酸法(TBA)检测血清MDA含量，单位用nmol/ml表示。

3.4肝糖元含量及组织醛糖还原酶(AR)活性的检测：用酶标法检测肝脏组织中肝糖原含量。单位用mg/g表示；用紫外分光光度法检测肾及晶状体等组织醛糖还原酶活性，单位用每umol/min/mg蛋白表示。

3.实验结果：

3.1本发明(药物)对糖尿病模型小鼠血糖的影响(见附图1-4)

从附图中看出，在用药后第二周时，与糖尿病模型组相比，本发明药物各剂量组、二甲双胍阳性药物组的血糖值无明显改善，组间差异不显(P＞0.05)；在第四周、第六周、第八周(实验结束时)时，本发明(药物)各剂量组、阳性药物对照组与模型组相比血糖值显著下降(P均<0.05)，各用药组组间无显著性差异(P＞0.05)，提示本发明(药物)对高糖高脂喂养加小剂量链脲佐菌素(STZ)注射诱导的2型糖尿病模型小鼠长期用药有明显的稳定/降低血糖效应，且与阳性对照药物(二甲双胍)作用相近。

3.2本发明(药物)对糖尿病模型小鼠血脂的影响(见表1)

糖尿病并发血脂异常特别是胆固醇升高是导致动脉粥样硬化等血管病变的独立危险因素。从表1看出，与模型组相比，本发明(药物)各剂量组能明显降低糖尿病模型小鼠的血总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平(P＜0.05)，并有一定的降低甘油三脂的作用，对血总胆固醇的降低各剂量组有一定的量效依赖关系；阳性对照药物二甲双胍与模型组相比也具有降低血胆固醇及甘油三脂的作用(P＜0.05)。模型组及各用药组的高密度脂蛋白胆固醇有代偿性升高的现象。

表1：本发明(药物)对糖尿病模型小鼠血脂的影响

与模型组相比，**P＜0.01，*P＜0.05

3.3本发明(药物)对糖尿病模型小鼠糖化血清蛋白、糖化血红蛋白的影响(见表2)

糖化血清蛋白(GSP)测定可有效反映过去1-2周内平均血糖水平；糖化血红蛋白(HbA_1c)测定能够反映过去2-3个月血糖控制的平均水平，它不受偶尔一次血糖升高或降低的影响，可以比较全面地了解过去一段时间的血糖控制水平，从而评价各给药组糖尿病小鼠长期血糖控制状况；糖化血红蛋白(HbA_1c)升高与糖尿病慢性血管并发症的发生关系密切。具体操作按照试剂盒说明书进行。从表2看出，模型组糖化血清蛋白和糖化血红蛋白含量显著增加(P<0.05)，提示糖尿病小鼠鼠模型成功。给药干预8周后，各给药组能显著降低糖化血清蛋白和糖化血红蛋白含量(P<0.05)，提示本发明药物在控制血糖的同时，对糖尿病慢性血管并发症的发生、发展具有一定的防治作用。

表2：本发明(药物)对糖尿病模型小鼠GSP、HbA_1c的影响

与模型组相比，**P＜0.01，*P＜0.05

3.4本发明(药物)对糖尿病模型小鼠血SOD、MDA的影响(见表3)

在糖尿病高脂状态下，机体抗氧化能力低下，血管内皮易致氧化损伤。从表3看出，与模型组相比，本发明(药物)能明显提高糖尿病模型小鼠的血氧化物歧化酶活性，抑制脂质过氧化物代谢产物丙二醛的含量(P<0.05)。而阳性对照药物二甲双对模型小鼠SOD活性与MDA含量的影响与模型组相比无显著性差异(P>0.05)。

表3：本发明(药物)对糖尿病小鼠模型血SOD、MDA的影响

与模型组相比，*P＜0.05,

(四)本发明(药物)对糖尿病模型小鼠肝糖原及组织AR活性的影响(见表4)

肝糖原是体内葡萄糖贮存的主要形式，机体将血液中过量的葡萄糖经过一系列酶促反应和信号通路的介导转化成糖原存于体内，从而降低血糖浓度。因此肝糖原合成增多，有利于减少肝糖原的输出，达到降低血糖的目的。如表4所示，模型组的肝糖原含量与正常组相比显著减少(P<0.05)，本发明药物各剂量组及二甲双胍组与模型组相比能显著提高肝糖原的含量(P<0.05)，提示本发明药物调节/降低血糖作用与提高肝糖原含量关系密切。

高血糖状态下，晶状体及肾脏醛糖还原酶活性升高，是导致糖尿病眼、肾微血管并发症的重要原因。从表4看出，模型组的晶状体及肾脏的AR活性明显较正常组明显升高(P<0.05)，本发明(药物)中、高剂量组具有明显降低晶状体AR活性作用(P<0.05)，对肾脏AR活性本发明(药物)也有一定的降低作用、以高剂量组作用明显(P<0.05)。二甲双胍组组对晶状体及肾脏AR活性有降低的作用趋势，与模型组相比无显著性差异。提示本发明(药物)具有降低醛糖还原酶活性，预防眼、肾等微血管并发症的作用。

表4：本发明(药物)对糖尿病小鼠肝糖原及组织AR活性的影响

与模型组相比，*P＜0.05,

结论：

1、本发明(药物)对小剂量链脲佐菌素诱导加高脂喂养的糖尿病小鼠模型具有明显地降低或稳定血糖效应，其调节血糖作用与提高肝糖原含量关系密切。

2、本发明(药物)对糖尿病模型小鼠具有满意的降低血胆固醇、甘油三脂与低密度脂蛋白胆固醇，降低糖化血清蛋白、血红蛋白，提高机体抗氧化酶活性等作用，从而有利于调节脂代谢紊乱、保护血管内膜，预防糖尿病慢性血管并发症的形成与发展。

3、本发明(药物)对糖尿病模型小鼠具有满意的降低眼肾、眼等醛糖还原酶活性的作用，提示其对糖尿病慢性肾、眼等微血管并发症的形成、发展具有防治的潜力。

综上，本发明(药物)对高脂喂养加小剂量链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型具有明显地降低血糖效应，同时具有较好的调节脂代谢紊乱、抗氧化、保护血管以防治糖尿病慢性微血管并发症的作用。

Claims (4)

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于它是由以下重量份的原料药制成，黄芪3-9份、黄精3-9份、地骨皮2-6份，丹皮2-6份。

2.一种如权利要求1所述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

a)按重量配比3-9:3-9:2-6:2-6分别称取黄芪、黄精、地骨皮、丹皮备用；

b)上述药物分别采取水提醇沉或乙醇回流，浓缩、浸膏；

c)将浸膏加入辅料，干燥加工成型。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将黄芪、黄精、地骨皮、丹皮提取加工成口服剂型，包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸、口服液体剂。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述颗粒剂为冲服剂，所述片剂为素片、包衣片、分散片、速崩片、泡腾片，所述胶囊剂为硬胶囊、软胶囊。

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