CN1989964A - 洛哌丁胺口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合物，其特征在于含有药学上可接受形式的洛哌丁胺、丙烯酸树脂、硅油，该组合物有效地掩盖了药学上可接受形式的洛哌丁胺的苦味及刺激性口感。同时该组合物可进一步用于制备成各种口服固体制剂，如口腔崩解片、口含片、颗粒剂、干混悬剂、分散片以及泡腾片等。同时对于制备成的口服固体制剂的常规检测项无影响。

Description

洛哌丁胺口服药物组合物
技术领域
本发明涉及含有药学上可接受形式的洛哌丁胺的药物组合物，尤其是含有洛哌丁胺盐酸盐的一种药物组合物，以及使用该组合物制备的口腔崩解片的应用。
背景技术
洛哌丁胺，化学名N，N-二甲基-α，α-二苯基-4-(对氯苯基)-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，分子式为C29H33ClN2O2。洛哌丁胺为阿片受体激动剂，通过激动肠壁的μ-阿片受体和阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，拮抗平滑肌收缩，从而达到减少肠蠕动和分泌，延长肠内容物的滞留时间的目的。
对犬进行12个月和对大鼠进行18个月的洛哌丁胺长期毒理学研究显示，在剂量增至5mg/kg/day(30倍于人体最大用量)和40mg/kg/day(240倍于人体最大用量)时分别出现一些体重增量减少和食物消耗量增加，此外未发现其它毒性作用。研究结果表明对犬和大鼠的无毒性反应剂量水平(NTEL)分别为1.25mg/kg/day(8倍于人体最大用量)和10mg/kg/day(60倍于人体最大用量)。体内和体外的特殊毒理学研究结果显示，洛哌丁胺无遗传毒性，无致癌性。
洛哌丁胺的口感极差，苦味较重，故将其制备成口服制剂时采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，增加患者的顺应性是制备口服制剂必须解决的一个重要问题。然而在药剂学领域中，主要是通过β-环糊精包合、固体分散技术、加入矫味剂、包糖衣或包薄膜衣等手段来达到药物遮味的效果。然而采用β-环糊精包合以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制，且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。在组合物中加入矫味剂的方法也只适用没有较大刺激性和苦味较轻的情况，对于如洛哌丁胺等刺激性特别大或苦味较重的药物，加入矫味剂并不能有效改善如口腔溶解制剂、颗粒剂或混悬剂的不良口味。
日本专利JP5117149公开了一种包含洛哌丁胺及其盐的糖衣片和薄膜包衣片，其中包含洛哌丁胺及其盐0.1～5％重量份、水溶性糖类或淀粉50～95％重量份、纤维素0～30％重量份、一种水不溶性的天然金属盐或其酸0.2～5％重量份。其主要是通过包糖衣和包薄膜衣的方式来掩味，但对于一些特殊的剂型，如口腔崩解片、口含片、颗粒剂或混悬剂等在口腔内直接与味觉感受器接触的制剂，不能采用包衣的方法进行矫味处理。
公开号为CN1638748A的专利公开了一种洛哌丁胺掩味的膜形或干胶片形药物制剂，其在处方中加入了至少一种形成二氧化碳的物质，如碳酸氢钠等，利用碳酸氢钠的产气作用对味蕾的刺激，从而减少洛哌丁胺的苦味。但利用此方法制备的制剂在贮存过程中对环境以及包材的要求较高，如空气湿度较大时，空气中的水分能够与制剂中的碳酸氢钠起反应生成二氧化碳，导致产品的稳定性能下降。
故为了研制一种既能有效掩盖洛哌丁胺活性物质的苦味且同时能提高制剂稳定性能的产品，申请人经过大量试验研究后，惊喜地发现将药学可接受形式的洛哌丁胺和丙烯酸树脂类物质共溶于有机溶剂中，使其均匀分散，同时加入抗粘剂硅油搅拌均匀后，通过旋转薄膜蒸发干燥或喷雾干燥方法除去有机溶剂后获得的组合物有效地掩盖了洛哌丁胺的刺激性口感和苦味，同时丙烯酸树脂类物质通过旋转薄膜蒸发干燥或喷雾干燥均匀地覆盖于洛哌丁胺药物分子的表面，大大提高了药物的稳定性，同时避免了在处方中使用碳酸氢钠进行矫味所产生的一系列问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备工艺简单、口味良好的含有药学上可接受形式的洛哌丁胺药用组合物，该组合物可进一步用于制备各种口服固体制剂，如口腔崩解片、口含片、颗粒剂、干混悬剂、分散片以及泡腾片等，应用于腹泻的治疗。
本发明提供一种药用组合物，含有药学上可接受形式的洛哌丁胺、丙烯酸树脂、硅油，该组合物有效掩盖了洛哌丁胺的苦味及刺激性口感。
丙烯酸树脂类材料选自丙烯酸树脂E、丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、丙烯酸树脂RL、丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE。其中丙烯酸树脂E为丙烯酸树脂E12，5、丙烯酸树脂E100；丙烯酸树脂L为丙烯酸树脂L12，5、丙烯酸树脂L100、丙烯酸树脂L100-55、丙烯酸树脂L30D-55；丙烯酸树脂S为丙烯酸树脂S12，5、丙烯酸树脂S100；丙烯酸树脂RL为丙烯酸树脂RL12，5、丙烯酸树脂RL100、丙烯酸树脂RL PO、丙烯酸树脂RL30D；丙烯酸树脂RS为丙烯酸树脂RS12，5、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RS PO、丙烯酸树脂RS30D；丙烯酸树脂NE为丙烯酸树脂NE30D。其中优选丙烯酸树脂E，最优选丙烯酸树脂E100。
硅油为药剂学上可接受的硅油，其中优选二甲硅油。
前述口味良好的洛哌丁胺掩味组合物，其中丙烯酸树脂的用量为洛哌丁胺可药用形式重量的2～8倍，硅油的用量为洛哌丁胺可药用形式的0.004～0.01倍。
前述口味良好的洛哌丁胺掩味组合物，为单剂量形式的口服固体药物组合物，还可包含一种或多种药学上可接受的载体。即通过加入其它常规辅料如填充剂、崩解剂、矫味剂、甜味剂、着色剂和润滑剂，可进一步制备得到各种口服固体制剂，如口腔崩解片、口含片、颗粒剂、干混悬剂、分散片以及泡腾片等，其中通过各种辅料用量的选择，制备得到的口腔溶解片在口腔中崩解时间小于300秒，优选小于60秒。同时其各种常规检测项指标如脆碎度等均符合规定，解决了同类产品脆碎度不合格影响包装和运输的问题。
通过将药学上可接受形式的洛哌丁胺与丙烯酸树脂类材料，和适量的硅油混溶于药学上可接受的有机溶剂，经过旋转薄膜蒸发干燥或喷雾干燥方法，得到口味良好的洛哌丁胺掩味组合物。
有机溶剂或溶剂为醇和/或其它药剂学上可接受的有机溶剂，其中优选乙醇。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的填充剂或稀释剂，可以特别提及的有：
精制细砂糖、可压缩的糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、蔗糖；
预胶化淀粉、直链淀粉、淀粉；
Figure A20051013528500053
乙基纤维素；
Figure A20051013528500054
微晶纤维素或粉状纤维素。
最优选的填充剂或稀释剂包括甘露醇、乙基纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素，用量10％～90％重量份，优选30％～80％。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的崩解剂，可以特别提及的有：
低取代羟丙纤维素；
Figure A20051013528500062
羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)；
Figure A20051013528500063
羧甲基纤维素钠/交联羧甲基纤维素钠；
Figure A20051013528500064
羧甲基淀粉钠；
交联聚维酮(PPVP)，例如交联聚维酮XL-10(PPVP XL-10)、交联聚维酮XL(PPVPXL)。
Figure A20051013528500066
藻酸、藻酸钠和瓜耳胶。
优选的崩解剂可以是交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙纤维素，用量1％～10％重量份，优选3％～8％。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的粘合剂或润湿剂，可以特别提及的有：
Figure A20051013528500067
淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、预胶化淀粉；
Figure A20051013528500068
聚维酮，例如聚维酮K30；
Figure A20051013528500069
纤维素，例如羟丙纤维素，羟乙纤维素和羟丙甲纤维素，特别是羟丙基含量为5至16％重量且分子量为80000至1150000的羟丙基纤维素。
水、各种不同比例的醇水混合物。
优选水及各种不同比例的醇水混合物作为润湿剂。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的润滑剂，可以特别提及的有：
Figure A200510135285000611
硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝；
具有分子量为4000至8000的聚乙二醇(PEG)；
菜籽油、棕榈油酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氧化镁、矿物油、泊洛沙姆、月桂醇硫酸镁。
最优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸铝，用量0.1％～1％重量份，优选0.5％～1％。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的着色剂，可以特别提及的有：
铝色淀，例如柠檬黄铝色淀、胭脂红铝色淀、果绿；
氧化铁类，例如氧化铁黄、氧化铁红。
用量0.01％～1％重量份，优选0.05％～0.5％。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的矫味剂，可以特别提及的有：
明胶、黄原胶；
三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙、甜蜜素；
薄荷脑、桔子粉末香精、草莓香精、葡萄香精等；
用量0.01％～1％重量份，优选0.01％～0.5％。
作为适合本发明组合物进一步制备成制剂的助悬剂，可以特别提及的有：
Figure A20051013528500074
胶类物质，如黄原胶、他拉胶、印度胶、红枣胶、西黄芪胶、阿拉伯胶、果胶等；
海藻酸类，如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵及海藻酸钙等；
纤维素类，如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙纤维素等；
Figure A20051013528500077
其他助悬剂，如甲壳素、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、聚乙烯醇、聚维酮等。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法可以为：将洛哌丁胺的掩味组合物与填充剂、着色剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，即可。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法可以为：洛哌丁胺的掩味组合物与填充剂、着色剂和助悬剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，即可。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法可以为：洛哌丁胺的掩味组合物与填充剂、崩解剂、着色剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压片即可。
本发明洛哌丁胺口服固体制剂的制备方法也可以为：将洛哌丁胺掩味组合物与填充剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，即可。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法也可以为：将洛哌丁胺的掩味组合物与填充剂、助悬剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，即可。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法也可以为：将洛哌丁胺掩味组合物与填充剂、崩解剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入矫味剂、润滑剂混合均匀，压片即可。
本发明洛哌丁胺的口服固体制剂的制备方法也可以为：将洛哌丁胺的掩味组合物与填充剂、着色剂混合均匀；通过普通湿法制粒工艺或一步造粒工艺制粒，干燥。干燥颗粒加入崩解剂、矫味剂、润滑剂混合均匀，压片即可。
实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
实施例1
①掩味组合物的制备：
  盐酸洛哌丁胺   2g
  丙烯酸树脂E100   16g
  二甲硅油   0.02g
  乙醇   180g
制备工艺：
按上述处方称取盐酸洛哌丁胺、丙烯酸树脂E100溶于乙醇后，在搅拌状态下滴入处方量二甲硅油搅拌均匀，通过40℃～60℃条件下旋转薄膜蒸发仪旋干或110℃喷雾干燥。所得干燥物粉碎过120目筛备用。
②口腔崩解片的制备：
  掩味组合物   18.02g
  甘露醇   99.38g
  淀粉   54.60g
  乙基纤维素   9.10g
  柠檬黄铝色淀   0.40
  桔子香精   1.50
  三氯蔗糖   0.04
  低取代羟丙纤维素   14.56
  薄荷脑   0.40
  硬脂酸镁   2.00
制备工艺：
按照处方称取掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入低取代羟丙纤维素、薄荷脑、桔子香精、三氯蔗糖及硬脂酸镁混合，压片即可。
实施例2
①掩味组合物的制备：
  盐酸洛哌丁胺   2g
  丙烯酸树脂E100   4g
  二甲硅油   0.008g
  乙醇   180g
制备工艺：
按上述处方称取盐酸洛哌丁胺、丙烯酸树脂E100溶于乙醇后，在搅拌状态下滴入处方量二甲硅油搅拌均匀，通过40℃～60℃条件下旋转薄膜蒸发仪旋干或110℃喷雾干燥。所得干燥物粉碎过120目筛备用。
②口腔崩解片的制备：
  掩味组合物   6.0089g
  甘露醇   111.392g
  淀粉   55.0g
  微晶纤维素   9.10g
  交联聚维酮   14.10
  阿斯巴甜   0.50
  葡萄香精   1.50
  薄荷脑   0.40
  硬脂酸镁   2.00
制备工艺：
按照处方称取掩味组合物与辅料混匀，水制粒，干燥后加入薄荷脑、葡萄香精、阿斯巴甜及硬脂酸镁混合，压片即可。
实施例3(对比实施例)
  盐酸洛哌丁胺   2g
  甘露醇   127.41g
  淀粉   55.0g
  微晶纤维素   9.10g
  交联聚维酮   14.10
  阿斯巴甜   0.50
  葡萄香精   1.50
  薄荷脑   0.40
  硬脂酸镁   2.00
制备工艺：
按照处方称取盐酸洛哌丁胺与甘露醇、淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混匀，水制粒，干燥后加入阿斯巴甜、葡萄香精、薄荷脑及硬脂酸镁混合，压片即可。
选择20名志愿者对上述各实施例的样品进行口感试验，并进行各种制剂的常规检测项检测，综合其结果、取其平均值，结果见表1。
口腔崩解片崩解时间的检测方法为：选择不同的受试者，将口腔崩解片放入舌上并开始计时，上颚与舌上片轻微摩擦，带走片表面已被唾液溶解的部分，直到口中无固体或砂砾感时停止计时。
        表1各实施例的口感及常规检测项结果
检测项目 实施例1 实施例2   实施例3(对比实施例)
  口感描述   口感清凉，无砂砾感   口感清凉，无砂砾感   口感清凉，但味极苦
  口味   ++   ++   --
  口崩时限(秒)   30   32   36
【注】++：好，+：一般，-：差，--：极差
将上述实施例1所制备的样品在加速条件(40℃±2℃、相对湿度75％±5％)下放置6个月，以及在长期试验条件(25℃±2℃、相对湿度RH60％±10％)下放置18个月后进行检测，样品的各项考察指标结果如下：
                       表2实施例1稳定性试验考察结果
批号   时间(月)   有关物质(％)   崩解时限(秒) 溶出度(％)   含量(％)
加速试验6个月   01236   0.310.300.320.310.32   4242424243   98.82±2.0198.10±1.3098.07±2.3198.60±2.1298.72±2.33   98.9098.8798.6998.6098.45
长期试验18个月   03691218   0.310.320.330.350.310.34   424242434041   98.82±2.0198.49±1.5398.82±2.0398.56±1.9698.06±1.0698.77±1.90   98.9098.4898.4798.8298.1298.33
从上表数据可看出，含量、溶出度、崩解时限及有关物质检查结果均无明显变化，说明本品稳定性良好。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于含有药学上可接受形式的洛哌丁胺、丙烯酸树脂、硅油，该组合物有效掩盖了洛哌丁胺的苦味及刺激性口感。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中丙烯酸树脂选自丙烯酸树脂E、丙烯酸树脂L、丙烯酸树脂S、丙烯酸树脂RL、丙烯酸树脂RS、丙烯酸树脂NE，优选丙烯酸树脂E，最优选丙烯酸树脂E100。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中硅油为药剂学上可接受的硅油，优选二甲硅油。
4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中丙烯酸树脂的用量为洛哌丁胺活性形式重量的2～8倍，硅油的用量为洛哌丁胺活性形式重量的0.004～0.01倍。
5.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于将药学上可接受形式的洛哌丁胺、丙烯酸树脂、硅油混溶于有机溶剂后，以旋转薄膜蒸发仪旋干或喷雾干燥方法除去溶剂。
6.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于其为单剂量形式的口服固体药物组合物，还包含一种或多种药学上可接受的载体。
7.如权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于填充剂包含甘露醇、淀粉和/或乙基纤维素，用量为10％～90％重量份，优选30％～80％；崩解剂包含低取代羟丙纤维素和/或交联聚维酮，用量为1％～10％重量份，优选3％～8％。
8.如权利要求6所述的单剂量形式的口服固体药用组合物，其特征在于为口腔崩解片的形式，其在口腔中崩解的时间小于300秒，优选小于60秒。
9.用于治疗腹泻的如权利要求1所述的药物组合物。
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Open date: 20070704