JP2003508429A - 医薬用トラマドール塩 - Google Patents

医薬用トラマドール塩

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、有効物質トラマドール及び少なくとも１種の糖代替物からなる医薬用塩、この塩を含有する医薬、この塩を医薬を製造するために使用する方法並びにこの塩を含有する投薬形に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有効物質トラマドール及び少なくとも１種の糖代替物からなる医薬
用塩、この塩を含有する医薬、この塩を医薬を製造するために使用する方法並び
にこの塩を含有する投薬形に関する。
【０００２】 トラマドール塩酸塩、すなわち（１ＲＳ、２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ
）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）−シクロへキサノール−塩酸塩、は
激しい及び中程度に激しい痛みの予防及び尿失禁の治療に適する。米国特許第３
，６５２，５８９号明細書及び国際特許出願（ＷＯ）第９８／４６２１６号明細
書には、有効物質トラマドールと無機酸、たとえば硫酸、硝酸又はリン酸との別
の塩、及び有効物質トラマドールと有機酸、たとえば安息香酸、サリチル酸又は
フタル酸との別の塩を苦痛の予防用又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用するこ
とが記載されている。
【０００３】 苦痛予防での上記塩の優れた効果にもかかわらず、有効物質トラマドールの著
しい苦味や、その容易に溶解する塩が患者において薬用量処方の厳守規定をなく
し、そして有効物質を服用直後に放出する薬剤の不足した摂取を生じる。これに
反して、被覆処理及び複合体化処理、たとえばフィルムコーティングの塗布（こ
れは味覚の改善に使用される）は、薬剤形から有効物質の直ちの放出に影響を与
える。
【０００４】 除放性医薬形の製造は同様にトラマドール塩酸塩の極めて良好な水溶性の故に
一層困難になり、費用のかかる除放処理、たとえば除放性コーティングの塗布又
は除放性マトリックス中への有効物質の埋包を適用することを要求する。
【０００５】 したがって本発明の課題は、トラマドールの苦味を有さず、トラマドール中に
慣用の、最も多く使用されている塩、すなわちトラマドール塩酸塩に比べて有効
に除放されうる有効物質トラマドールに関する医薬化合物を提供することにある
。
【０００６】 本発明によれば、この課題は有効物質トラマドールと少なくとも１種の糖代替
物からなる医薬用塩を調製することによって解決される。
【０００７】 この塩の溶解度は水及び（又は）水性体液中で≦１００ｍｇ／ｍｌ、好ましく
は≦３０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは≦１０ｍｇ／ｍｌであるのが好ましい。
【０００８】 糖代替物はすべての酸性糖代替物が適当であり、これらは少なくとも１価の負
荷電した形の形成下で有効物質トラマドールと共に塩を形成することができる。
糖代替物はサッカリン、シクラマート、アセスルファーム又はこれらの糖代替物
の少なくとも２種から成る混合物であるのが好ましい。
【０００９】 本発明の医薬用塩の製造に、トラマドール及び（又は）トラマドールの少なく
とも極めて良好な水溶性塩と少なくとも１種の糖代替物の少なくとも１種の遊離
酸及び（又は）少なくとも１種の水溶性塩を反応させる。好ましくはトラマドー
ルのこのような塩と糖代替物の水溶性塩を水性媒体中で中性ｐＨ値で反応させる
。トラマドールの塩としてはトラマドール塩酸塩を使用するのが好ましい。糖代
替物の塩として、好ましくはサッカリン及び（又は）シクラマート及び（又は）
アセスルファームのナトリウム−、カリウム−、カルシウム−又はアンモニウム
塩及び（又は）糖代替物の遊離酸として、サッカリン及び（又は）シクラマート
及び（又は）アセスルファームの遊離酸を使用する。トラマドールそれ自体と糖
代替物の遊離酸を反応させる場合、これらを有機溶剤、好ましくはアルコール、
特に好ましくはエタノール中で反応させる。
【００１０】 本発明のもう一つに対象は医薬有効物質として少なくとも１種の本発明のトラ
マドール塩及び場合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する医薬で
ある。この医薬は苦痛、尿失禁、咳、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱
病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管系疾患、呼吸
器系疾患、精神疾患及び（又は）癲癇の治療／予防のための又はこれらの疾患に
おける治療／予防のために使用するのが好ましい。
【００１１】 本発明の対象はまた苦痛、尿失禁、咳、炎症反応及び（又は）アレルギー反応
、鬱病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管系疾患、
呼吸器系疾患、精神疾患及び（又は）癲癇の治療／予防のための又はこれらの疾
患における治療／予防のために医薬を製造するために、少なくとも１種の本発明
のトラマドール塩を使用する方法である。
【００１２】 患者に投与すべき有効物質の量は、患者の体重、投与の種類、症状及び疾病の
重さによって変化する。通常、少なくとも１種の本発明のトラマドール塩を、有
効物質トラマドールの含有量が１日あたり１〜６００ｍｇに相当する量で投与す
る。
【００１３】 本発明の他の対象は、少なくとも１種の本発明のトラマドール塩を含有する投
薬形である。
【００１４】 本発明の医薬形又は投薬形中でトラマドール及び糖代替物の量は、有効物質ト
ラマドールの苦味を糖代替物の味で相殺するように選ばれる。本発明の投薬形は
糖代替物をトラマドールに対して等モルでを含有する。すなわち２つの成分が実
質上完全に塩として存在する。使用される糖代替物の甘味及び（又は）トラマド
ールに関する所望の放出プロフィールにしたがって、本発明の投薬形はトラマド
ール及び糖代替物を種々のモル量で含有することもできる。
【００１５】 本発明の投薬形は固形、半固形又は液状、好ましくは経口医薬調合物であるこ
とができる。この調合物は有効物質トラマドールからなる塩及び少なくとも１種
の糖代替物から成る塩のほかに場合によりその他の有効物質並びに通常の助剤及
び添加物を含有する。
【００１６】 固形の本発明の投薬形は多様の形態、特に好ましくは顆粒、微細粒子、マイク
ロ錠剤又はペレットとして及び場合によりカプセル中に詰められて又は錠剤、好
ましくは迅速に崩壊する錠剤又は発砲錠剤（この場合錠剤は好ましくはペレット
から圧縮されるか又は溶融押出によって製造される）として成形されて存在する
のが好ましい。
【００１７】 固形の本発明の投薬形が腸領域を介して有効物質を放出するために用意される
場合、これはｐＨにしたがって溶解する、少なくとも１種の耐胃液性コーティン
グを有しなければならない。このコーティングによってこれは胃領域で溶解され
ずに通過し、腸領域で初めて有効物質を放出することができる。
【００１８】 同様に、本発明の投薬形はゲルとしてチューインガム、液体、特に好ましくは
油性又は水性液体として、又はスプレー、特に好ましくは舌下スプレーとして成
形されて存在するのが好ましい。本発明の投薬形の好ましい実施形態は、胃領域
を介するトラマドールの放出のためにたとえば油性又は水性液体であって、これ
は遅延することなく有効物質を放出する。
【００１９】 有効物質トラマドール及び場合によりその他の有効物質の除放及びまたそれと
共に別の放出の変化も、少なくとも１種の除放性コーティングの塗布によって、
少なくとも１種の除放性マトリックス中に有効物質塩を埋包することによって又
はこれらの組み合わせによって行うことができる。
【００２０】 除放は除放性コーティングによって達成されるのが好ましい。適当な除放性コ
ーティングは水不溶性ロウ又はポリマー、たとえばアクリル樹脂、好ましくはポ
リ（メタ）アクリレート又は水不溶性セルロース、好ましくはエチルセルロース
を含む。これらの材料は従来技術、たとえば Bauer, Lehmann, Osterwald, Roth
gang, "Ueberzogene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft
mbH, Stuttgart,1988,第６９頁以下参照から公知である。この文献をここに参考
資料として引用し、これによって上記材料を開示したものとみなすことができる
。
【００２１】 水不溶性ポリマーに加えて、有効物質の徐放速度の調節のために除放性コーテ
ィングは場合により非徐放性、好ましくは水溶性ポリマー、たとえばポリビニル
ピロリドン、又は水溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース又はヒドロキシプロピルセルロース、及び（又は）親水性細孔形成剤（po
re formers) 、たとえばサッカロース、塩化ナトリウム又はマンニトール及び（
又は）公知の可塑剤を好ましくは３０重量％までの量で含有することができる。
【００２２】 同様に本発明の投薬形は有効物質塩を除放するためにこれらを除放性マトリッ
クス中に好ましくは均一に分散させて含有することもできる。
【００２３】 マトリックス材料として、当業者に周知である生理学的に許容し得る、親水性
材料を使用することができる。親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に
好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂
を使用するのが好ましい。特に好ましくはマトリックス材料としてエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸、及び（又は）それらの
誘導体、たとえばそれらの塩、アミド又はエステルを使用する。
【００２４】 同様に疎水性マトリックス材料、たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、長鎖
の脂肪酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はエーテルあるいはこれらの
混合物も好ましい。疎水性材料としてＣ12〜Ｃ30を有する脂肪酸の及び（又は）
Ｃ12〜Ｃ30を有する脂肪アルコールのモノ−及びジグリセリド及び（又は）ロウ
又はこれらの混合物を使用するのが特に好ましい。
【００２５】 上記親水性及び疎水性材料の混合物を徐放性マトリックス材料として使用する
こともできる。
【００２６】 本発明の投薬形の製造は、当業者に周知の種々の方法にしたがって行うことが
できる。これらの方法は従来技術、たとえば"Pharmaceutical Pelletization Te
chnology", Drugs and the Pharmaceutical Sciences Vol 37, Verlag Marcel
Decker oder "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Compa
ny, Easton, Pennsylvaniaから公知である。この文献をここに参考資料として引
用し、これによって上記方法を開示したものとみなすことができる。
【００２７】 本発明の投薬形、たとえば錠剤又はペレットがコーティングを有する場合、こ
のコーティングを常法、たとえば糖衣コーティング、溶液、分散液又は懸濁液の
噴霧塗布法にしたがって、溶融処理法によって又は粉末塗布法によって塗布する
ことができる。
【００２８】 口腔粘膜を介するトラマドールの放出に適用される本発明の投薬形、たとえば
ゲル、チューインガム又は舌下スプレーから、著しく一定のトラマドール放出が
除放性マトリックス及び（又は）除放性コーティングを使用することなく達成さ
れる。
【００２９】 腸領域を介するトラマドールの放出に適用される本発明の投薬形、たとえばカ
プセル、錠剤、顆粒又はペレットから、著しく一定のトラマドール放出が同様に
除放性マトリックス及び（又は）除放性コーティングを使用することなく、しか
し耐胃液性コーティングを有して達成される。
【００３０】 更に、本発明の投薬形はトラマドールの強い苦味を糖代替物の同時の放出によ
って相殺するという利点を有する。これによって薬用量処方の厳守規定は、患者
及び有効物質トラマドールを含有する医薬において改善され、より多量の摂取が
みられる。本発明の医薬は糖尿病患者にも適する。トラマドール及び糖代替物及
び（又は）水及び（又は）水性体液中で溶解度≦１００ｍｍｇ／ｍｌを有する助
剤からなる塩の形成は、トラマドール塩酸塩に比べて有効な有効物質トラマドー
ルの除放を通常の除放法を用いて可能にする。したがってこの本発明のトラマド
ール塩を含有する除放性医薬は簡単にかつ費用を節約して製造することができる
。これは本発明の医薬のもう一つの形態変更、たとえば耐胃液性コーティングを
有する医薬に対しても可能である。
【００３１】 トラマドール及び糖代替物から成る塩の溶解度は次ぎのように測定される： （１ＲＳ，２ＲＳ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシ
フェニル）−シクロヘキサノール及び対応する糖代替物からなる塩を、２５℃で
イオン不含水に以下のような量で添加する（たとえばイオン不含水１０ｍｌあた
りトラマドールサッカリナート約１ｇに関して）。それはこの温度で飽和溶液が
生じ、この溶液は２０分後でさえも２５℃で飽和状態で攪拌される。これに必要
な、トラマドール及び対応する糖代替物からなる塩の量を場合により予備実験に
よって検出することができる。
【００３２】 トラマドール及び対応する糖代替物の不溶解塩の沈殿後、澄明な上澄みをピペ
ットで取り、１分間あたり少なくとも３０００回転で５分間遠心分離する。得ら
れた澄明な上澄みの一部をＨＰＬＣ試料ビンに移し、トラマドール及び対応する
糖代替物の塩の濃度をスタンダードとしてのトラマドール塩酸塩に対して測定す
る。
【００３３】 次に、本発明を例によって説明する。この説明は単に例示するのであって、本
発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００３４】 例１： トラマドールサッカリナートの製造に、トラマドール塩酸塩３０．０ｇ（０．
１モル）及びサッカリンナトリウム２０．５３ｇ（０．１モル）又はサッカリン
ナトリウム二水和物２４．１３ｇ（０．１モル）をそれぞれ加熱下に可能なかぎ
り少量の水に完全に溶解する。ついで２つの溶液を攪拌下に相互に混合する。ト
ラマドールサッカリナートを冷却しながら水溶液から直後に結晶化し、慣用方法
にしたがって単離し、エタノールを用いて精製する。
【００３５】 得られたトラマドールサッカリナートの水中での溶解度を上記方法にしたがっ
て測定し、２２．５ｍｇ／ｍｌである。
【００３６】 例２： トラマドール塩酸塩３０．０ｇ（０．１モル）を水２０ｇ中に溶解し、攪拌下
に徐々に水３６ｇ中にナトリウムシクラマート２０．１３ｇ（０．１モル）を有
する溶液と徐々に混合する。ついで得らた溶液を１６時間５℃の温度で保存する
。トラマドールシクラマートが結晶形で得られ、慣用の方法にしたがって単離し
、エタノールを用いて精製する。
【００３７】 例３： トラマドール塩酸塩３０．０ｇ（０．１モル）を水１３ｇ中に溶解し、攪拌下
に徐々に水５３ｇ中にアセスルファームカリウム２０．１３ｇ（０．１モル）を
有する溶液と徐々に混合する。ついで得らた溶液を一晩５℃の温度で保存する。
トラマドールアセスルファマートが結晶形で得られ、慣用の方法にしたがって単
離し、エタノールを用いて精製する。
【００３８】 例４： 経口ゲルを製造するために、まずメチルパラベン０．３３ｇ、プロピルオアラ
ベン０．０５ｇ及びキシリトール７５．０ｇを８０℃の温度で精製水１９７．６
３ｇに溶解し、ついで混合物を４０℃に冷却する。ついで攪拌下にまずトラマド
ールサッカリナート０．７５ｇを、ついでキサンタンガム２ｇを添加し、１時間
攪拌し、蒸発した水を補給する。室温に冷却後、混合物を攪拌下にオレンジマン
ダリンフレーバー１０８８８−５６（Ｇｉｖａｕｄａｎ Ｒｏｕｒｅ Ｆｌａｖ
ｏｒｓＬｔｄ．ＣＨ８６００Ｄｕｅｂｅｎｄｏｒｆ）０．６２５ｇを用いて芳香
づけする。
【００３９】 例５： 細片化されたチューインガム混合物（Ｐｏｐｅｙｅ Ａｍｕｒａｌ Ｃｏｎｆ
ｅｃｔｏｎｓ、Ｙｏｒｋｖｉｌｌｅ、イリノイ州、米国）５ｇをファンタシャー
レ（Ｆａｎｔａｓｃｈａｌｅ）中で３０〜４０℃の温度に加温する。ついで粘着
性チューインガム混合物中で乳棒を用いてトラマドールサッカリナート１５０ｍ
ｍｇと混合加工する。ついで均質な混合物をテフロン（登録商標）加工された型 にそれぞれ１ｇの割合に分けていれる。
【００４０】 味覚比較テストのために、同一の方法にしたがって化学量論上同一の量のトラ
マドール（トラマドール塩酸塩１００ｍｇに相当）を有するチューインガムを製
造する。
【００４１】 味覚テストによれば、トラマドール塩酸塩を含有するチューインガムはしばら
くして直ぐに耐えがたい苦い味を示し、更に噛むことがでないことが分る。トラ
マドールサッカリナートを含有するチューインガムは最初から優れた味覚を示し
、長時間噛んだ後でもまだ味あうことができる。
【００４２】 例６： 水性ベースでの液体を製造するために、メチルパラベン０．３３ｇ、プロピル
オアラベン０．０５ｇ及びキシリトール７５．０ｇを８０℃の温度で精製水１９
８．３７ｇに溶解する。混合物を４０℃に冷却し、攪拌下にトラマドールサッカ
リナート０．７５ｇ添加する。ついでキサンタンガム０．２５ｇを添加し、１時
間攪拌し、蒸発した水を補給する。室温に冷却後、混合物を攪拌下にTuttiFrutt
i ９／００８８９７（Ｄｒａｇｏｃｏ Ｇｅｒｂｅｒｄｉｎｇ＆ Ｃｏ．ＡＧ，
３７６０３ Ｈｏｉｌｚｍｉｎｄｅｎ）０．０７５ｇを用いて芳香づけする。
【００４３】 例７： 油性ベースでの液体を製造するために、メチルパラベン０．３３ｇ及びプロピ
ルオアラベン０．０５ｇを８０℃の温度でＣ8-10飽和脂肪酸エステルでエステル
化されたグリセリン２０９．８８ｇに溶解する。混合物を２５℃に冷却し、粉砕
されたキシリトール３７．５ｇ、高分散性二酸化珪素１．２５ｇ及びトラマドー
ルサッカリナート０．７５ｇを攪拌下に懸濁させる。ついで混合物を攪拌下でBl
utorangeし、蒸発した水を補給する。室温に冷却後、混合物を攪拌下にTuttiFru
tti ９／０２８６５８（Ｄｒａｇｏｃｏ Ｇｅｒｂｅｒｄｉｎｇ＆ Ｃｏ．ＡＧ
，３７６０３ Ｈｏｉｌｚｍｉｎｄｅｎ）０．０１２５ｇを用いて芳香づけする
。
【００４４】 例８： 舌下スプレーを製造するために、メチルパラベン０．３３ｇ、プロピルオアラ
ベン０．０５ｇ及びキシリトール７５．０ｇを８０℃の温度で精製水１９７．３
７ｇに溶解する。この溶液を４０℃に冷却し、トラマドールサッカリナート０．
７５ｇを添加する。ついでキサンタンガム０．１５ｇを添加し、１時間攪拌し、
蒸発した水を補給する。溶液を２５℃に冷却し、Grapefruit１４３９１７８６（
ＩＦＦ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ ＆ Ｆｒａｇｒａｎｃ
ｅｓ ＧｍｂＨ、４６４４６ Ｅｍｍｅｒｉｃｈ）０．０７５ｇを用いて芳香づ
けする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/22 Ａ６１Ｋ 9/22 9/28 9/28 9/52 9/52 9/68 9/68 47/16 47/16 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 11/14 11/14 13/00 13/00 25/00 25/00 25/08 25/08 25/18 25/18 25/24 25/24 25/32 25/32 25/36 25/36 29/00 29/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA12 AA14 AA31 AA37 AA44 AA67 AA69 BB01 BB02 CC01 CC04 CC16 DD16T DD38 DD46 DD55T EE58 FF39 4C206 AA01 FA11 MA01 MA05 MA55 MA57 MA61 MA72 NA09 NA12 ZA01 ZA06 ZA12 ZA36 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トラマドール及び少なくとも１種の糖代替物を含有する医薬
    用塩。
  2. 【請求項２】 塩の溶解度が水及び（又は）水性体液中で≦１００ｍｇ／ｍ
    ｌ、好ましくは≦３０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは≦１０ｍｇ／ｍｌである、請
    求項１又は２記載の医薬用塩。
  3. 【請求項３】 糖代替物がサッカリン、シクラマート又はアセスルファーム
    である、請求項１記載の医薬用塩。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくとも
    １種及び場合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する医薬。
  5. 【請求項５】苦痛、尿失禁、咳、炎症反応及び（又は）アレルギー反応、鬱
    病、薬物乱用及び（又は）アルコール乱用、胃炎、下痢、心臓血管系疾患、呼吸
    器系疾患、精神疾患及び（又は）癲癇の治療／予防のための又はこれらの疾患に
    おける治療／予防のための請求項４記載の医薬。
  6. 【請求項６】 苦痛の予防用医薬を製造するために、請求項１〜３のいずれ
    かに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  7. 【請求項７】 尿失禁の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいず
    れかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  8. 【請求項８】 咳の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいずれか
    に記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  9. 【請求項９】 炎症反応及びアレルギー反応の治療用医薬を製造するために
    、請求項１〜３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方
    法。
  10. 【請求項１０】 鬱病の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいず
    れかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  11. 【請求項１１】 薬物乱用及び（又は）アルコール乱用の治療用医薬を製造
    するために、請求項１〜３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を
    使用する方法。
  12. 【請求項１２】 胃炎の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいず
    れかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  13. 【請求項１３】 下痢の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいず
    れかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  14. 【請求項１４】 心臓血管性疾患の治療用医薬を製造するために、請求項１
    〜３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  15. 【請求項１５】 呼吸器系疾患の治療用医薬を製造するために、請求項１〜
    ３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  16. 【請求項１６】 精神疾患の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３の
    いずれかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  17. 【請求項１７】 癲癇の治療用医薬を製造するために、請求項１〜３のいず
    れかに記載のトラマドール塩少なくとも１種を使用する方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１〜３のいずれかに記載のトラマドール塩少なくと
    も１種及び場合によりその他の有効物質及び（又は）助剤を含有する投薬形。
  19. 【請求項１９】 多様の形態、好ましくは顆粒、微細粒子、マイクロ錠剤、
    ペレットとして、場合によりカプセル中に詰められて又は錠剤、迅速に崩壊する
    錠剤又は発泡錠剤として、あるいは錠剤に圧縮されるペレットとして成形されて
    存在する、請求項１８記載の投薬形。
  20. 【請求項２０】 少なくとも１種の耐胃液性コーティングを有する、請求項
    １９記載の投薬形。
  21. 【請求項２１】 ゲルとしてチューインガム、液体、好ましくは油性又は水
    性液体として、又はスプレー、好ましくは舌下スプレーとして成形されて存在す
    る、請求項１８記載の投薬形。
  22. 【請求項２２】 少なくとも１種の徐放性マトリックスを有する、請求項１
    ８〜２０のいずれかに記載の投薬形。
  23. 【請求項２３】 少なくとも１種の徐放性コーティングを有する、請求項１
    ８〜２０又は２２のいずれかに記載の投薬形。
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