ES2298551T3 - Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). - Google Patents
Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). Download PDFInfo
- Publication number
- ES2298551T3 ES2298551T3 ES03750852T ES03750852T ES2298551T3 ES 2298551 T3 ES2298551 T3 ES 2298551T3 ES 03750852 T ES03750852 T ES 03750852T ES 03750852 T ES03750852 T ES 03750852T ES 2298551 T3 ES2298551 T3 ES 2298551T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- microcapsules
- core
- release
- polyoxyethylene
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dispositivo de entrelazado (10, 10'''') para máquina de paletización (1) de productos (2) alargados destinados a ser depositados en hileras superpuestas sobre por lo menos un palet de transporte (7), caracterizado porque comprende por lo menos un pórtico de entrelazado (11, 11'''') destinado a externderse sustancialmente paralelamente a dichos productos (2) en por lo menos una parte de su longitud, comprendiendo este pórtico de entrelazado (11, 11'''') por lo menos una guía (20, 20'''') alimentada por lo menos por una bobina (12) de ligadura de entrelazado (12''''), comprendiendo asimismo dicho dispositivo de entrelazado (10, 10'''') unos medios de arrastre (14) acoplados a dicho pórtico de entrelazado (11, 11'''') y dispuestos para desplazarlo alternativamente entre por los menos dos posiciones extremas de manera que desplace la guía (20, 20'''') en por lo menos un plano de entrelazado (P) sustancialmente perpendicular a dichos productos (2) paletizados alternativamente de un lado al otro de dicho palet de transporte (7).
Description
Formulación farmacéutica oral en forma de una
pluralidad de microcápsulas que permiten la liberación prolongada de
principio(s) activo(s) poco soluble(s).
El dominio de la invención es el de la
liberación modificada de principios activos (PA) farmacéuticos de
baja solubilidad.
En la presente exposición, la expresión
"liberación modificada", designa indiferentemente una
liberación del (o de los) principio(s) activo(s) que
empieza desde la puesta en contacto de la forma galénica con su
medio de disolución (in vivo o in vitro) o bien
también una liberación del (o de los) principio(s)
activo(s) que no empieza más que después de una duración
predeterminada que va por ejemplo de 0,5 a varias horas. Así en el
sentido de la invención, una prolongación de la liberación
corresponde a un tiempo de liberación de 50% del (o de los)
principio(s) activo(s) que es típicamente de varias
horas y que puede extenderse de 0,25 a 20 horas, por ejemplo.
La expresión "baja solubilidad" se
refiere a principios activos cuya solubilidad en agua es inferior a
10 g/l a 25ºC.
Más precisamente, la invención se refiere a
formulaciones farmacéuticas de liberación prolongada de principios
activos de baja solubilidad, estando constituida esta formulación
por una pluralidad de microcápsulas constituidas por un núcleo que
contiene el principio activo de baja solubilidad recubierto de una
capa de polímero que controla la liberación del PA.
Entre los diferentes sistemas de liberación
modificada, los sistemas galénicos de liberación modificada
constituidos por una pluralidad de microcápsulas de tipo reservorio
de diámetro medio inferior a 1000 micras, son particularmente
ventajosos. En efecto, en estos sistemas, la dosis de
principio(s) activo(s) a administrar se reparte entre
un gran número de microcápsulas (típicamente 10000 para una dosis de
500 mg y un diámetro de 400 micras) y este tipo de sistema
presenta, por este hecho, las ventajas intrínsecas siguientes:
\bullet la realización de una mezcla de
microcápsulas de perfiles de liberación modificada diferentes,
permite realizar perfiles de liberación que presentan varias olas
de liberación o que aseguran mediante una regulación adecuada de
las diferentes fracciones, un nivel de concentración plasmática del
PA constante;
\bullet la sensibilidad a la variabilidad del
vaciado gástrico es menor, ya que el vaciado, que se efectúa aquí
sobre un gran número de partículas es estadísticamente más
reproducible;
\bullet se evita la puesta en contacto de los
tejidos con una dosis elevada de PA "descarga rápida de la
dosis". Cada microcápsula no contiene en efecto más que una
dosis muy reducida de principio(s) activo(s). Se evita
así el riesgo de deterioración de los tejidos por
superconcentración local de principio(s) activo(s)
agresivo;
\bullet es posible combinar varias formas
galénicas (liberación inmediata y/o retardada y/o prolongada) que
comprende uno o varios principios activos, en estos sistemas
"multimicrocapsulares";
\bullet no induce degradación del PA;
\bullet el tiempo de permanencia de las
microcápsulas en las partes altas del tracto puede ser prolongada,
lo que asegura un aumento de la duración del paso del (o de los)
principio(s) activo(s) ante las ventanas de adsorción
y maximiza así la biodisponibilidad del (o de los)
principio(s) activo(s).
En este caso sin embargo en el que la
solubilidad del PA es baja, la realización de una forma
microparticular de liberación modificada se choca con una
dificultad importante.
La difusión del principio activo a través de la
película de recubrimiento que envuelve cada microcápsula se efectúa
bajo la acción del gradiente de concentración en PA disuelto entre
el interior y el exterior de la microcápsula. En otros términos, es
la diferencia de presión osmótica del PA entre el interior y el
exterior de la microcápsula que es el motor de la liberación. La
concentración interna en PA es la concentración de saturación. La
concentración externa de PA es en cuanto a ella despreciable, en
condiciones habituales (denominadas "sink"). El motor de la
liberación está por lo tanto directamente ligado a la concentración
de saturación del PA, es decir a su solubilidad.
Para los PA poco solubles, la concentración de
saturación de PA es poco elevada y la difusión del PA hacia el
exterior es por lo tanto a priori muy lenta, mismo para películas de
recubrimiento poco espesas.
Y de todas maneras, para las películas de
recubrimiento de bajos espesores, se choca con las dificultades
siguientes:
(a) el depósito de una película de recubrimiento
de bajo espesor no es regular: lagunas junto a zonas de
superespesor, y la liberación del PA no es prolongada.
(b) el control industrial del procedimiento de
depósito de un muy bajo espesor se hace muy delicado y poco
reproducible.
Además, para las películas de recubrimiento más
espesas, la liberación del PA es extremadamente lenta, véase
inexistente.
La dificultad para modificar la liberación del
PA poco soluble explica el pequeño número de soluciones técnicas
que se han propuesto hasta este día.
Tratándose de sistemas galénicos, sólidos,
multimicrocapsulares, se conocen aquellos constituidos por una
multiplicidad de partículas o microcápsulas que llevan cada una el
principio(s) activo(s) recubierto de una capa de
recubrimiento a base de etil-celulosa, de
polivinilpirrolidona, de estearato de magnesio y de aceite de
ricino, por ejemplo. Tal sistema galénico se divulga en la solicitud
de patente PCT WO 96/11675. Estas
microcápsulas-reservorios sacan ventaja de su
multiplicidad, que es un tiempo de vaciado gástrico más regular y
reproducible. Además, su tamaño comprendido entre 50 y 1000 \mum
así como las características de su recubrimiento permite aumentar
su tiempo de tránsito en las partes altas del tracto
gastro-intestinal y, en consecuencia, mantener la
absorción del principio(s) activo(s)
durante todo o parte de este tiempo de residencia en el intestino delgado. Pero, el sistema galénico multimicrocapsular según el documento WO 96/11675 es perfeccionable en lo que se refiere a los PA poco solubles administrables oralmente, ya que no proponen solución al problema de la difusión de tal PA poco soluble a través de una película de recubrimiento de un espesor suficientemente importante, por ejemplo de varias micras.
durante todo o parte de este tiempo de residencia en el intestino delgado. Pero, el sistema galénico multimicrocapsular según el documento WO 96/11675 es perfeccionable en lo que se refiere a los PA poco solubles administrables oralmente, ya que no proponen solución al problema de la difusión de tal PA poco soluble a través de una película de recubrimiento de un espesor suficientemente importante, por ejemplo de varias micras.
Tratándose de la técnica anterior sobre las
microcápsulas de liberación modificada de principios activos poco
solubles, conviene mencionar primeramente la solicitud de patente
PCT WO-99/49846 que describe una preparación
farmacéutica compuesta de partículas submicrónicas (0,05 a 10
\mum) que asocia un principio activo poco soluble con un
compuesto fosfolipídico, un compuesto que modifica las cargas de
superficie y un polímero en bloque. Esta preparación tiene como
objetivo mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad del principio
activo y encuentra sus aplicaciones en formas inyectables o bien
destinadas a ser administradas por vía ocular o nasal. Una forma de
liberación prolongada no se obtiene más que en casos de inyección
intramuscular.
La solicitud de patente PCT
WO-00/18374 describe una invención de misma
naturaleza que la precedente: el principio activo en forma de
partículas submicrónicas (<1000 nm) se estabiliza mediante un
compuesto asociado a la superficie de las partículas y mezclado con
un polímero. Esta mezcla puede luego ponerse en forma de gránulos o
pellets y opcionalmente de comprimido. El principio activo se
disuelve rápidamente y es el aumento de la biodisponibilidad
obtenida gracias a la reducción de tamaño que permite tener una
concentración plasmática eficaz durante un período prolongado.
La solicitud de patente GB-2 202
143 describe esferas de diámetro superior a 0,5 mm y preferentemente
superior a 0,8 mm, que contienen el principio activo bajamente
soluble disperso en 70 a 99,5% de celulosa microcristalina. Esta
forma matricial no requiere ningún recubrimiento que controle la
liberación del principio activo.
La solicitud de patente
JP-8073345 describe un sistema de liberación
controlado compuesto por un granulado peliculado. El granulado
contiene un principio activo bajamente soluble a pH neutro y ácidos
inorgánicos. Este sistema propone por lo tanto una solución
adaptada únicamente al caso de principio activos básicos bajamente
solubles.
Finalmente, la patente europea
EP-B-0 249 587 se refiere a una
preparación sólida que permite la liberación lenta de una sustancia
activa, bajamente soluble (<0,1% en peso). Esta preparación de
liberación controlada puede presentarse en forma de cápsulas que
comprenden cápsulas constituidas por gránulos recubiertos. Los
gránulos comprenden el principio activo poco soluble y un
solubilizante constituido por el producto comercial Cremophor® RH
40 (aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado: 40 restos de
óxido de etileno), así como otros aditivos tales como la
polivinilpirrolidona, celulosa, almidón y lactosa. Estos gránulos de
tamaño comprendido entre 700 y 1120 \mum se revisten de una capa
de recubrimiento de etil-celulosa, que permite el
control de la liberación. Los ingredientes de los gránulos que son
la polivinilpirrolidona, celulosa, almidón de maíz y la lactosa,
parecen ser los elementos del sistema de gel hidrófilo propio de la
forma galénica según el documento
EP-B-0 249 587. Estas cápsulas
comprenden por lo tanto un solo constituyente
(etil-celulosa) en su capa de recubrimiento, lo que
limita sus capacidades en materia de modificación de la liberación
del principio activo. En particular, es dudoso que una capa de
recubrimiento únicamente compuesta por etil-celulosa
(conocida por formar películas impermeables), permita la liberación
de un PA poco soluble, de manera controlada e industrialmente
reproducible, sobre una duración de algunas horas, por ejemplo.
Ninguna de estas solicitudes de patente describe
micropartículas de tipo reservorio o microcápsulas para las que la
liberación prolongada del principio activo poco soluble se controla
por su difusión a través de una membrana, que tenga un espesor
suficiente para asegurar una permeabilidad controlada e
industrialmente reproducible. No muestran tampoco de que manera
llegar a tal sistema.
Ante tal vacío de la técnica anterior, uno de
los objetivos esenciales de la presente invención es proponer una
forma de liberación modificada de PA poco soluble(s)
constituida por una pluralidad de microcápsulas, formada cada una
por un núcleo que contiene el PA y recubierta por una película de
recubrimiento.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar una pluralidad de microcápsulas de tipo reservorio de
PA de baja solubilidad, para la administración oral de este (o
estos) último(s), teniendo la película de recubrimiento de
estas microcápsulas un espesor suficiente para asegurar una
permeabilidad controlada e industrialmente reproducible.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una pluralidad de microcápsulas de PA poco
soluble(s), de tamaño inferior a 1000 \mum.
soluble(s), de tamaño inferior a 1000 \mum.
Otro objetivo de la presente invención es
proponer una forma galénica oral y constituida por un gran número
(por ejemplo del orden de varios millares) de microcápsulas,
asegurando esta multiplicidad estadísticamente una buena
reproducibilidad de la cinética de tránsito del PA en todo el tracto
gastrointestinal, de manera que da como resultado un mejor control
de la biodisponibilidad y por lo tanto una mejor eficacia.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una pluralidad de microcápsulas de PA poco
solu-
ble(s), para la administración de este (o estos) último(s) según un perfil de liberación prolongada y/o eventualmente retardada, de tal manera que el tiempo de semi-liberación t ½ esté comprendido entre 0,25 y 20 horas.
ble(s), para la administración de este (o estos) último(s) según un perfil de liberación prolongada y/o eventualmente retardada, de tal manera que el tiempo de semi-liberación t ½ esté comprendido entre 0,25 y 20 horas.
Otro objetivo esencial de la presente invención
es proporcionar una forma oral de liberación modificada en la
que
el (o los) PA esté (estén) en forma de pluralidad de partículas recubiertas individualmente para formar microcápsulas y en la que es posible mezclar varios principios activos en forma multimicrocapsular liberados según tiempos de liberación respectivos diferentes.
el (o los) PA esté (estén) en forma de pluralidad de partículas recubiertas individualmente para formar microcápsulas y en la que es posible mezclar varios principios activos en forma multimicrocapsular liberados según tiempos de liberación respectivos diferentes.
Habiéndose fijado todos los objetivos anteriores
entre otros, los inventores han tenido el mérito de poner a punto
un sistema galénico multimicrocapsular de liberación prolongada de
PA poco solubles:
- -
- que permite ajustar el tiempo de semi-liberación del PA entre 0,25 y 20 horas,
- -
- que sea reproducible y fácil de realizar industrialmente gracias a una relación de la masa de la película de recubrimiento respecto de la masa de la partícula, superior a 3% p/p seco, preferentemente superior a 5% p/p seco, y, más preferentemente todavía comprendida entre 3 y 40% p/p seco.
Para esto, los inventores han tenido el mérito
de descubrir después de numerosos ensayos microcápsulas de
estructura particular que permiten satisfacer los objetivos
recordados anteriormente, entre otros.
Así, la invención se refiere a microcápsulas que
permiten la liberación modificada de al menos un PA poco soluble,
destinadas a ser administradas por vía oral y del tipo de estas:
\bullet constituidas cada una por un núcleo
que comprende al menos un principio activo y por una película de
recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que rige la liberación
prolongada del (o de los) PA,
\bullet cuyo diámetro medio es inferior a 1000
micras, preferentemente comprendido entre 800 y 50 micras, y más
preferentemente todavía comprendido entre 6000 y 100 micras,
\bullet cuya película de recubrimiento de cada
microcápsula contiene los componentes siguientes:
- \rightarrow
- -I- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal
- \rightarrow
- -II- al menos un polímero hidrosoluble (P2)
- \rightarrow
- -III- al menos un plastificante (PL)
- \rightarrow
- -IV- y opcionalmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante;
caracterizadas porque:
\blacktriangleright su película de
recubrimiento representa al menos 3% p/p seco, preferentemente al
menos 5% p/p seco de su masa total,
\blacktriangleright su núcleo contiene al
menos un PA y al menos un agente solubilizante que tiene por
particularidad, desde que se pone en solución acuosa una
concentración de 20% p/p a 37ºC, de aumentar en más de 50% la
solubilidad del PA.
\blacktriangleright el (o los)
agente(s) solubilizante(s) presente(s) en el
núcleo con el PA, confiere(n) al núcleo en el que se
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado definido en los ejemplos infra, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora.
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado definido en los ejemplos infra, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora.
Es interesante anotar que esta estructura
original de microcápsulas con un núcleo que comprende un agente
solubilizante y un recubrimiento a base de P1/P2/PL/(TA), se concibe
de manera que mejore significativamente la solubilidad del PA en
solución acuosa. Para llegar a ello, las microcápsulas según la
invención se realizan en efecto de tal manera que faciliten el
mojado de la superficie de los cristales del PA en agua.
La solubilidad del principio activo se mide por
ejemplo al introducir el PA en una solución que contiene el agente
solubilizante. La solución se agita a 37ºC durante 6 horas luego se
filtra sobre un filtro de tamaño de 0,2 \mum de diámetro de poro.
El contenido de PA disuelto se evalúa por cromatografía HPLC o
cualquier otra técnica analítica apropiada.
Preferentemente, los compuestos P1, P2, PL de la
película de recubrimiento satisfacen las características
siguientes:
\sqbullet fracción másica en peso seco de P1
con respecto a la masa total del recubrimiento, comprendida entre 40
y 90% y preferentemente entre 50 y 80%;
\sqbullet fracción másica en peso seco
P2/P1+P2, comprendida entre 15 y 60% y preferentemente entre 15 y
55%;
\sqbullet fracción másica en peso seco
PL/P1+PL, comprendida entre 1 y 30% y preferentemente entre 5 y
25%.
Según una variante ventajosa, la película de
recubrimiento comprende el componente TA a razón de 2 a 20% y
preferentemente entre 4 y 15% de la masa total de recubrimiento
seco.
Preferentemente, la película de recubrimiento
representa 3 a 40% p/p seco de la masa total de las
microcápsulas.
Conforme a modalidades preferidas de la
realización de la invención, el núcleo que contiene el PA y el
agente solubilizante puede tener una u otra de las estructuras
siguientes:
Estructura
A
El núcleo está constituido por una microbola
agregada para la administración oral crónica, compuesta por ejemplo
y de manera no limitativa, por derivados de celulosa y/o por
compuestos hidrófilos tales como la sacarosa y/o la dextrosa, etc.
Este núcleo neutro está recubierto por una capa que comprende una
mezcla del PA y al menos un agente solubilizante tal como se define
a continuación.
Estructura
B
El núcleo está compuesto por un microcristal de
PA recubierto por una capa que contiene el agente solubilizante
definido a continuación.
Estructura
C
El núcleo es un gránulo compuesto por una mezcla
del o de los PA, por uno o varios excipientes de granulación
conocidos por el experto en la técnica y por uno o varios agentes
solubilizantes definidos a continuación.
Además del hecho de que permiten resolver el
problema técnico base de la invención, una de las numerosas
características ventajosas de estos agentes solubilizantes es que
pertenecen a la familia de excipientes farmacéuticos agregados para
la administración oral crónica, por la mayoría de las autoridades
competentes en la materia en el mundo.
Además, estos solubilizantes se seleccionan de
manera que no induzcan degradación del PA.
Estos agentes solubilizantes se eligen
preferentemente de manera no exhaustiva entre las familias
siguientes:
(a) polímeros hidrófilos, preferentemente:
- -
- polivinilpirrolidona
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- derivados hidrófilos de la celulosa preferentemente hidroxipropil-celulosa y/o carboximetil-celulosa,
- -
- maltodextrinas
- -
- polietilenglicol (PEG);
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tensioactivos, preferentemente:
- -
- copolímeros polioxietileno-polioxipropileno,
- -
- aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- -
- sulfato de dodecilo de sodio,
- -
- ésteres de sacarosa y de sorbitán,
- -
- fosfolípidos,
- -
- polietilenglicol(PEG)-estearato,
- -
- pamoato de disodio aceites polioxietilenados,
- -
- polisorbatos,
(c) o también entre los secuestrantes,
preferentemente las ciclodextrinas;
(d) y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo una característica preferida de la
invención, la fracción másica [agente solubilizante] x 100/[agente
solubilizante + PA] es superior o igual a 5% y preferentemente
comprendida entre 10 y 98%.
Preferentemente, P1 se elige entre el grupo de
productos siguientes:
\bullet derivados no hidrosolubles de la
celulosa, preferentemente etil-celulosa y/o acetato
de celulosa,
\bullet derivados acrílicos,
\bullet polivinilacetatos,
\bullet y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, P2 se selecciona entre el grupo
de productos siguientes:
\bullet derivados hidrosulbles de
celulosa,
\bullet poliacrilamidas,
\bullet
poli-N-vinilamidas,
\bullet
poli-N-vinil-lactamas,
\bullet poli(alcoholes vinílicos)
(APV),
\bullet polioxietilenos (POE),
\bullet polivinilpirrolidonas (PVP) (siendo
estas últimas preferidas),
\bullet y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, PL se elige entre el grupo de
productos siguientes:
\bullet glicerol y sus ésteres,
preferentemente entre el subgrupo siguiente: glicéridos acetilados,
glicerol-mono-estearato, triacetato
de glicerilo, tributirato de glicerol,
\bullet ftalatos, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato
de dimetilo, ftalato de dioctilo,
\bullet citratos, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de
acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
\bullet sebacato, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo
\bullet adipatos,
\bullet azelatos,
\bullet benzoatos,
\bullet aceites vegetales,
\bullet fumaratos preferentemente fumarato de
dietilo,
\bullet malatos, preferentemente malato de
dietilo,
\bullet oxalatos, preferentemente oxalato de
dietilo,
\bullet succinatos, preferentemente succinato
de dibutilo,
\bullet butiratos,
\bullet ésteres del alcohol cetílico,
\bullet ácido salicílico,
\bullet triacetina,
\bullet malonatos, preferentemente malonato de
dietilo,
\bullet cutina,
\bullet aceite de ricino (siendo este
particularmente preferido)
\bullet y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, TA se elige entre el grupo de
productos siguientes:
\bullet tensioactivos aniónicos,
preferentemente entre el subgrupo de las sales alcalinas o
alcalinotérreas de ácidos grasos, siendo preferidos los ácido
esteárico y/o oléico,
\bullet y/o los tensioactivos no iónicos,
preferentemente entre el subgrupo siguiente:
- \circ
- aceites polioxietilenados preferentemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- \circ
- copolímeros polioxietileno-polioxipropileno,
- \circ
- ésteres de sorbitán polioxietilenados,
- \circ
- derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
- \circ
- estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de cinc,
- \circ
- fumaratos de estearilo, preferentemente de sodio,
- \circ
- behenato de glicerol,
- \circ
- y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta preparación según la invención permite
realizar una forma multimicrocapsular de liberación modificada de
PA poco solubles, pudiendo ajustarse el tiempo de
semi-liberación del PA entre 0,25 y 20 horas de
manera reproducible gracias a la utilización de una película de
recubrimiento que se puede calificar de película de recubrimiento
de difusión, suficientemente espesa.
Por otro lado, para PA poco solubles cuya
ventana de absorción es limitada, tal pluralidad de microcápsulas
(típicamente 10000 para una dosis de 500 mg y un diámetro medio de
400 micras) presenta las ventajas intrínsecas siguientes:
\bullet La realización de una mezcla de
microcápsulas de perfiles de liberación retardada y controlada
diferentes, permite realizar perfiles de liberación que presentan
varias olas de liberación o que asegura mediante una regulación
adecuada de las diferentes fracciones, un nivel de concentración
plasmática del PA constante.
\bullet La variabilidad del vaciado gástrico
es menor, ya que el vaciado que se efectúa aquí sobre un gran
número de partículas es estadísticamente más reproducible.
\bullet Se evita poner en contacto los tejidos
con una dosis elevada de PA "descarga rápida de dosis". Cada
microcápsula no contiene en efecto más que una dosis muy reducida de
PA. Se evita así el riesgo de deterioración de los tejidos por
sobreconcentración local del PA agresivo.
\newpage
\bullet El tiempo de permanencia de las
microcápsulas en las partes altas del tracto puede prolongarse, lo
que asegura un aumento de la duración del paso del PA ante las
ventanas de absorción y maximiza así la biodisponibilidad del
PA.
Los PA poco solubles utilizados para la
preparación de las microcápsulas de liberación modificada,
preferentemente controlada, según la invención pueden elegirse
entre al menos una de las grandes variedades de sustancias activas
siguientes:
antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes,
antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores,
antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores, promotores de
fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino,
anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirales,
anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos,
antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos,
psicoestimulantes, antimigrañosos, antidepresores, antitusivos,
antihistamínicos o antialérgicos.
Preferentemente, el o los PA se elige(n)
entre los compuestos siguientes: prazosina, aciclovir, nifedipina,
naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, indometacina,
diclofenaco, sulpirida, terfenadina, carbamazepina, fluoxetina,
alprazolam, famotidina, ganciclovir, espironolactona, ácido
acetilsalicílico, quinidina, morfina, amoxicilina, paracetamol,
metoclopramida, verapamilo y sus mezclas.
Tratándose de la preparación de microcápsulas
según la invención, esto reenvía a técnicas de microencapsulación
accesibles al experto en la técnica, resumiéndose las principales en
el artículo de C. DUVERNEY y J. P. BENOIT en "L'actualité
chimique", diciembre 1986. Más precisamente, la técnica
considerada es la microencapsulación por peliculado, que conduce a
sistemas "reservorio" individualizados por oposición a los
sistemas matriciales. Para más detalles, nos referiremos a la
patente EP-B-0 953 359.
Las partículas de PA de granulometría deseada y
necesaria para la realización de las microcápsulas según la
invención pueden ser de cristales de PA puro y/o que han sufrido un
tratamiento previo mediante una de las técnicas convencionales en
la materia, como por ejemplo la granulación, en presencia de al
menos un agente ligante clásico y/o de un agente que modifica las
características de solubilidad intrínseca del PA.
La presente invención pretende igualmente un
medicamento que comprende las microcápsulas tal como se han definido
anteriormente.
Este medicamento puede estar en forma sólida:
comprimida, cápsula, polvo, etc o en forma líquida, por ejemplo
suspensión acuosa.
Conforme a la invención, se propone igualmente a
título de solución a los problemas evocados al principio de la
presente exposición, a saber: liberación modificada, preferentemente
prolongada, de PA poco solubles, en una forma galénica fácilmente
asequible, todo dentro de una perspectiva de cobertura terapéutica
larga, eficaz y segura, de utilizar una pluralidad de
microcápsulas:
\bullet constituidas cada una por un núcleo
que comprende al menos un principio activo y por una película de
recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que rige la liberación
prolongada del (o de los) PA,
\bullet cuyo diámetro medio es inferior a 1000
micras, preferentemente comprendido entre 800 y 50 micras y más
preferentemente todavía comprendido entre 600 y 100 micras,
\bullet cuya película de recubrimiento de cada
microcápsula contiene los compuestos siguientes:
- \rightarrow
- -I- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;
- \rightarrow
- -II- al menos un polímero hidrosoluble (P2);
- \rightarrow
- -III- al menos un plastificante (PL);
- \rightarrow
- -IV- y opcionalmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante;
caracterizadas porque:
\blacktriangleright la película de
recubrimiento de las microcápsulas representa al menos 3% p/p seco,
preferentemente al menos 5% p/p seco de su masa total,
\blacktriangleright y el núcleo contiene al
menos un PA y al menos un agente solubilizante que tiene por
particularidad, desde que se pone en solución acuosa a una
concentración de 20% p/p a 37ºC, de aumentar en más de 50% la
solubilidad del PA.
\blacktriangleright el (o los)
agente(s) solubilizante(s) presente(s) en el
núcleo con el PA, confiere(n) al núcleo en el que se
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado definido en los ejemplos infra, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora,
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado definido en los ejemplos infra, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora,
\global\parskip0.900000\baselineskip
para fabricar un medicamento a base de al menos
un PA poco soluble y administrable por vía oral, fácilmente
asequible y que se libera in vivo de manera controlada,
prolongada, y eventualmente retardada.
Según también otro de sus objetivos, la presente
invención se refiere a un método de tratamiento terapéutico en el
que se recurre a un medicamento tal como se ha definido
anteriormente en cuanto que producto per se o en cuanto que
producto obtenido por el procedimiento arriba descrito.
La invención se comprenderá mejor en cuanto a su
composición de sus propiedades y de su obtención, con la lectura de
los ejemplos descritos a continuación, dados únicamente a título de
ilustración y que permite hacer destacar las variantes de
realización y las ventajas de la invención.
- La figura 1 representa la curva del porcentaje
de PA disuelto (% D) en función del tiempo (t) en horas (H), de las
microcápsulas del ejemplo 1, en el ensayo de disolución TD.
- La figura 2 representa la curva del porcentaje
de PA disuelto (% D) en función del tiempo (t) en horas (H), de las
microcápsulas del ejemplo 2, en el ensayo de disolución TD.
- La figura 3 representa la curva del porcentaje
de PA disuelto (% D) en función del tiempo (t) en horas (H), de las
microcápsulas del ejemplo 3, en el ensayo de disolución TD.
Etapa
1
Se disolvieron anteriormente 180 g de
espironolactona, 100 g de aceite de ricino hidrogenado
polioxietilenado (40 restos óxido de etileno), comercializado bajo
la marca Cremophor® RH 40 y 120 g de Povidona (Plasdone® K29/32) en
una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38 m/m). Esta solución
se pulveriza luego sobre 800 g de esferas de celulosa Celphere®
CP-305 (ASAHI KASEI; diámetro comprendido entre 300
y 500 \mum) en un aparato de lecho de aire fluidizado Glatt®
GPC-G1.
Etapa
2
Se recubrieron 50 g de granulados obtenidos
anteriormente con 1,60 g de etil-celulosa (Ethocel®
7 Premium), 0,16 g de sebacato de dibutilo, 0,64 g de aceite de
ricino hidrogenado polioxietilenado (40 restos óxido de etileno),
comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 0,80 g de povidona
(Plasdone® K29/32) disuelto en una mezcla acetona/isopropanol
(60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado
miniGlatt.
En una solución acuosa a pH 6,8 y que comprendía
20% en peso de Cremophor® RH 40, la solubilidad a 25ºC de la
espironolactona, que sin agente solubilizante es del orden de 38
mg/l, se multiplicó por un factor de 5.
La cinética de liberación de la espironolactona
se determinó mediante un ensayo de disolución (Aparato de tipo II
según la farmacopea europea 3ª edición, medio tampón fosfato pH 6,8,
volumen 1000 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100
rev/min, detección UV 240 nm).
El ensayo TD se realizó primero sobre granulados
no recubiertos, luego sobre microcápsulas que comprendían estos
granulados.
- -
- Granulados no recubiertos: la liberación fue completa (superior a 97% en disolución) a t= 1 hora.
- -
- Microcápsulas: el resultado se presenta en la Fig. 1 adjunta.
La composición de las microcápsulas descrita
anteriormente permitió obtener un perfil de liberación modificada
sobre 8 h, de espironolactona muy escasamente soluble (0,02 g/l). La
membrana representa 6% del peso de la microcápsula, lo que asegura
un perfil de liberación reproducible en un procedimiento
industrial.
Etapa
1
Se disolvieron anteriormente 180 g de
espironolactona, 100 g de aceite de ricino hidrogenado
polioxietilenado (40 restos óxido de etileno), comercializado bajo
la marca Cremophor® RH 40 y 120 g de Povidona (Plasdone® K29/32) en
una mezcla de agua/acetona/isopropanol (5/57/38 m/m). Esta solución
se pulverizó luego sobre 800 g de esferas de celulosa (de diámetro
comprendido entre 300 y 500 \mum) en un aparato de lecho de aire
fluidizado Glatt® GPC-G1.
Etapa
2
Se recubrieron 50 g de granulados obtenidos
anteriormente con 1,44 g de etil-celulosa (Ethocel®
7 Premium), 0,16 g de aceite de ricino, 0,64 g de copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno (Lutrol®
F-68), y 0,96 g de povidona (Plasdone® K29/32)
disueltos en una mezcla acetona/isopropanol (60/40 m/m), en un
aparato de lecho de aire fluidizado miniGlatt®.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La cinética de liberación de la espironolactona
se determinó mediante un ensayo de disolución (Aparato de tipo II
según la farmacopea europea 3ª edición, medio tampón fosfato pH 6,8,
volumen 1000 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100
rev/min, detección UV 240 nm).
El resultado se presenta en la Fig. 2
adjunta
La composición de las microcápsulas descrita
anteriormente permitió obtener un perfil de liberación modificado
sobre 8 h, de espironolactona muy escasamente soluble (0,02 g/l). La
membrana representa el 6% del peso de la microcápsula, lo que
asegura un perfil de liberación reproducible en un procedimiento
industrial.
Etapa
1
Se disolvieron anteriormente 35 g de
espironolactona, 2,5 g de aceite de ricino hidrogenado
polioxietilenado (40 restos óxido de etileno), comercializado bajo
la marca Cremophor® RH 40 y 12,5 g de Povidona (Plasdone® K29/32) y
200 g de lactosa en seco en un granulador de laboratorio
(Mi-PRO/Pro-C-ept)
durante 5 minutos. Esta mezcla pulverulenta se granuló luego con
agua (20 g). Los granulados se secaron a 40ºC en estufa ventilada,
luego se calibraron sobre rejilla de 500 \mum. Se seleccionó por
tamizado la fracción 200-500 \mum.
Etapa
2
Se recubrieron 50 g de granulados obtenidos
anteriormente con 1,88 g de etil-celulosa (Ethocel®
7 Premium), 0,23 g de aceite de ricino, 0,75 g de aceite de ricino
hidrogenado polioxietilenado (40 restos óxido de etileno),
comercializado bajo la marca Cremophor® RH 40 y 0,90 g de povidona
(Plasdone® K29/32) disuelto en una mezcla acetona/isopropanol
(60/40 m/m), en un aparato de lecho de aire fluidizado
miniGlatt®.
\vskip1.000000\baselineskip
La cinética de liberación de la espironolactona
se determinó mediante un ensayo de disolución (Aparato de tipo II
según la farmacopea europea 3ª edición, medio tampón fosfato pH 6,8,
volumen 1000 ml, temperatura 37ºC, agitación con paletas 100
rev/min, detección UV 240 nm).
El resultado se presenta en la Fig. 3
adjunta
La composición de las microcápsulas descrita
anteriormente permitió obtener un perfil de liberación modificado
durante 12 h, de espironolactona muy escasamente soluble (0,02 g/l).
La membrana representa el 7% del peso de la microcápsula, lo que
asegura un perfil de liberación reproducible en un procedimiento
industrial.
La capacidad del agente solubilizante formado
por el Cremophor® RH 40 para disolver un principio activo formado
por la espironolactona, se ensayó según el método de medida de la
solubilidad siguiente:
El PA se introdujo en una solución acuosa que
contenía el agente solubilizante. La solución se agitó a 37ºC
durante 6 horas luego se filtró sobre un filtro de 0,2 \mum de
diámetro de poro. El contenido en PA solubilizado se evaluó
mediante HPLC. Los resultados se dan en la tabla 4 a
continuación.
Claims (14)
1. Microcápsulas que permiten la liberación
modificada de la menos un principio activo (PA) poco soluble cuya
solubilidad en agua es inferior a 10 g/l a 25ºC, destinadas a ser
administradas por vía oral y del tipo:
\bullet constituidas cada una por un núcleo
que comprende al menos un principio activo y por una película de
recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que rige la liberación
modificada del (o de los) PA,
\bullet cuyo diámetro medio es inferior a 1000
micras, preferentemente comprendido entre 800 y 50 micras y más
preferentemente todavía comprendido entre 600 y 100 micras,
\bullet cuya película de recubrimiento de cada
microcápsula contiene los componentes siguientes:
- \rightarrow
- -I- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;
- \rightarrow
- -II- al menos un polímero hidrosoluble (P2);
- \rightarrow
- -III- al menos un plastificante (PL);
- \rightarrow
- -IV- y opcionalmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante;
caracterizadas porque:
\blacktriangleright su película de
recubrimiento representa al menos 3% p/p seco, preferentemente al
menos 5% p/p seco de su masa total,
\blacktriangleright su núcleo contiene al
menos un PA y al menos un agente solubilizante que tiene por
particularidad, desde que se pone en solución acuosa a una
concentración de 20% p/p a 37ºC, de aumentar en más de 50% la
solubilidad del PA,
\blacktriangleright el (o los)
agente(s) solubilizantes(s) presente(s) en el
núcleo con el PA, confiere(n) al núcleo en el que se
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora.
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora.
2. Microcápsulas según la reivindicación 1,
caracterizadas porque los componentes P1, P2, PL de la
película de recubrimiento satisfacen las características
siguientes:
\sqbullet fracción másica en peso seco de P1
con respecto a la masa total del recubrimiento, comprendida entre
40 y 90% y preferentemente entre 50 y 80%;
\sqbullet fracción másica en peso seco
P2/P1+P2, comprendida entre 15 y 60% y preferentemente entre 15 y
55%;
\sqbullet fracción másica en peso seco
PL/P1+PL, comprendida entre 1 y 30% y preferentemente entre 5 y
25%.
3. Microcápsulas según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizadas porque la película de recubrimiento comprende
el componente TA a razón de 2 a 20% y preferentemente entre 4 y 15%
de la masa total del recubrimiento seco.
4. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el agente
solubilizante se elige entre las familias siguientes:
(a) polímeros hidrófilos, preferentemente:
- -
- polivinilpirrolidona
- -
- Poli(alcohol vinílico),
- -
- derivados hidrófilos de la celulosa preferentemente hidroxipropil-celulosa y/o carboximetil-celulosa,
- -
- maltodextrinas
- -
- polietilenglicol (PEG);
\vskip1.000000\baselineskip
(b) tensioactivos, preferentemente:
- -
- copolímeros polioxietileno-polioxipropileno,
- -
- aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- -
- sulfato de dodecilo de sodio,
- -
- ésteres de sacarosa y de sorbitán,
- -
- fosfolípidos,
- -
- polietilenglicol(PEG)-estearato,
- -
- pamoato de disodio
- -
- aceites polioxietilenados,
- -
- polisorbatos;
(c) o también entre los secuestrantes,
preferentemente las ciclodextrinas;
(d) y sus mezclas.
5. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque la fracción
másica [agente solubilizante] x 100 / [agente solubilizante + PA]
es superior o igual a 5% y preferentemente comprendida entre 10 y
98%.
6. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque P1 se elige
entre el grupo de productos siguientes:
\bullet derivados no hidrosolubles de la
celulosa, preferentemente etil-celulosa y/o acetato
de celulosa,
\bullet derivados acrílicos,
\bullet polivinilacetatos,
\bullet y sus mezclas.
7. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizadas porque P2 se elige
entre el grupo de productos siguientes:
\bullet derivados hidrosolubles de
celulosa,
\bullet poliacrilamidas,
\bullet
poli-N-vinilamidas,
\bullet
poli-N-vinil- lactamas,
\bullet poli(alcoholes vinílicos)
(APV),
\bullet polioxietilenos (POE),
\bullet polivinilpirrolidonas (PVP) (siendo
estas últimas preferidas),
\bullet y sus mezclas.
8. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque PL se elige
entre el grupo de productos siguientes:
\bullet glicerol y sus ésteres,
preferentemente entre el subgrupo siguiente: glicéridos acetilados,
mono-estearato de glicerol, triacetato de glicerilo,
tributirato de glicerol,
\bullet ftalatos, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato
de dimetilo, ftalato de dioctilo,
\bullet citratos, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: citrato de acetiltributilo, citrato de
acetiltrietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo,
\bullet sebacato, preferentemente entre el
subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo
\bullet adipatos,
\bullet azelatos,
\bullet benzoatos,
\bullet aceites vegetales,
\bullet fumaratos preferentemente fumarato de
dietilo,
\bullet malatos, preferentemente malato de
dietilo,
\bullet oxalatos, preferentemente oxalato de
dietilo,
\bullet succinatos, preferentemente succinato
de dibutilo,
\bullet butiratos,
\bullet ésteres del alcohol cetílico,
\bullet ácido salicílico,
\bullet triacetina,
\bullet malonatos, preferentemente malonato de
dietilo,
\bullet cutina,
\bullet aceite de ricina (siendo este
particularmente preferido)
\bullet y sus mezclas.
9. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque TA se elige
entre el grupo de productos siguientes:
\bullet tensioactivos aniónicos,
preferentemente entre el subgrupo de sales alcalinas o
alcalinotérreas de ácidos grasos, siendo preferidos los ácido
esteárico y/o oléico,
\bullet y/o los tensioactivos no iónicos,
preferentemente entre el subgrupo siguiente:
- \circ
- aceites polioxietilenados preferentemente aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado,
- \circ
- copolímeros polioxietileno-polioxipropileno,
- \circ
- ésteres de sorbitán polioxietilenados,
- \circ
- derivados de aceite de ricino polioxietilenados,
- \circ
- estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de cinc,
- \circ
- fumaratos de estearilo, preferentemente de sodio,
- \circ
- behenato de glicerol,
- \circ
- y sus mezclas.
10. Microcápsulas según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizadas porque los PA poco
solubles se eligen entre al menos una de las grandes variedades de
sustancias siguientes:
antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes,
antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores,
antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores, promotores de
fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino,
anticonceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivirales,
anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos,
antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, anxiolíticos,
psicoestimulantes, antimigrañosos, antidepresores, antitusivos,
antihistamínicos o antialérgicos.
11. Microcápsulas según la reivindicación 10,
caracterizadas porque el (o los) PA poco soluble(s) se
elige(n) entre los compuestos siguientes: prazosina,
aciclovir, nifedipina, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno,
fenoprofeno, indometacina, diclofenaco, sulpirida, terfenadina,
carbamazepina, fluoxetina, alprazolam, famotidina, ganciclovir,
espironolactona, ácido acetilsalicílico, quinidina, morfina,
amoxicilina, paracetamol, metoclopramida, verapamilo y sus
mezclas.
12. Medicamento que comprende las microcápsulas
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. Medicamento según la reivindicación 12,
caracterizado porque está en forma sólida preferentemente:
comprimido, cápsula o polvo, o en forma líquida, preferentemente:
suspensión acuosa.
14. Utilización de microcápsulas:
\bullet constituidas cada una por un núcleo
que comprende al menos un principio activo y por una película de
recubrimiento aplicada sobre el núcleo y que rige la liberación
modificada del (o de los) PA,
\bullet cuyo diámetro medio es inferior a 1000
micras, preferentemente comprendido entre 800 y 50 micras y más
preferentemente todavía comprendido entre 600 y 100 micras,
\bullet cuya película de recubrimiento de cada
microcápsula contiene los componentes siguientes:
- \rightarrow
- -I- al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto gastrointestinal;
- \rightarrow
- -II- al menos un polímero hidrosoluble (P2);
- \rightarrow
- -III- al menos un plastificante (PL);
- \rightarrow
- -IV- y opcionalmente al menos un agente tensioactivo (TA) lubricante;
caracterizadas porque:
\blacktriangleright su película de
recubrimiento representa al menos 4% p/p seco, preferentemente al
menos 5% p/p seco de su masa total,
\blacktriangleright su núcleo contiene al
menos un PA y al menos un agente solubilizante que tiene por
particularidad, desde que se pone en solución acuosa a una
concentración de 20% p/p a 37ºC, de aumentar en más de 50% la
solubilidad del PA.
\blacktriangleright el (o los)
agente(s) solubilizantes(s) presente(s) en el
núcleo con el PA, confiere(n) al núcleo en el que se
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora,
incluye(n) propiedades tales como el comportamiento del núcleo desnudo (no recubierto) en un ensayo de disolución TD dado, es el siguiente: liberación del 80% del PA en menos de dos horas, preferentemente en menos de una hora,
para fabricar un medicamento a base de al menos
un PA poco soluble cuya solubilidad en agua es inferior a 10 g/l a
25ºC, y administrable por vía oral, fácilmente asequible y que se
libera in vivo de manera controlada, prolongada, y
eventualmente retardada.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0209532A FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| FR0209532 | 2002-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2298551T3 true ES2298551T3 (es) | 2008-05-16 |
Family
ID=30011529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03750852T Expired - Lifetime ES2298551T3 (es) | 2002-07-26 | 2003-07-28 | Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8652523B2 (es) |
| EP (1) | EP1524968B1 (es) |
| JP (2) | JP5430815B2 (es) |
| KR (1) | KR20050026515A (es) |
| CN (1) | CN1678295B (es) |
| AT (1) | ATE381927T1 (es) |
| AU (1) | AU2003269067B2 (es) |
| BR (1) | BR0312995A (es) |
| CA (1) | CA2493453C (es) |
| DE (1) | DE60318316T2 (es) |
| ES (1) | ES2298551T3 (es) |
| FR (1) | FR2842736B1 (es) |
| IL (1) | IL166383A0 (es) |
| MX (1) | MXPA05001077A (es) |
| PT (1) | PT1524968E (es) |
| WO (1) | WO2004010983A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200500693B (es) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| JP4698950B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| MXPA06011871A (es) | 2004-04-15 | 2007-10-08 | Chiasma Inc | Composiciones capaces de facilitar la penetracion a traves de una barrera biologica. |
| FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
| FR2889810A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
| FR2884145A1 (fr) * | 2005-04-06 | 2006-10-13 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale de losartan |
| CA2598410A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-24 | Flamel Technologies | Forme pharmaceutique orale de losartan |
| FR2882260A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii |
| FR2882259A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan |
| FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
| WO2006133733A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
| US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
| MX2008012495A (es) | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de dosis baja de diclofenaco y beta-ciclodextrina. |
| US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
| NZ591810A (en) | 2008-09-17 | 2012-12-21 | Chiasma Inc | Pharmaceutical compositions and related methods of delivery the composition comprises a medium chain fatty acid |
| FR2936709B1 (fr) * | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
| FR2945947B1 (fr) * | 2009-05-29 | 2011-07-29 | Flamel Tech Sa | Compositions pharmaceutiques flottantes a liberation controlee |
| FR2945945B1 (fr) * | 2009-05-29 | 2011-07-29 | Flamel Tech Sa | Procede de preparation de particules creuses et leurs applications |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| ES2655622T3 (es) * | 2012-04-30 | 2018-02-20 | Tillotts Pharma Ag | Una formulación de fármaco de liberación retardada |
| PL3253401T3 (pl) | 2015-02-03 | 2025-08-04 | Amryt Endo, Inc. | Leczenie akromegalii oktreotydem doustnym |
| EP3405191B1 (en) | 2016-01-20 | 2025-02-19 | TheraVida, Inc. | Compositions for use in treating hyperhidrosis |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12186296B1 (en) | 2016-07-22 | 2025-01-07 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12478604B1 (en) | 2016-07-22 | 2025-11-25 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US12161754B2 (en) | 2017-12-20 | 2024-12-10 | Purdue Pharma L.P. | Abuse deterrent morphine sulfate dosage forms |
| KR102327750B1 (ko) * | 2018-12-19 | 2021-11-18 | 대화제약 주식회사 | Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 |
| WO2020178695A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
| US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2313915A1 (fr) | 1976-01-26 | 1977-01-07 | Corneille Gilbert | Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme |
| US4321253A (en) | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| HU187215B (en) | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
| US4894240A (en) * | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
| GB8414221D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Unit dosage form |
| LU85943A1 (fr) | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation |
| SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
| GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
| IT1227899B (it) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| FI922107A0 (fi) * | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Faulding F H & Co Ltd | Mikrokapselkomposition och foerfarande. |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1996-03-19 | Terumo Corp | 医薬製剤 |
| FR2725623A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
| FR2732218B1 (fr) * | 1995-03-28 | 1997-08-01 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation |
| JPH09188617A (ja) | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| CA2258683C (en) | 1996-06-28 | 2007-07-31 | Schering Corporation | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
| EP0953359A4 (en) | 1996-12-19 | 2001-12-19 | Daiichi Seiyaku Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION |
| WO1999049846A2 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation |
| TW407058B (en) | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
| ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| EP2266542A3 (en) | 1998-10-01 | 2013-07-31 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
| AU2002248792B2 (en) * | 2001-04-18 | 2006-09-21 | Nostrum Pharmaceuticals Inc. | A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition |
| FR2825023B1 (fr) | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| JP4698950B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-06-08 | フラメル・テクノロジー | アモキシシリンの改変された放出のための、マイクロカプセルの水性懸濁液形態での経口医薬品製剤 |
-
2002
- 2002-07-26 FR FR0209532A patent/FR2842736B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-28 ES ES03750852T patent/ES2298551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 DE DE60318316T patent/DE60318316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 JP JP2004523894A patent/JP5430815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 KR KR1020057001365A patent/KR20050026515A/ko not_active Ceased
- 2003-07-28 MX MXPA05001077A patent/MXPA05001077A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 AU AU2003269067A patent/AU2003269067B2/en not_active Expired
- 2003-07-28 AT AT03750852T patent/ATE381927T1/de active
- 2003-07-28 CN CN038199092A patent/CN1678295B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 EP EP03750852A patent/EP1524968B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/FR2003/002382 patent/WO2004010983A2/fr not_active Ceased
- 2003-07-28 BR BR0312995-0A patent/BR0312995A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 PT PT03750852T patent/PT1524968E/pt unknown
- 2003-07-28 CA CA2493453A patent/CA2493453C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 US US10/522,252 patent/US8652523B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-20 IL IL16638305A patent/IL166383A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-24 ZA ZA200500693A patent/ZA200500693B/xx unknown
-
2013
- 2013-09-12 JP JP2013189905A patent/JP2014005289A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2842736B1 (fr) | 2005-07-22 |
| JP2014005289A (ja) | 2014-01-16 |
| US20060165809A1 (en) | 2006-07-27 |
| CN1678295A (zh) | 2005-10-05 |
| DE60318316T2 (de) | 2008-12-11 |
| DE60318316D1 (de) | 2008-02-07 |
| US8652523B2 (en) | 2014-02-18 |
| ATE381927T1 (de) | 2008-01-15 |
| PT1524968E (pt) | 2008-03-13 |
| AU2003269067A1 (en) | 2004-02-16 |
| MXPA05001077A (es) | 2005-06-06 |
| WO2004010983A2 (fr) | 2004-02-05 |
| ZA200500693B (en) | 2006-07-26 |
| BR0312995A (pt) | 2005-06-28 |
| EP1524968A2 (fr) | 2005-04-27 |
| FR2842736A1 (fr) | 2004-01-30 |
| IL166383A0 (en) | 2006-01-16 |
| CA2493453A1 (fr) | 2004-02-05 |
| JP2006500332A (ja) | 2006-01-05 |
| EP1524968B1 (fr) | 2007-12-26 |
| JP5430815B2 (ja) | 2014-03-05 |
| CA2493453C (fr) | 2012-05-22 |
| KR20050026515A (ko) | 2005-03-15 |
| CN1678295B (zh) | 2010-04-28 |
| AU2003269067B2 (en) | 2009-01-08 |
| WO2004010983A3 (fr) | 2004-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2298551T3 (es) | Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s). | |
| ES2320438T7 (es) | Formulación farmaceútica oral de suspensión acuosa de microcápsulas que permiten la liberación modificada de principio(s) activo(s) | |
| ES2661723T3 (es) | Forma galénica oral microparticulada para la liberación retardada y controlada de principios activos farmacéuticos | |
| ES2313797T3 (es) | Composicion de metilfenidato de liberacion modificada multiparticulada. | |
| ES2323910T3 (es) | Sistema de administracion oral de farmacos por dosis pulsadas. | |
| ES2324205T3 (es) | Medicamento a base de microcapsulas de anti-hiperglucemiante de liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion. | |
| ES2620232T3 (es) | Forma farmacéutica oral resistente al alcohol | |
| KR100288523B1 (ko) | 향미차폐제약조성물 | |
| ES2623176T3 (es) | Composición farmacéutica de memantina | |
| ES2958616T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de floroglucinol y trimetilfloroglucinol | |
| ES2314227T7 (es) | Formulacion farmaceutica oral en forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de amoxilicina. | |
| KR20080059409A (ko) | 즉시방출형 및/또는 조절방출형 특성을 가진 약제학적 제형 | |
| KR20050026518A (ko) | 용해도가 낮은 활성 성분을 변형 방출시키는 경구 전달용마이크로캡슐 | |
| BRPI0610634A2 (pt) | combinação para a terapia de hiperplasia benigna da próstata | |
| ES2280226T3 (es) | Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparacion y composicion que los contiene. | |
| ES2303314T3 (es) | Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion. | |
| JP5778184B2 (ja) | 上皮増殖因子の経口投与可能薬学的ペレット | |
| JPH0451528B2 (es) | ||
| BR122013000700B1 (pt) | "suspension microcapsules in a net stage aquasa" | |
| ZA200407594B (en) | Oral suspension of active principle microcapsules | |
| AU2006236052A1 (en) | Oral pulsed dose drug delivery system | |
| FR2843881A1 (fr) | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s) |