JP2014005289A - 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 - Google Patents
低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014005289A JP2014005289A JP2013189905A JP2013189905A JP2014005289A JP 2014005289 A JP2014005289 A JP 2014005289A JP 2013189905 A JP2013189905 A JP 2013189905A JP 2013189905 A JP2013189905 A JP 2013189905A JP 2014005289 A JP2014005289 A JP 2014005289A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microcapsules
- following
- microcapsule
- dry weight
- solubility
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【解決手段】本発明は、活性成分を含み、該活性成分の放出を制御するポリマー層で被覆された核から成る、低溶解性の活性成分の延長された放出のマイクロカプセルに関する。その目的は、難溶性の活性成分を含む該経口マイクロカプセルに、制御された透過性を保証するのに十分な厚さのコーティングフィルムを有させ、また、工業的に再現可能であるように適応させることである。これは、平均直径が1000ミクロンより小さく、該コーティングフィルムが、消化管液に不溶性のフィルム形成ポリマー(P1)、水溶性ポリマー(P2)、可塑剤(PL)、及び任意に、潤滑界面活性剤(TA)を含む、発明的なマイクロカプセルによって達成される。前記マイクロカプセルは、そのコーティングフィルムが、その総重量に対して、乾燥物の少なくとも3% p/pに相当し、その核が難溶性活性成分及び可溶化剤(ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油)を含むことによって特徴付けられる。
【選択図】 なし
Description
・異なる改変された放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、APの一定の血漿濃度レベルを提供する放出プロフィールを生じさせることが可能になる;
・多数の粒子に関して生じる胃排出は、統計学的に再現性が高いため、胃排出の可変性に対する感受性が低い;
・組織が、高い用量のAPに接触する「用量ダンピング」が避けられる。各マイクロカプセルは実際には、極めて低用量の活性成分しか含まない。従って、攻撃的な活性成分の局所的な過剰濃度による、組織の悪化の危険性が回避される;
・「マルチマイクロカプセル」システムにおいて、一以上の活性成分を含む幾つかの薬学的形体(即効性及び/又は遅延性及び/又は持続性放出)を組合せることが可能である;
・APの如何なる分解も誘発しない;
・管の上部においてマイクロカプセルが費やす時間を延長することができるため、吸収窓の正面において通過する際に活性成分が費やす時間が確実に増加され、これによって活性成分の生体利用効率が最大になる。
(a)非常に薄いコーティングフィルムの堆積は一様でない:厚すぎる領域の隣にギャップが生じ、APの放出が延長されない。
− これは、AP半放出時間を0.25〜20時間の間に調節することを可能にする、
− これは、粒子の重量に対するコーティングフィルムの重量の比が、3%乾燥重量/乾燥重量より大きく、好ましくは5%乾燥重量/乾燥重量より大きく、さらに好ましくは3〜40%乾燥重量/乾燥重量であることによって、再現性があり、工業的に実行することが容易である。
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
APの改変された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-
形成ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
下記を特徴とするマイクロカプセルである:
*それらのコーティングフィルムは、それらの総重量の少なくとも
3%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量
に相当する、
*及び、それらの核は、少なくとも一つのAP、及び、37℃、20% w/wで
水溶液中に入れられるとすぐに、APの溶解度を50%より大きく増加させる
特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含む。
*前記コーティングの総重量に対するP1の乾燥重量の重量画分が、
40〜90%であり、好ましくは50〜80%であること;
*P2/P1+P2の乾燥重量の重量画分が、15〜60%であり、
好ましくは15〜55%であること;
*PL/P1+PLの乾燥重量の重量画分が、1〜30%であり、
好ましくは5〜25%であること。
<構造A>
例えば、これに限定されないが、セルロース誘導体及び/又は、スクロース及び/又はデキストロース等のような親水性化合物から構成された、長期にわたる経口投与のために承認されたマイクロビーズから成る核。この中性の核は、APと、後述するように定義されたような少なくとも一つの可溶化剤の混合物を含む層で被覆される。
該核は、後述するように定義された可溶化剤を含む層で被覆されたAPのモノ結晶で構成される。
該核は、AP、当該分野の技術者に既知の一以上の顆粒化賦形剤、及び、後述するように定義された一以上の可溶化剤の混合物から成る顆粒である。
(a)親水性ポリマー、好ましくは:
−ポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、
−セルロースの親水性誘導体、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース
及び/又はカルボキシメチルセルロース、
−マルトデキストリン、
−ポリエチレングリコール(PEG);
(b)界面活性剤、好ましくは:
−ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレン コポリマー、
−ポリオキシエチレネート 水素化ヒマシ油、
−ドデシル硫酸ナトリウム、
−スクロース及びソルビタンのエステル、
−リン脂質、
−ポリエチレングリコール(PEG)ステアレート、
−ジソジウムパモエート、
−ポリオキシエチレネート油、
−ポリソルベート;
(c)或いは、金属イオン封鎖剤、好ましくはシクロデキストリン;
(d)及びそれらの混合物。
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの、水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ(酢酸ビニル)、
・及びそれらの混合物。
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル:
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート:
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート:
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート:
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油(これは特に好ましい)、
・及び、それらの混合物。
・好ましくは、脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸が好ましいアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩のサブグループの陰イオン性界面活性剤、
・及び/又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤:
〇 ポリオキシエチレネート(polyoxyethylenated)油、好ましくはポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇 ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、
〇 ポリオキシエチレネート ソルビタンエステル、
〇 ポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体、
〇 ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇 ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇 グリセリルベヘネート、
〇 及び、それらの混合物。
・遅延されたか又は制御された異なる放出プロフィールを有するマイクロカプセルの混合物を用いることによって、幾つかの放出波を示し、或いは種々の画分の適切な制御によって、APの一定の血漿濃度レベルを提供する、放出プロフィールを生じさせることが可能になる。
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤(antithrombics)、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤(vasoprotective agents)、妊性促進剤(fertility promoters)、子宮分娩(labor)の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
APの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成り、
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロン
であり、より好ましくは600〜100ミクロンであり、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含み:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
下記の特徴を有し:
*マイクロカプセルのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも
3%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量
に相当すること、
*及び、それらの核が、少なくとも一つのAP、及び、37℃、20% w/w
の濃度で水溶液中に入れられるとすぐに、前記APの溶解度を50%より大きく
増加させる特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含むこと;
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される少なくとも一つの低溶解性APに基づく医薬品産物を生産するための、複数のマイクロカプセルの使用が提案される。
<1.1−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製>
工程1:顆粒化
180gのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている100gのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油(40 エチレンオキシドユニット)、及び、120gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、水/アセトン/イソプロパノール(5/57/38 m/m)混合物に予め溶解した。次いで、この溶液を、グラット(R) GPC-G1流動空気層装置で800gのセルフェア(Celphere(R))CP−305セルロース球(旭化成;直径300〜500 μm)に噴霧する。
上記で得られた50gの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.60 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.16 gのジブチルセバケート、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている0.64gのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油(40 エチレンオキシドユニット)、及び0.80gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
pH6.8、クレモフォル(R) RH 40を20重量%で含む水溶液において、25℃でのスピロノラクトンの溶解度は、可溶化剤がない場合は約38 mg/lであるが、5倍に増大する。
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験(欧州薬局方第3版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出 240 nm)によって測定する。
−非コーティング顆粒:放出は、t=1時間で完了する(97%を越す溶解)。
<2.1−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製>
工程1:顆粒化
180gのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている100gのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油(40 エチレンオキシドユニット)、及び、120gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)を、水/アセトン/イソプロパノール(5/57/38 m/m)混合物に予め溶解した。次いで、この溶液を、グラット(R) GPC-G1流動空気層装置で800gのセルロース球(直径300〜500 μm)に噴霧する。
上記で得られた50gの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.44 gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.16 gのヒマシ油、0.64gのポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレンコポリマー(ルトロール(R) F-68)及び0.96gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験(欧州薬局方第3版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出 240 nm)によって測定する。
得られた結果は、添付の図2に示す。
<3.1−スピロノラクトンマイクロカプセルの調製>
工程1:顆粒化
35gのスピロノラクトン、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている2.5gのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油(40 エチレンオキシドユニット)、12.5gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)、及び200gのラクトースを、実験室造粒機(Mi-PRO/Pro-C-ept)で5分間、予め混合する。この粉末状混合物を、水(20g)で顆粒化する。この顆粒を、換気されたオーブン内で40℃で乾燥させ、500 μmの篩でサイズを分ける。篩分けによって、200〜500 μmの画分を選択する。
上記で得られた50gの顆粒を、ミニグラット流動空気層装置で、アセトン/イソプロパノール(60/40 m/m)混合物に溶解した、1.88gのエチルセルロース(エトセル(R) 7 プレミウム)、0.23 gのヒマシ油、クレモフォル(R) RH 40の商標で販売されている0.75gのポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油(40 エチレンオキシドユニット)、及び0.90gのポビドン(プラスドン(R) K29/32)によってコーティングする。
スピロノラクトンの放出のカイネティクスを、溶解試験(欧州薬局方第3版に従ったタイプII装置、リン酸バッファー媒体、pH 6.8, 容量1000 ml、温度37℃、100 rpm櫂形攪拌、 UV検出 240 nm)によって測定する。
得られた結果は、添付の図3に示す。
Claims (15)
- 経口で投与される少なくとも一つの低溶解性APの改変された放出のための、以下のタイプのマイクロカプセルであって:
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び、該核に適用され、
APの改変された放出を制御するコーティングフィルムから成る、
・それらの平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50
ミクロンであり、より好ましくは600〜100ミクロンである、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含む:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-
形成ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
下記を特徴とするマイクロカプセル:
*それらのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも
3%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量
に相当すること、
*及び、それらの核が、少なくとも一つのAP、及び、37℃、20% w/wの濃度
で水溶液中に入れられるとすぐに、APの溶解度を50%より大きく増加させる
特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含むこと。 - 請求項1に記載のマイクロカプセルであって、前記コーティングフィルムの成分P1、P2及びPLが、下記の特徴を満たすことを特徴とするマイクロカプセル:
*前記コーティングの総重量に対するP1の乾燥重量の重量画分が、
40〜90%であり、好ましくは50〜80%であること;
*P2/P1+P2の乾燥重量の重量画分が、15〜60%であり、
好ましくは15〜55%であること;
*PL/P1+PLの乾燥重量の重量画分が、1〜30%であり、
好ましくは5〜25%であること。 - 請求項1又は2に記載のマイクロカプセルであって、前記コーティングフィルムが、乾燥コーティングの総重量の2〜20%、好ましくは4〜15%の割合で成分TAを含むことを特徴とするマイクロカプセル。
- 請求項1又は3に記載のマイクロカプセルであって、前記APと共に前記核の中に存在する前記可溶化剤が、それが含まれる核に、所与の溶解試験TDにおける露出した(被覆されていない)核の挙動が下記のようである性質を与えることを特徴とするマイクロカプセル:前記APの80%の放出が、2時間より短く、好ましくは1時間より短い。
- 請求項1〜4の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、前記可溶化剤が、次のファミリーから選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
(a)親水性ポリマー、好ましくは:
−ポリビニルピロリドン、
−ポリビニルアルコール、
−セルロースの親水性誘導体、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース
及び/又はカルボキシメチルセルロース、
−マルトデキストリン、
−ポリエチレングリコール(PEG);
(b)界面活性剤、好ましくは:
−ポリオキシエチレン―ポリオキシプロピレン コポリマー、
−ポリオキシエチレネート 水素化ヒマシ油、
−ドデシル硫酸ナトリウム、
−スクロース及びソルビタンのエステル、
−リン脂質、
−ポリエチレングリコール(PEG)ステアレート、
−ジソジウムパモエート、
−ポリオキシエチレネート油、
−ポリソルベート;
(c)或いは、金属イオン封鎖剤、好ましくはシクロデキストリン;
(d)及びそれらの混合物。 - 請求項1〜5の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、重量画分[可溶化剤]×100/[可溶化剤+AP]が、5%以上、好ましくは10〜98%であることを特徴とするマイクロカプセル。
- 請求項1〜6の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、P1が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・セルロース、好ましくはエチルセルロース及び/又は酢酸セルロースの、
水に不溶性の誘導体、
・アクリル系誘導体、
・ポリ(酢酸ビニル)、
・及びそれらの混合物。 - 請求項1〜7の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、P2が、以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・セルロースの水溶性誘導体、
・ポリアクリルアミド、
・ポリ-N-ビニルアミド、
・ポリ(N-ビニルラクタム)、
・ポリビニルアルコール (PVAs)、
・ポリオキシエチレン (POEs)、
・ポリビニルピロリドン (PVPs) (これが好ましい)、
・及びそれらの混合物。 - 請求項1〜8の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、PLが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・グリセロール、及び、好ましくは次のサブグループのそのエステル:
アセチル化グリセリド、グリセリルモノステアレート、グリセリル
トリアセテート、グリセリルトリブチレート、
・好ましくは次のサブグループのフタレート:
ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、
ジオクチルフタレート、
・好ましくは次のサブグループのシトレート:
アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、
トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
・好ましくは次のサブグループのセバケート:
ジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
・アジパート、
・アゼラート、
・ベンゾエート、
・植物油、
・フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
・マレート、好ましくはジエチルマレート、
・オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
・スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
・ブチレート、
・セチルアルコールエステル、
・サリチル酸、
・トリアセチン、
・マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
・クチン、
・ヒマシ油(これは特に好ましい)、
・及び、それらの混合物。 - 請求項1〜9の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、TAが以下の生成物の群から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
・好ましくは脂肪酸、ステアリン酸及び/又はオレイン酸の、アルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩のサブグループが好ましい陰イオン性界面活性剤、
・及び/又は、好ましくは次のサブグループの非イオン性界面活性剤:
〇 ポリオキシエチレネート(polyoxyethylenated)油、好ましくは
ポリオキシエチレネート水素化ヒマシ油、
〇 ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、
〇 ポリオキシエチレネート ソルビタンエステル、
〇 ポリオキシエチレネート ヒマシ油誘導体、
〇 ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム又はステアリン酸亜鉛、
〇 ステアリルフマレート、好ましくはステアリルフマレートナトリウム、
〇 グリセリルベヘネート、
〇 及び、それらの混合物。 - 請求項1〜10の何れか一項に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性APが、以下の主な種類の活性物質の少なくとも一つから選択されることを特徴とするマイクロカプセル:
抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗凝固剤、抗血栓剤(antithrombics)、血中脂質低下剤、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症剤、血圧降下薬、血管保護剤(vasoprotective agents)、妊性促進剤(fertility promoters)、子宮分娩(labor)の誘発剤及び阻害剤、避妊薬、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗炎症剤、鎮痛薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン症剤、神経遮断薬、睡眠薬、抗不安薬、覚醒剤、抗偏頭痛薬、抗鬱剤、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬又は抗アレルギー薬。 - 請求項11に記載のマイクロカプセルであって、前記低溶解性APが、次の化合物から選択されることを特徴とするマイクロカプセル:プラゾシン(prazosine)、アシクロビル、ニフェジピン、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、スルピリド、テルフェナジン、カルバマゼピン、フルオキセチン、アルプラゾラム、ファモチジン、ガンシクロビル、スピロノラクトン、アセチルサリチル酸(salicyclic acid)、キニジン、モルヒネ、アモキシシリン、アセトアミノフェン、メトクロプラミド、ベラパミル、及び、それらの混合物。
- 請求項1〜12の何れか一項に記載されたマイクロカプセルを含む医薬品産物。
- 請求項13に記載の医薬品産物であって、固体形体、好ましくは錠剤、ゼラチンカプセル、又は粉末:或いは、液体形体、好ましくは水溶性懸濁液であることを特徴とする医薬品産物。
- マイクロカプセルの使用であって:
・それぞれが、少なくとも一つの活性成分を含む核、及び該核に適用され、
APの長期の放出を制御するコーティングフィルムから成り、
・その平均直径が、1000ミクロンより小さく、好ましくは800〜50ミクロン
であり、より好ましくは600〜100ミクロンであり、
・それぞれのマイクロカプセルのコーティングフィルムが、次の成分を含み:
→-I-- 消化管液に不溶性である、少なくとも一つのフィルム-形成
ポリマー(P1)、
→-II-- 少なくとも一つの水溶性ポリマー(P2)、
→-III-- 少なくとも一つの可塑剤(PL)、
→-IV-- 及び、任意に、少なくとも一つの潤滑界面活性剤(TA);
下記の特徴を有し:
*それらのコーティングフィルムが、それらの総重量の少なくとも
4%乾燥重量/乾燥重量、好ましくは少なくとも5%乾燥重量/乾燥重量
に相当すること;
*及び、それらの核が、少なくとも一つのAP、及び、37℃、20% w/w
の濃度で水溶液中に入れられるとすぐに、前記APの溶解度を50%より大きく
増加させる特性を有する少なくとも一つの可溶化剤を含むこと;
経口投与が可能であり、嚥下が容易にでき、インビボにおいて、制御、延長、及び任意に遅延された方式で放出される少なくとも一つの低溶解性APに基づく医薬品産物を生産するための、マイクロカプセルの使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0209532A FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2002-07-26 | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
FR02/09532 | 2002-07-26 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004523894A Division JP5430815B2 (ja) | 2002-07-26 | 2003-07-28 | 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014005289A true JP2014005289A (ja) | 2014-01-16 |
Family
ID=30011529
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004523894A Expired - Lifetime JP5430815B2 (ja) | 2002-07-26 | 2003-07-28 | 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 |
JP2013189905A Pending JP2014005289A (ja) | 2002-07-26 | 2013-09-12 | 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004523894A Expired - Lifetime JP5430815B2 (ja) | 2002-07-26 | 2003-07-28 | 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8652523B2 (ja) |
EP (1) | EP1524968B1 (ja) |
JP (2) | JP5430815B2 (ja) |
KR (1) | KR20050026515A (ja) |
CN (1) | CN1678295B (ja) |
AT (1) | ATE381927T1 (ja) |
AU (1) | AU2003269067B2 (ja) |
BR (1) | BR0312995A (ja) |
CA (1) | CA2493453C (ja) |
DE (1) | DE60318316T2 (ja) |
ES (1) | ES2298551T3 (ja) |
FR (1) | FR2842736B1 (ja) |
IL (1) | IL166383A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05001077A (ja) |
PT (1) | PT1524968E (ja) |
WO (1) | WO2004010983A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200500693B (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
IL164222A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
KR20050005437A (ko) | 2002-04-09 | 2005-01-13 | 플라멜 테크놀로지스 | 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제 |
CA2563533C (en) | 2004-04-15 | 2013-10-01 | Shmuel A. Ben-Sasson | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
FR2881652B1 (fr) * | 2005-02-08 | 2007-05-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesuage |
FR2889810A1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
US20090123536A1 (en) * | 2005-02-21 | 2009-05-14 | Flamel Technologies, S.A. | Oral Pharmaceutical Form of Losartan |
FR2882260A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee d'antagonistes des recepteurs de l'angiotensine ii |
FR2884145A1 (fr) * | 2005-04-06 | 2006-10-13 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale de losartan |
FR2882259A1 (fr) * | 2005-02-21 | 2006-08-25 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale multimicroparticulaire a liberation modifiee de losartan |
FR2885526B1 (fr) * | 2005-05-13 | 2007-07-27 | Flamel Technologies Sa | Medicament oral a base d'inhibiteur de pompe a protons |
WO2006133733A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Flamel Technologies | Oral dosage form comprising an antimisuse system |
US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
KR20140038575A (ko) | 2006-03-28 | 2014-03-28 | 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 | 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형 |
US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
HUE033611T2 (en) * | 2008-09-17 | 2017-12-28 | Chiasma Inc | Pharmaceutical preparations and associated dosing procedures |
FR2936709B1 (fr) * | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
FR2945947B1 (fr) * | 2009-05-29 | 2011-07-29 | Flamel Tech Sa | Compositions pharmaceutiques flottantes a liberation controlee |
FR2945945B1 (fr) * | 2009-05-29 | 2011-07-29 | Flamel Tech Sa | Procede de preparation de particules creuses et leurs applications |
GB2479213B (en) | 2010-04-01 | 2013-07-10 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
LT2659881T (lt) * | 2012-04-30 | 2018-02-12 | Tillotts Pharma Ag | Uždelsto atpalaidavimo vaisto forma |
WO2016126830A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Chiasma Inc. | Method of treating diseases |
EP3405191A4 (en) | 2016-01-20 | 2019-09-04 | TheraVida, Inc. | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HYPERHIDROSIS |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
WO2020130649A1 (ko) * | 2018-12-19 | 2020-06-25 | 대화제약 주식회사 | Glp-1 유사체를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 |
BR112021013766A2 (pt) | 2019-03-01 | 2021-09-21 | Flamel Ireland Limited | Composições de gama-hidroxibutirato com farmacocinética melhorada no estado alimentado |
US11141457B1 (en) | 2020-12-28 | 2021-10-12 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide therapy and contraceptive methods |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
JPH09502738A (ja) * | 1994-07-08 | 1997-03-18 | アストラ・アクチエボラーグ | 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2313915A1 (fr) | 1976-01-26 | 1977-01-07 | Corneille Gilbert | Nouvelle forme galenique d'administration de la vincamine et de ses derives, son procede de preparation et medicaments comprenant cette nouvelle forme |
US4321253A (en) | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
HU187215B (en) | 1983-01-26 | 1985-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect |
US4894240A (en) * | 1983-12-22 | 1990-01-16 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration |
GB8414221D0 (en) | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Unit dosage form |
LU85943A1 (fr) | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation |
SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
GB8705083D0 (en) | 1987-03-04 | 1987-04-08 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
IT1227899B (it) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
FI922107A0 (fi) * | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Faulding F H & Co Ltd | Mikrokapselkomposition och foerfarande. |
US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
JPH0873345A (ja) | 1994-09-05 | 1996-03-19 | Terumo Corp | 医薬製剤 |
FR2725623A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
FR2732218B1 (fr) * | 1995-03-28 | 1997-08-01 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s) et leurs procedes de preparation |
JPH09188617A (ja) | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
BR9710069A (pt) | 1996-06-28 | 1999-08-10 | Schering Corp | Composição oral compreendendo um composto antifúngico triazol |
WO1998026803A1 (fr) | 1996-12-19 | 1998-06-25 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition pharmaceutique pour administration par voie orale |
ATE318132T1 (de) | 1998-03-30 | 2006-03-15 | Jagotec Ag | Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen substanzen, sowie verfahren zu deren herstellung |
TW407058B (en) | 1998-07-17 | 2000-10-01 | Dev Center Biotechnology | Oral cisapride dosage forms with an extended duration |
ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
CA2346001C (en) | 1998-10-01 | 2003-12-30 | Elan Pharma International, Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6544556B1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
FR2816840B1 (fr) * | 2000-11-17 | 2004-04-09 | Flamel Tech Sa | Medicament a base de microcapsules d'anti-hyperclycemiant a liberation prolongee et son procede de preparation |
EP1385486A4 (en) * | 2001-04-18 | 2006-05-17 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | NEW COATING OF SLOW RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
FR2825023B1 (fr) | 2001-05-23 | 2005-04-15 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale antidiabetique "une prise par jour"comprenant une biguanide et au moins un autre principe actif |
KR20050005437A (ko) | 2002-04-09 | 2005-01-13 | 플라멜 테크놀로지스 | 아목시실린의 변형 방출을 위한 마이크로캡슐 수성 현탁액형태의 경구 제약학적 제제 |
IL164222A0 (en) | 2002-04-09 | 2005-12-18 | Flamel Tech Sa | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) |
-
2002
- 2002-07-26 FR FR0209532A patent/FR2842736B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-28 US US10/522,252 patent/US8652523B2/en active Active
- 2003-07-28 CA CA2493453A patent/CA2493453C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 WO PCT/FR2003/002382 patent/WO2004010983A2/fr active IP Right Grant
- 2003-07-28 PT PT03750852T patent/PT1524968E/pt unknown
- 2003-07-28 JP JP2004523894A patent/JP5430815B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 DE DE60318316T patent/DE60318316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 AU AU2003269067A patent/AU2003269067B2/en not_active Expired
- 2003-07-28 BR BR0312995-0A patent/BR0312995A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-28 EP EP03750852A patent/EP1524968B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 KR KR1020057001365A patent/KR20050026515A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-07-28 MX MXPA05001077A patent/MXPA05001077A/es active IP Right Grant
- 2003-07-28 AT AT03750852T patent/ATE381927T1/de active
- 2003-07-28 ES ES03750852T patent/ES2298551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-28 CN CN038199092A patent/CN1678295B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-01-20 IL IL16638305A patent/IL166383A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-01-24 ZA ZA200500693A patent/ZA200500693B/xx unknown
-
2013
- 2013-09-12 JP JP2013189905A patent/JP2014005289A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4752470A (en) * | 1986-11-24 | 1988-06-21 | Mehta Atul M | Controlled release indomethacin |
JPH09502738A (ja) * | 1994-07-08 | 1997-03-18 | アストラ・アクチエボラーグ | 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004010983A2 (fr) | 2004-02-05 |
CA2493453A1 (fr) | 2004-02-05 |
DE60318316D1 (de) | 2008-02-07 |
FR2842736B1 (fr) | 2005-07-22 |
US8652523B2 (en) | 2014-02-18 |
PT1524968E (pt) | 2008-03-13 |
AU2003269067B2 (en) | 2009-01-08 |
BR0312995A (pt) | 2005-06-28 |
CN1678295A (zh) | 2005-10-05 |
ES2298551T3 (es) | 2008-05-16 |
IL166383A0 (en) | 2006-01-16 |
AU2003269067A1 (en) | 2004-02-16 |
ZA200500693B (en) | 2006-07-26 |
EP1524968A2 (fr) | 2005-04-27 |
WO2004010983A3 (fr) | 2004-04-08 |
KR20050026515A (ko) | 2005-03-15 |
JP5430815B2 (ja) | 2014-03-05 |
CN1678295B (zh) | 2010-04-28 |
ATE381927T1 (de) | 2008-01-15 |
JP2006500332A (ja) | 2006-01-05 |
US20060165809A1 (en) | 2006-07-27 |
FR2842736A1 (fr) | 2004-01-30 |
DE60318316T2 (de) | 2008-12-11 |
MXPA05001077A (es) | 2005-06-06 |
EP1524968B1 (fr) | 2007-12-26 |
CA2493453C (fr) | 2012-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5430815B2 (ja) | 低溶解性活性成分の延長された放出のための、複数のマイクロカプセルの形体である経口医薬品製剤 | |
JP2005535680A (ja) | 経口送達のための、低溶解性活性成分の放出が改変されたマイクロカプセル | |
US9814684B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) | |
JP5366549B2 (ja) | 即時放出特性及び/又は制御放出特性を有する薬学的剤形 | |
AU658209B2 (en) | Pharmaceutical combination formulation | |
JP2016106078A (ja) | アルコール耐性経口医薬形態 | |
US20110129539A1 (en) | Oral pharmaceutical formulation in the form of an aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillin | |
US20090136550A1 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
ZA200407594B (en) | Oral suspension of active principle microcapsules | |
MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131015 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131015 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140624 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140627 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140919 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140925 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150324 |