ES2280226T3 - Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparacion y composicion que los contiene. - Google Patents
Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparacion y composicion que los contiene. Download PDFInfo
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Abstract
Microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprenden cada uno un grano de soporte neutro recubierto por una capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados porque la capa de liberación prolongada contiene un copolímero de ácido metacrílico y de éster de metacrilato de metilo cuya proporción relativa de los grupos carboxilo libres y de los grupos éster es igual a aproximadamente 0, 5, y un sílice que presenta un carácter hidrófobo.
Description
Microgránulos de sulfato de morfina,
procedimiento de preparación y composición que los contiene.
La presente invención se refiere a una nueva
formulación de sulfato de morfina de liberación prolongada para la
administración oral.
La presente invención se refiere además al
procedimiento de fabricación de dicha formulación y a las
preparaciones farmacéuticas que la contienen.
En la presente solicitud, se entiende por
"sulfato de morfina" la sal de sulfato, eventualmente
hidratada, del (5 alfa, 6
alfa)-7,8-dideshidro-4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3,6-diol.
La administración de sulfato de morfina por vía
oral es el tratamiento mejor adaptado para aliviar los dolores
crónicos. Se han descrito numerosas formulaciones orales de sulfato
de morfina en la técnica anterior.
El documento EP 205 282 (EUROCELTIQUE) da a
conocer unos gránulos que comprenden el sulfato de morfina, un
alcohol alifático y una hidroxialquilcelulosa hidrosoluble.
Dichos gránulos están recubiertos por un
derivado de celulosa mucoadhesivo, como la
hidroxipropilmetilcelulosa y presentan un perfil de liberación de
aproximadamente 12 horas, con un pico plasmático situado entre 1 y
3 horas.
El documento EP 377 518 (FAULDING) describe unos
gránulos de liberación prolongada que contienen un principio activo
muy hidrosoluble, como la morfina. Los gránulos permiten mantener
unas tasas plasmáticas superiores al 75% del máximo durante por lo
menos 3 horas.
Dichos gránulos comprenden un núcleo activo
recubierto por una capa polimérica permitiendo la liberación lenta
del principio activo a un pH muy ácido y una liberación constante
menos lenta del principio activo a un pH menos ácido a básico
durante un periodo de tiempo largo.
Dicha capa polimérica contiene tres compuestos:
una matriz polimérica insoluble sea cual sea el pH, un polímero
entérico cuya solubilidad es pH dependiente y un polímero soluble en
medio ácido.
Las preparaciones descritas en el documento EP
377 518 presentan una biodisponibilidad que requiere una
administración que debe ser por lo menos de dos veces al día.
El documento EP 553 392 (EUROCELTIQUE) tiene por
objeto un procedimiento de preparación de una formulación estable
de liberación prolongada constituida por unos gránulos en un lecho
fluido de aire mediante la pulverización de una solución acuosa de
principio activo sobre unos neutros, seguido de un recubrimiento con
HPMC, de un recubrimiento con un polímero acrílico y de una
película de protección necesaria para reducir la aglomeración de
los gránulos.
El documento EP 636 366 (EUROCELTIQUE) describe
unos microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada
que comprenden un núcleo neutro recubierto por una capa activa
constituida por una mezcla de principio activo /HPMC, por una capa
de liberación prolongada constituida por Eudragit® RS D y/o por
Eudragit® RL D, y por una película de HPMC, que representa el 5% de
ganancia en masa.
En los documentos EP 533 392 y EP 636 366 los
gránulos sufren un tratamiento térmico por encima de la temperatura
de transición vidriosa del recubrimiento polimérico con el fin de
estabilizar su estructura. Dicho tratamiento térmico se realiza a
una temperatura de aproximadamente 45ºC durante por lo menos 24
horas, lo que alarga considerablemente la duración del
procedimiento.
El documento EP 647 448 (EUROCELTIQUE) describe
unos gránulos de sulfato de morfina cuyo perfil de disolución in
vitro se extiende a 24 horas. Los gránulos están constituidos
por unos neutros recubiertos de principio activo y de lactosa. La
capa activa está recubierta por una película de Opadry® y después
recubierta con Aquacoat ECD 30®, Eudragit RS 30 D® o una mezcla de
Eudragit RS®/Eudragit RL®: 97,5/2,5. El título de los gránulos
descritos en dicho documento es bastante bajo, del orden del
15%.
La patente US nº 5.445.829 (KV Pharmaceutical)
se refiere a una formulación capaz de extender el principio activo
exclusivamente entre 12 y 24 horas después de la administración.
Dicha formulación contiene del 0 al 50% de
partículas inmediatas y el complemento de partículas de liberación
controlada, constituidas por unas partículas inmediatas envueltas
por un derivado de celulosa como polímero retardador.
El documento WO 94/22431 (KAPIPHARMACIA)
describe una formulación de liberación controlada de una sal de
morfina.
Dicha formulación se puede administrar en una
sola toma diaria. A las 32 horas, la concentración plásmica es
superior a C_{máx}/2 y las fluctuaciones del perfil de liberación
son muy débiles durante dicho periodo de modo que la concentración
plasmática es casi constante durante las 24 horas.
La formulación descrita en el documento WO
94/22431 está constituida por ejemplo por unos gránulos que
contienen un núcleo de sal de morfina, por lactosa y por un
aglutinante, recubierto por una película de HPMC/EC y de
trietilcitrato.
Dicha formulación utiliza una mezcla de dos
polímeros, siendo un soluble y el otro insoluble en agua.
El documento WO 95/31972 (EUROCELTIQUE) describe
unos gránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada
constituidos por un núcleo neutro recubierto por principio activo y
por lactosa hidratada cuya densidad aparente está comprendida entre
0,4 y 0,9 g/ml. La capa de liberación retardada que recubre el
principio activo contiene por ejemplo un polímero acrílico, una
alquilcelulosa, un aceite vegetal hidrogenado o una de sus
mezclas.
Dicho documento describe que la fijación del
sulfato de morfina sobre los núcleos neutros necesita la adición de
lactosa como diluyente.
Los perfiles de liberación de los microgránulos
presentados en el ejemplo muestran que dichos gránulos se adaptan a
una toma diaria.
El documento WO 96/14059 (EUROCELTIQUE) describe
un procedimiento de extrusión de partículas esféricas que contienen
sulfato de morfina, un soporte cuyo punto de fusión está comprendido
entre 35 y 150ºC, un agente de liberación prolongada.
El soporte es un aceite vegetal hidrogenado o un
PEG (PM 1.000-20.000). El perfil de la disolución
in vitro de dichas partículas es del 67% a las 24 horas. No
se ha presentado ningún resultado in vitro.
El documento WO/960066 (ALZA) describe una
composición que contiene sulfato de morfina, polivinilpirrolidona
y un polióxido de alquileno.
Dicho documento pretende que la formulación
proporcione una liberación prolongada en el tiempo pero no presenta
ningún ejemplo ni in vitro ni in vivo, de modo que es
difícil estimar a partir de la lectura del documento si la
administración debe ser de una o varias tomas al día.
El objeto de la presente invención se refiere a
unos microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada
que comprende cada uno un grano soporte neutro recubierto por una
capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados
porque la capa de liberación prolongada contiene un copolímero de
ácido metacrílico y de un éster de metacrilato de metilo cuya
proporción relativa de los grupos carboxilos libres y de los grupos
ésteres es igual a aproximadamente 0,5, y un sílice que presenta un
carácter hidrófobo.
El sílice hidrófobo representa ventajosamente
del 0,2 al 1% en peso de los microgránulos. Se prefiere el Aerosil®
972 como sílice hidrófobo.
Los microgránulos de la invención presentan
principalmente la ventaja de estar desprovistos de una película de
protección que recubre la capa de liberación prolongada. Además, no
es necesario someter los microgránulos a un tratamiento térmico de
muy larga duración (superior a las 24 horas) como en la técnica
anterior para mejorar la estructura de la capa de liberación
prolongada.
El copolímero acrílico representa ventajosamente
del 5 al 15% en peso de los microgránulos.
La proporción másica relativa del sulfato de
morfina y del grano soporte neutro está comprendida preferentemente
entre 40/60 y 60/40.
El sulfato de morfina representa ventajosamente
del 30 al 40% en masa de los microgránulos.
El grano soporte neutro recubierto por la capa
activa contiene preferentemente del 40% al 50% de sulfato de
morfina y del 10 al 20% de un aglutinante farmacéuticamente
aceptable.
La capa de liberación prolongada contiene
preferentemente un plastificante y un lubricante. El plastificante
y el lubricante se seleccionan de entre los plastificantes y los
lubricantes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por el
experto en la materia. El plastificante es por ejemplo el
trietilcitrato.
La composición de los microgránulos según la
invención es ventajosamente la siguiente:
| Sulfato de morfina | 30 - 40% |
| Grano de soporte neutro | 30 - 40% |
| Aglutinante | 10 - 20% |
| Copolímero de ácido metacrílico | 5 - 15% |
| Plastificante | 1 - 2,5% |
| Lubricante | 2 - 4% |
| Sílice hidrófobo | 0,2 - 1% |
Los granos de soporte neutro presentan una
granulometría comprendida entre 200 y 1000 \mum, preferentemente
entre 400 y 600 \mum.
La presente invención se refiere asimismo a un
procedimiento de preparación de los microgránulos descritos
anteriormente. Dicho procedimiento está completamente realizado en
un medio acuoso. Comprende una etapa de montaje en una solución
acuosa del principio activo sobre unos granos de soporte neutros, y
una etapa de recubrimiento con un co-polímero
metacrílico, siempre en solución acuosa.
Los gránulos se preparan ventajosamente en una
turbina rotativa perforada o bien en un lecho de aire fluido. La
pulverización de las soluciones y/o suspensiones de montaje y de
recubrimiento es preferentemente continua y seguida por una etapa
de secado a una temperatura comprendida entre 30 y 65ºC.
No es necesario que los gránulos según la
invención se sometan a un tratamiento térmico para que la estructura
de la película sea satisfactoria.
La presente invención se refiere por último a
las composiciones farmacéuticas que contienen los microgránulos de
la invención eventualmente obtenidos según el procedimiento descrito
anteriormente.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitar por ello su alcance.
Los porcentajes se expresan en peso.
La figura representa la media del perfil de
disolución in vitro de cuatro formulaciones según la
invención (curvas 1, 2, 3 y 4). El porcentaje de disolución está en
abscisas y el tiempo (horas) en ordenadas.
Lote
A
Se prepara una solución de montaje que contiene
74,7% de agua purificada, 6,6% de Pharmacoat 603®
(hidroxipropilmetilcelulosa) y 18,7% de sulfato de morfina. La
agitación se mantiene hasta la homogeneidad de la solución y después
durante todo el montaje.
Se colocan unos granos de soporte neutros
(400-600 \mum) en una turbina perforada en
rotación. El montaje del principio activo se efectúa sobre los
neutros mediante pulverización continuada de la solución de montaje
descrita anteriormente, con un soporte de aire caliente a una
temperatura comprendida entre 35 y 60ºC.
La masa de los microgránulos activos obtenidos
se tamiza sobre una rejilla de apertura de malla que varía entre
0,71 y 0,85 mm.
Se prepara una suspensión de recubrimiento
añadiendo sucesivamente en el agua purificada, Eudragit® RS 30 D
(copolímero de ácido metracrílico), trietilcitrato, talco y Aerosil®
R 972 (sílice hidrófobo). La agitación de la suspensión se mantiene
hasta la homogeneidad de la mezcla, después durante todo el
recubrimiento.
Los microgránulos activos se colocan en una
turbina perforada en rotación y se pulverizan de forma continua con
la suspensión de recubrimiento descrita anteriormente, a una
temperatura de 30ºC. La masa de microgránulos obtenidos se tamiza
sobre una rejilla de apertura de malla que varía entre 0,8 y 1
mm.
Dicha etapa se puede repetir una o varias veces.
Los gránulos se lubrifican a continuación con una cantidad de talco
equivalente al 0,5% de la masa recubierta obtenida.
\newpage
Los microgránulos obtenidos presentan la
composición siguiente:
Los microgránulos obtenidos anteriormente se
disuelven en 500 ml de agua a una temperatura de 37ºC en un
aparato a paletas que gira a 100 vueltas/min. La lectura de la
absorbancia U.V se mide a dos longitudes de onda 285 nm y 310
nm.
El perfil de disolución in vitro del lote
A está representado por la curva 3 de la figura.
Lote
A1
Las propiedades de estabilidad de los
microgránulos obtenidos anteriormente y acondicionados en unas
cápsulas de tamaño 3 que contienen 60 mg de sulfato de morfina cada
una, se miden en unas condiciones de almacenamiento a una
temperatura de 25ºC y del 60% de humedad relativa, durante 24
meses.
Se observa que el contenido en agua de los
microgránulos es estable al 6% de media, que el aspecto de las
cápsulas es satisfactorio, y que el título en principio activo está
ajustado y homogéneo.
Los perfiles de disolución son bastante estables
a lo largo del tiempo.
Al cabo de 24 meses, el contenido en impurezas
de pseudomorfina y de apomorfina está ajustado a las normas (es
decir inferior al 0,5%).
\newpage
La estabilidad de las mismas cápsulas se ha
estudiado también durante 6 meses a una temperatura de 40ºC y al
75% de humedad relativa.
Se observa que el título en principio activo
está ajustado y es homogéneo. La disolución es estable a los 6
meses. Por otra parte, el contenido en agua es estable.
Los resultados de estabilidad están descritos en
las tablas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se compara la biodisponibilidad del lote de
cápsulas A1 con la de una formulación de morfina de referencia
(dosificada a 30 mg), después de la administración de una dosis
repetida de 7 días en 24 voluntarios sanos.
\newpage
Se observa que al D7, las concentraciones
plasmáticas de morfina a las 24 horas de las cápsulas de la
invención son más elevadas que las concentraciones plasmáticas de
la referencia a las 12 horas (+ 1,1 ng/ml) lo que hace presagiar
una buena cobertura a las 24 horas.
Se compara la biodisponibilidad de cápsulas del
lote de A2 con la de una formulación de morfina de referencia,
después de la administración de una dosis única de 60 mg en unos
voluntarios sanos.
Las cápsulas del Lote A2 son del tamaño 3 y
están dosificadas a 60 mg de sulfato de morfina por cápsula.
La formulación de la invención y la de
referencia son bioequivalentes en los parámetros de las áreas bajo
la curva, lo que demuestra una absorción equivalente de los dos
productos. Al contrario, el perfil de liberación de la formulación
de la invención aparece más tarde que la referencia con una
T_{máx} más tardía y una C_{máx} más baja.
Lotes B, C y
D
Se preparan unos gránulos de la composición
siguiente siguiendo el protocolo del ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El lote B se prepara como en el ejemplo 1 en una
turbina perforada GLATT, mientras que los lotes C y D se preparan
respectivamente en una turbina perforada O’HARA y en un LAF
HUTTLIN.
Los perfiles de disolución in vitro de
los lotes B, C y D están representados respectivamente por las
curvas 2, 1 y 4 de la figura.
Las cápsulas de los lotes B2, B1, D1 y C1 están
dosificados a 60 mg de sulfato de morfina.
Claims (11)
1. Microgránulos de sulfato de morfina de
liberación prolongada que comprenden cada uno un grano de soporte
neutro recubierto por una capa activa y por una capa de liberación
prolongada, caracterizados porque la capa de liberación
prolongada contiene un copolímero de ácido metacrílico y de éster de
metacrilato de metilo cuya proporción relativa de los grupos
carboxilo libres y de los grupos éster es igual a aproximadamente
0,5, y un sílice que presenta un carácter hidrófobo.
2. Microgránulos según la reivindicación 1,
caracterizados porque el sílice hidrófobo representa entre
0,2 y 1% en peso de los microgránulos.
3. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el
copolímero de ácido metacrílico y de éster de metacrilato de metilo
representa ventajosamente entre 5 y 15% en peso de los
microgránulos.
4. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grano de
soporte neutro recubierto por la capa activa contiene entre 40% y
50% de sulfato de morfina y entre 10 y 20% de un aglutinante
farmacéuticamente aceptable.
5. Microgránulos según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la capa de
liberación prolongada contiene un plastificante tal como el
triletilcitrato y un lubricante.
6. Microgránulos según las reivindicaciones 4
y 5, caracterizados porque su composición es la
siguiente:
7. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque la
proporción másica relativa entre sulfato de morfina y grano de
soporte neutro está comprendida entre 40/60 y 60/40.
8. Microgránulos según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizados porque el sulfato
de morfina representa entre 30 y 40% en masa de los
microgránulos.
9. Procedimiento de preparación de los
microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque la capa activa y la capa de liberación
prolongada se aplican sobre los granos neutros, mediante el montaje
en solución acuosa.
10. Composición farmacéutica que contiene los
microgránulos según una de las reivindicaciones 1 a 8 eventualmente
obtenidos según el procedimiento de la reivindicación 9.
11. Microgránulos de sulfato de morfina de
liberación prolongada que comprenden cada uno la estructura, tal
como la definida en una de las reivindicaciones 1 a 10, a saber un
grano de soporte neutro recubierto por una capa activa y una capa
de liberación prolongada que contiene un copolímero y sílice
hidrófobo, caracterizados porque dicho copolímero es el
Eudragit® RS 30D y porque su composición, en porcentaje másico, se
selecciona de entre las 4 composiciones siguientes:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9907259A FR2794646B1 (fr) | 1999-06-09 | 1999-06-09 | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| FR9907259 | 1999-06-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2280226T3 true ES2280226T3 (es) | 2007-09-16 |
Family
ID=9546553
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00940460T Expired - Lifetime ES2280226T3 (es) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparacion y composicion que los contiene. |
| ES05111290T Expired - Lifetime ES2379688T3 (es) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Microgránulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparación y composición que los contiene |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05111290T Expired - Lifetime ES2379688T3 (es) | 1999-06-09 | 2000-06-08 | Microgránulos de sulfato de morfina, procedimiento de preparación y composición que los contiene |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7063864B1 (es) |
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