MXPA01012751A - Microgranulos de sulfato de morfina, procedimiento para su preparacion y composicion que los contiene. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una nueva formulacion oral de liberacion prolongada de sulfato de morfina en forma de microgranulos. Cada microgranulo, comprende un grano de soporte, neutro, rodeado por una capa activa y por una capa de liberacion prolongada, caracterizados porque la capa de liberacion prolongada contiene un copolimero de acido metacrilico y de ester de metil metacrilato, siendo la proporcion relativa entre los grupos carboxilos libres y los grupos esteres, igual a aproximadamente 0,5, y una silice que presenta un caracter hidrofobo. La presente invencion se refiere tambien a un procedimiento para la preparacion de estos microgranulos enteramente llevado a cabo en un medio acuoso por montajes sobre los granos de soportes neutros.

Description

ICROGRANULOS DE SULFATO DE MORFINA. PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIÓN QUE LOS CONTIENE La presente invención se refiere a una nueva formulación de sulfato de morfina de liberación prolongada para administración oral. La presente invención abarca además el procedimiento para la manufactura de esta formulación, y las preparaciones farmacéuticas que la contienen. En la presente solicitud, la expresión "sulfato de morfina" se refiere a la sal sulfato, eventualmente hidratada, del (5 a, 6 a)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-metil morfinán-3,6-diol. La administración de sulfato de morfina por vía oral es el tratamiento más adecuado para aliviar los dolores' crónicos. En el arte anterior se ha descrito numerosas formulaciones orales de sulfato de morfina. En el documento EP 206 282 (EURO CELTIQUE) se describen granulos que comprenden sulfato de morfina, un alcohol alifático y una hidroxi alquil celulosa soluble en agua. Dichos granulos están rodeadas por un derivado de celulosa muco- adhesivo tal como la hidroxi propilmetil celulosa, y presentan un perfil de liberación durante 12 horas, habiendo un pico en el plasma entre la hora 1 y la hora 3 post - administración En el documento EP 377 518 (FAULDING) se describen granulos de liberación prolongada, que contienen un principio activo muy soluble en agua, tal como la morfina. Los granulos permiten mantener concentraciones en el plasma, superiores al 75 % de la concentración máxima, durante por lo menos 3 horas. Dichos granulos comprenden un núcleo activo rodeado por una capa polimérica que permite una liberación lenta del principio activo con un pH muy ácido y una liberación constante menos lenta dei principio :t?vo con un pH de menos ácido a básico, durante un intervalo de tiempo prolongado Dicha capa polimérica contiene tres compuestos: una matriz polimérica insoluble cualquiera sea el pH, un polímero entérico cuya solubilidad depende del pH, y un polímero que es soluble en un medio ácido. Las preparaciones descritas en el documento EP 377 519 presentan una biodisponibilidad que requiere una administración que ha de ser por lo menos cotidiana. El documento EP 553 392 (EUROCELTIQUE) se refiere a un procedimiento para la preparación de una formulación estable de liberación prolongada constituida por granulos que han sido obtenidos en un lecho de aire fluidizado por pulverización de una solución acuosa de principio activo sobre neutros, seguido por un recubrimiento con HPMC, por un recubrimiento con un polímero acrílico y por una película de protección que es necesaria para reducir la aglomeración de los granulos. En ei documento EP 636 356 (EUROCELTIQUE) se describen microgránuloe de sulfato de morfina de liberación prolongada que comprenden un núcleo neutro recubierto con una capa activa constituida por una mezcla de principio activo / HPMC, con una capa de liberación prolongada constituida por Eudragit MR RSD y/o por Eudragit MR RL D, y con una película de HPMC, que representa el 5 % del aumento de masa. En los documentos EP 533 392 y EP 366 366, los granulos experimentan un tratamiento térmico por arriba de la temperatura de transición vitrea del recubrimiento polimérico, con el objeto de estabilizar su estructura Este tratamiento térmico es llevado a cabo a una temperatura de aproximadamente 45 0 C durante por lo menos 24 horas, lo cual alarga considerablemente la duración del procedimiento En el documento EP 647 448 (EUROCELTIQUE) se describen granulos de sulfato de morfina cuyo perfil de disolución in vitro abarca 24 horas Los granulos están constituidos por neutros recubiertos con principio activo y lactosa. La capa activa está recubierta con una película de Opadry MR y seguidamente recubiep con Aquacoat ECD 30 MR, Eudragit 30 MR, Eudragit RS 30 D MR, o con una mezcla de Eudragit RS MR / Eudragit RLÑ MR; 97,5 / 2,5. La titulación de los granulos descritos en este documento es bastante reducida, del orden del 15 % El documento US 5 445 829 (KV Phatmaceutícal) se refiere a una formulación capaz de liberar el principio activo exclusivamente entre las 12 y 24 horas después de la administración. Dicha formulación contiene de 0 a 50% de partículas inmediatas y el complemento de partículas de liberación prolongada, constituidas por partículas inmediatas rodeadas o recubiertas con un derivado de la celulosa a título de polímero retardador. En el documento 94 / 22431 (KAP I PHARMACIA) se describe una formulación de liberación controlada, de una sal de morfina. Dicha formulación puede ser administrada en una sola ingesta diaria. A las 32 horas, la concentración en el plasma es superior a Cmax / 2, y las fluctuaciones del perfil de liberación son muy débiles durante este periodo, al punto tal que la concentración en el plasma es casi constante durante 24 horas La formulación descrita en el documento WO 94 / 22431 está constituida por ejemplo por granulos que contienen un núcleo de sal de morfina, lactosa y un ligante, rodeado por una película de HPMC y de trietil trato. Dicha formulación recurre a una mezcla de dos polímeros, siendo uno de ellos, soluble en el agua, y el otro no soluble en el agua. En el documento WO 95 / 31972 (EUROCELTIQUE) se describen granulos de sulfato de morfina de liberación prolongada constituidos por un núcleo neutro rodeado por principio activo y lactosa hidratada cuya densidad aparente se halla comprendida entre 0,4 y 0,9 g / ml. La capa de liberación retardada que rodea el principio activo contiene por ejemplo un polímero acrílico, una alquil celulosa, un aceite vegetal hidrogenado, o una mezcla de los mismos. En dicho documento se enseña que la fijación del sulfato de morfina sobre los núcleos neutros requiere la adjunción de lactosa en calidad de diluyeníe Los perfiles de liberación de los microgránulos, dados a título de ejemplo, muestran que estos granulos son adecuados para una ingesta diana. En el documento WO 96 /1 059 (EUROCELTIQUE) se describe un procedimiento para la extrusión de partículas esféricas que contienen sulfato de 10 morfina, un soporte cuyo punto de fusión se halla comprendido entre 35 y 150 ° C, un agente de liberación prolongada El soporte es un aceite vegetal hidrogenado o un PEG (Mw 1000 - 20000) El perfil de la disolución ip vitro de estas partículas es del 67 % a las 24 horas No se provee ningún resultado in vitro. En el documento WO / 960066 (ALZA) se describe una composición que 15 contiene sulfato de morfina, polivinil pirrolidona y un polióxído de alquíleno En dicho documento se afirma que la formación permite una liberación prolongada en el tiempo, pero no se da ningún ejemplo ni m vitro ni in vivo, por lo que es difícil en base a la lectura del documento solamente, apreciar si la administración ha de ser de una o varias ingestas diarias. El objeto de la presente invención está dado por microgránulos de sulfato 20 de morfina de liberación prolongada, cada uno de los cuales comprende un g-ano de soporte, neutro, rodeado por una capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados porque la capa de liberación prolongada contiene un copolímero de ácido metacrílico y de éster de metil metacplato, siendo la proporción relativa entre los grupos carboxilos libres y los grupos esteres, igual a aproximadamente 0,5, y una sílice que presenta un carácter hidrófobo. Es ventajoso que la sílice hidrófoba represente de 0,2 a 1 % en peso, de los microgránulos. A título de sílice hidrófoba se prefiere el Aerosil MR R 972. Los micrográpulos de la invención presentan en especial la ventaja de estar desprovistos de una película de protección que rodee la capa de liberación prolongada. Además, no es necesario someter los microgránulos a un tratamiento térmico de muy larga duración (superior a las 24 horas) como en el arte anterior, para mejorar la estructura de la capa de liberación prolongada. Es ventajoso que el copolímero acrílico represente de 5 a 15 % en peso, de los microgránulos. La proporción de masa relativa entre el sulfato de morfina y el grano de soporte neutro, se halla preferentemente comprendida entre 40 / 60 y 60 / 40 Es ventajoso que el sulfato de morfina representa el 30 al 40 % en masa, de los microgránulos. El grano de soporte neutro, rodeado por la capa activa, contiene preferentemente de 40 a 50 % de sulfato de morfina, y de 10 a 20 % de un ligante farmacéuticamente aceptable. La capa de liberación prolongada contiene preferentemente un plastificante y un lubricante. El plastificante y el lubricante son elegidos entre los plastificantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por la persona con pericia en el oficio. El plastificante es por ejemplo el trietil atrato Es ventajoso que la composición de los microgránulos sea la siguiente Sulfato de morfina de 30 a 40 % Granos de soporte neutros de 30 a 40 % Ligante de 10 a 20 % Copolímero de ácido metacrílico de 5 a 15% LL.

Plastificante de 1 a 2,5 % Lubricante de 2 a 4 % Sílice hidrófoba de 0,2 a 1 % Los granos de soporte neutros tienen una granulometría comprendida entre 200 y 000 µm, preferentemente entre 400 y 600 µm. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los microgránuios recién descritos. Este procedimiento se lleva a cabo por completo en un medio acuoso. Comprende una etapa de montaje en solución acuosa, del principio activo sobre granos soporte neutros, y una etapa de recubrimiento con un copolímero metacrílico, siempre en solución acuosa. Es ventajoso que los granulos sean preparados en una turbina rotativa perforada o en un lecho de aire fluidizado. La pulverización de las soluciones y/o suspensiones de montaje y de recubrimiento es preferentemente continua y seguida por una etapa de secado a una temperatura comprendida entre los 30 y los 65 ° C. No es necesario que los granulos de acuerdo con la invención sean sometidos a un tratamiento térmico para que la estructura de la película sea satisfactoria Finalmente, la presente invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen los microgránulos de la invención, eventualmente obtenidos mediante el procedimiento recién descrito Los ejemplos siguientes tienen por objeto ilustrar la invención, sin limitar sus alcances Los porcentajes se expresan en peso La figura 1 representa el promedio (moyenne) del perfil de disolución ¡n vitro de cuatro formulaciones de acuerdo con la invención (curvas 1 , 2, 3 y 4) El porcentaje de disolución ha sido representado en abscisas y el tiempo (horas), en ordenadas. Eiemplo 1 (Lote A) .- Preparación de los granulos Se prepara una solución de montaje que contiene 74,7 % de agua purificada, 6,6 % de Pharmacoat 603 MR (hidroxi propil metil celulosa) y 18,7 % de sulfato de morfina Se mantiene la agitación hasta homogeneidad de la solución y seguidamente durante la totalidad del montaje Se colocan granos soporte neutros (400 - 600 µm) en una turbina perforada que se encuentra en rotación. El montaje del principio activo es llevado a cabo sobre los neutros por pulverización continua de la solución de montaje anteriormente descrita, con un soporte a una temperatura comprendida entre los 35 y los 60 ° C. La masa de los microgránulos activos obtenidos es tamizada en una criba la abertura de cuyas mallas abarca de 0,71 a 0,85 mm. Se prepara una suspensión de recubrimiento adicionando sucesivamente en agua purificada Eudragit MR RS 30 D (copolímero de ácido metacrílicc), trietil citrato, talco y Aersol MR R 972 (sílice hidrófoba). Se mantiene la agitación -> la suspensión hasta homogeneidad de la mezcla, y seguidamente durante la totalidad del recubrimiento Los microgránulos activos son colocados en una tubería perforada que se encuentra en rotación, y pulverizados de manera continua junto con la suspensión de recinto recién descrita, a una temperatura de 30 ° C La masa de los microgránulos obtenidos es tamizada en una criba la abertura de cuyas mallas es de 0,8 a 1 mm ,±?y-t.?,?l* ¡JLÉÍ.íÍ: .

Esta etapa puede ser repetida una o más veces. Los granulos son seguidamente lubricadas con una cantidad de talco equivalente del 0,5 % de la masa recubierta obtenida Los microgránulos obtenidos tienen la siguiente composición: .- Ensayos de disolución m vitro Los microgránulos obtenidos en lo que precede, son disueltos en 500 ml de agua a 37 ° C en un aparato provisto de paletas que gira a 100 rpm Le lectura de la absorción U.V. es medida con dos longitudes de onda 285 nm y 310 nm El perfil de disolución in vitro del lote A ha sido representado en la curva 3 de la Figura 1. .- Ensayos de estabilidad de las gélulas de microgránulos (lote A1 ) —?f . * -L.».,;^ ,, TtK-.^-^i»^.-,,. . , ...fe »....». .-. ¿ii?ffrT! rtHKt ri Las propiedades de estabilidad de los microgránulos obtenidos en lo que precede y acondicionados en forma de gélulas con un tamaño 3 que contienen 60 mg de sulfato de morfina cada una de ellas, son medidas bajo condiciones de almacenamiento a 25 ° C y 60 % de humedad relativa, durante 24 meses. Se observa que el temor de agua de los microgránulos es estable al 6 % término medio, que el aspecto de las gélulas es satisfactorio, y que la titulación del principio activo es conforme y homogénea. Los perfiles de disolución son bastante estables en el transcurso del tiempo. Al cabo de 24 meses, el temor de las impurezas seudomorfina e ampomorfina está conforme con las normas (o sea, inferior al 0,5 %). La estabilidad de las mismas gélulas es también objeto de estudio durante 6 meses a 40 ° C y 75% de humedad relativa. Se observa que la titulación del principio activo es conforme y homogéneo La disolución es estable a los 6 meses. Por otra parte, el tenor de agua es estable Los resultados de estabilidad se presentan en las siguientes tablas. i it >rf 3fc.gj. a ... fe***.» - 3 .-,- ** ^ .*& .?^?. t*-¿J . ,Í? .

- Estudio farmacocinético No 1 Se compara la biodisponibilidad del lote de gélulas A1 con la de una formulación de morfina de referencia (dosificada a razón de 30 mg), después de la administración de una dosis repetida de 7 dias en 24 personas voluntarias sanas * valores promedios ** valores medios Obsérvese que ya al día J7, las concentraciones plasmáticas de morfina a las 24 horas, de las gélulas de la invención, son más elevadas que las concentraciones plasmáticas de la referencia a las 12 horas (+ 1 ,1 ng/ ml), lo cual permite predecir una buena cobertura durante las 24 horas - Estudio farmacocmetico No 2 Se compara la biodisponibilidad de las gélulas del lote A2 con la de una formulación de morfina de referencia, después de la administración de una dosis única de 60 mg en personas voluntapas sanas Las gélulas del lote A2 son de tamaño 3 y están dosificadas a razón de 60 mg de sulfato de morfina por gélula * valores promedios ** valores medios La formulación de la invención y la referencia son bioequivalentes en cuanto a los parámetros de las áreas bajo las curvas, lo cual demuestra una absorción equivalente de ambos productos En cambio, el perfil de la liberación de la formulación parece más retardado que la referencia con un Tma? más tardíj y E?emplo 2 (Lotes B. C v D) - Preparación de los granulos Se preparan unos granulos de la siguiente composición, siguiéndose el protocolo del Ejemplo 1 El lote B es preparado como en el Ejemplo 1 en una tubería perforada GLATT, mientras que los lotes C y D son respectivamente preparados en una tubería perforada O'HARA y en una turbina LAF HUTTLIN .- Ensayos de disolución in vitro de los micrográpulos Los perfiles de disolución m vitro de los lotes B, C y D, ha s:Jo representados respectivamente mediante las curvas 2, 1 y 4 de la Figura - Ensayos de disolución de las gelulas de microgránulos Las gélulas de los lotes B2, B1 , D1 y C1 son dosificadas a razón de 60 mg de sulfato de morfina ??*ÍÍ»?.á*&,ttA<r¿ ' .- ?faa_iJt, i. iiuir»t¿«hj,.jig— a.-.—» '-'*'*••*• * » • - ' "**" •'•= '*"*-«-* i .- Ensayos de estabilidad a 25 ° C, 60 % de HR, de un lote de gélulas B2 (microgránulos del lote B) .- Ensayos de estabilidad a 40 ° C, 75% de HR, del lote de gélulas D1 (microgránulos del lote D)

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la manera cómo la misma ha de ser llevado a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo; 1.- Microgránulos de sulfato de morfina de liberación prolongada, cada uno de los cuales comprende un grano de soporte, neutro, rodeado por una capa activa y por una capa de liberación prolongada, caracterizados porque la capa de liberación prolongada contiene un copolímero de ácido metacrilico y de éster de metil metacrilato, siendo la proporción relativa entre ios grupos carboxilos libres y los grupos esteres, igual a aproximadamente 0,5, y una sílice que presenta un •?0 carácter hidrófobo. 2.- Microgránulos de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizados porque la sílice hidrófoba representa de 0,2 a 1 % en peso, de los microgránulos. 3.- Microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el copolímero acrílico representa, lo cual es ventajoso, del 5 al 15 % en peso, de los microgránulos. 5 4 - Microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grano de soporte neutro, rodeado por la capa activa, contiene de 40 a 50 % de sulfato de morfina y de 10 a 20 % de un ligante farmacéuticamente aceptable 5 - Microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque la capa de liberación prolongada contiene un 0 plastificante tal como el tpetil citrato, y un lubricante 6 - Microgránulos de acuerdo con las reivindicaciones 4 y 5, caracterizados porque su composición es la siguiente Sulfato de morfina de 30 a 40 % Granos de soporte neutros de 30 a 40 % Ligante de 10 a 20 % Copolímero de ácido metacrílico de 5 a 15% Plastificante de 1 a 2,5 % Lubricante de 2 a 4 % Sílice hidrófoba de 0,2 a 1 % 7 - Microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque la relación entre las masas del sulfato de morfina y del grano de soporte neutro se halla comprendida entre 40 / 60 y 60 / 40. 8 - Microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el sulfato de morfina representa del 30 al 40 % en masa de los microgránulos 9.- Procedimiento para la preparación de los microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la capa activa y la capa de liberación prolongada son aplicadas sobre los granos neutros, por montaje en solución acuosa 10 - Composición farmacéutica que contiene los microgránulos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, eveptualmente obtenidos mediante el procedimiento de la reivindicación 9. p : LABORATOIRES DES PRODUITS ETHIQUES ETHYPHARM