ES2260253T3 - Composicion farmaceutica oral de liberacion controlada y absorcion prolongada. - Google Patents
Composicion farmaceutica oral de liberacion controlada y absorcion prolongada.Info
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Abstract
Composición farmacéutica oral que incluye al menos un principio activo (PA) y excipientes aptos para conferir a esta composición propiedades de liberación controlada y de absorción prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta composición del tipo de las que llevan: por una parte, una pluralidad de partículas individualizadas que contienen PA y excipientes y, por otra, una fase continua externa de excipientes donde está dispersa esta pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas; caracterizada por: - a - incluir dos sistemas de liberación controlada del PA asociados en serie, a saber: las partículas individualizadas y recubiertas, por una parte, y la fase continua externa, por la otra; - b - el hecho de que las partículas individualizadas y recubiertas de PA son microcápsulas.
Description
Composición farmacéutica oral de liberación
controlada y absorción prolongada.
La presente invención se relaciona con el campo
técnico de los sistemas galénicos de liberación prolongada y
controlada de principios activos medicamentosos y/o nutricionales
(PA), destinada a administración por vía oral.
Más concretamente, la invención contempla una
composición farmacéutica pulverulenta administrable por boca y que
contiene al menos un principio activo PA especialmente absorbido en
las partes altas del tracto gastrointestinal y excipientes aptos
para conferirle propiedades de absorción prolongada del PA.
La vía oral es la vía de administración más
cómoda y más comúnmente utilizada para los principios activos
medicamentosos y/o dietéticos. Estos sistemas tienen ventajas
evidentes en términos de facilidad de administración y de tolerancia
para los pacientes.
Es particularmente interesante buscar
desarrollar formas galénicas orales que aseguren la cobertura
terapéutica del paciente en un nictémero (24 horas). Dicho objetivo
es ambicioso. En efecto, la mayor parte de los PA administrados por
boca se absorben en la parte alta del tracto gastrointestinal, que
constituye una "ventana de absorción". La duración del paso del
PA por delante de esta ventana está limitada en el tiempo. Por
consiguiente, la duración de absorción está en sí misma limitada.
Así, se admite, en general, que los tiempos de permanencia de las
formas orales ingeridas son del orden de 0,5 a 3 horas
aproximadamente en el estómago y de 2 a 4 horas aproximadamente en
el intestino delgado, según que el sujeto se encuentre en ayunas o
que las formas orales ingeridas estén contenidas en un bolo
alimentario consiguiente. La duración de la bioabsorción de un PA
administrado por boca y cuya absorción se limita a las partes altas
del tracto gastrointestinal (TGI) es, pues, de varias horas
solamente.
Al aumento del tiempo de bioabsorción, que es el
objetivo primero del sistema galénico de la presente invención, hace
falta añadir la condición de mantenimiento de la biodisponibilidad
del PA a un nivel satisfactorio y suficiente.
La conjunción de un aumento del tiempo de
bioabsorción y el mantenimiento de la biodisponibilidad a un nivel
satisfactorio y suficiente es un objetivo delicado que se ha de
esperar. Un simple aumento del tiempo del liberación del PA más allá
de la duración natural del tránsito en el TGI no conduce, en
general, más que a liberar una parte del PA después de la ventana de
absorción y a disminuir, pues, la biodisponibilidad del PA.
En la práctica, el tiempo de bioabsorción (Tabs)
se deduce del perfil de concentración plasmática (PCP) del PA: es
el tiempo al final del cual el PCP entra en régimen de alimentación
pura.
La biodisponibilidad es evaluada clásicamente
por la razón del área bajo la curva del PCP al área bajo la curva
del PCP de una forma de liberación inmediata de referencia.
Para intentar resolver la problemática expuesta
anteriormente, han aparecido numerosas propuestas técnicas.
Globalmente, las propuestas técnicas anteriores
proponen aumentar el tiempo de tránsito del PA proponiendo tres
tipos de sistemas galénicos, a saber:
- \ding{226}
- los sistemas flotantes de baja densidad, que sobrenadan sobre el contenido gástrico líquido, prolongando así la duración de la presencia del PA en las partes altas del TGI;
- \ding{226}
- los sistemas bioadhesivos, que se adhieren a las mucosas gástricas y/o intestinales, y
- \ding{226}
- los sistemas de hinchamiento, que aumentan de volumen una vez están en contacto con los líquidos gástricos, hasta alcanzar dimensiones tales que no pueden franquear el píloro y quedan, pues, retenidos en el estómago.
Algunos de los sistemas conocidos pueden
combinar dos o tres de estas funcionalidades de flotación, de
bioadhesión y de hinchamiento.
La solicitud de patente PCT
WO-99/47128 propone una revisión de la técnica
anterior relativa a estos tres tipos de aproximación para la puesta
a punto de formas galénicas gastrorretentivas, que tienen
propiedades de liberación prolongada y controlada del PA.
Esta solicitud PCT WO-99/47128
propone una forma galénica oral adaptada a principios activos
dotados de una fuerte solubilidad en agua y que presentan una
ventana de absorción limitada a la parte alta del tracto
gastrointestinal (Metformina). Para estos PA de gran solubilidad,
esta forma galénica pretende resolver el problema consistente en
asegurar simultáneamente:
i) una liberación prolongada sin "burst"
inicial y
ii) un tiempo de permanencia gástrica
prolongado.
Este sistema galénico de liberación controlada
de PA es bifásico. Consiste en:
\ding{226} una fase interna particulada
formada por gránulos individualizados cargados de PA. La
particularidad de estos gránulos es no estar revestidos y
llevar uno o varios excipientes, que pueden ser:
- o un polímero hidrofóbico: copolímero de ácido (met)acrílico (EUDRAGIT®) y etilcelulosa
- o y/o un polímero hidrofílico: carboximetilcelulosa de sodio o alginato de sodio
- o y/u otros compuestos hidrofóbicos: ceras, alcoholes grasos y ésteres de ácidos grasos;
\ding{226} y una fase continua sólida externa
en la cual están inmersas las partículas de la fase interna,
llevando esta fase sólida externa continua:
- o uno o varios polímeros hidrofílicos: [hidroxipropilmetilcelulosa -HPMC- (de viscosidad 5 cps y 1.10^{5} cps) y celulosa microcristalina]
- o y/o uno o varios polímeros hidrofóbicos
- o y/o uno o varios compuestos hidrofóbicos diferentes (ceras, alcoholes grasos y ésteres de ácido graso).
Este sistema galénico está, preferiblemente, en
forma de comprimido. Se presenta como con un tiempo de permanencia
mayor en la parte alta del tracto gastrointestinal
(estómago/intestino delgado) por efecto del aumento de tamaño, sin,
no obstante, alcanzar un límite superior que conduzca a
oclusión.
Un inconveniente de esta forma galénica es que
presenta un tiempo de permanencia gástrica variable, a diferencia de
una forma galénica microparticulada, cuyo tiempo de permanencia está
ponderado por el gran número de partículas. Además, es verosímil que
este sistema galénico según WO-99/47128
(preferiblemente un comprimido) tenga una baja permanencia mecánica
en medio gástrico. En dicha hipótesis, la liberación del PA no
estaría controlada.
La solicitud de patente PCT
WO-99/47125 propone una forma galénica cuya
aplicación se limita a los antihiperglicemiantes de muy alta
solubilidad, y más particularmente la metformina. Esta forma permite
obtener una cobertura terapéutica a lo largo de 24 horas tras
administración oral en estado alimentado. Está constituida por un
comprimido macroscópico rodeado de una membrana permeable al agua,
pero no al PA. El núcleo de la invención es la puesta a punto de un
comprimido que libere el PA por efecto osmótico. El control de la
liberación del PA es obtenido ajustando la presión osmótica por
adición de un polímero que aumenta el aflujo de agua y ajustando el
caudal de salida del PA disponiendo de un orificio en la membrana
semipermeable. La biodisponibilidad se mantiene añadiendo al
comprimido un promotor de la absorción, tal como una sal biliar.
El principal inconveniente reside en la
presencia de este promotor de la absorción, que puede fragilizar la
pared intestinal y puede, en administración prolongada, tener
efectos secundarios indeseables.
Otro inconveniente es que esta forma
"comprimida" presenta un tiempo de permanencia gástrica
variable, a diferencia de una forma galénica microparticulada, cuyo
tiempo de permanencia es ponderado por el gran número de
partículas.
La patente americana Nº 5.472.704 propone un
sistema de liberación controlada que mantiene la biodisponibilidad
del PA por aumento del tiempo de permanencia de la forma galénica
delante de la ventana de absorción del PA en el (TGI). Este sistema
galénico bioadhesivo está compuesto de una pluralidad de partículas
individualizados cuya dimensión mayor es como máximo de 2.500 \mum
y en la práctica de 300-600 \mum. Cada partícula
puede tener una parte bioadhesiva formada por un copolímero de
acrilato y de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y una parte
discontinua que lleva gránulos de PA recubiertos
(125-600 \mum) en los cuales el PA se asocia a un
excipiente activo con respecto a la liberación prolongada y
controlada de dicho PA, no teniendo este excipiente propiedades
bioadhesivas (aceite de ricino y/o lactosa y/o alcohol polivinílico
y/o un aceite vegetal y/o un hidrógeno fosfato de
calcio...).
calcio...).
La parte bioadhesiva contiene, por ejemplo:
\ding{226} derivados de celulosa o una mezcla
de copolímero acrílico (CARBOPOL) y de HPMC;
\ding{226} agentes hidrofóbicos, tales como
sales de ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados,
polietilenglicoles, talco, ...
\ding{226} así como agentes desintegrantes del
tipo polivinilpirrolidona, almidón funcionalizado por grupos metilo
y carboxilato de sodio, almidón, ácido algínico,
carboximetilcelulosa de calcio, goma guar, sílice, alginato de
sodio, gelatina, pectina...
\newpage
Los gránulos de PA recubierto de
125-600 \mum de diámetro son mezclados con los
excipientes destinados a formar la parte bioadhesiva. Se da entonces
a esta mezcla forma de comprimidos, que son luego triturados y
tamizados, de modo que se obtenga un polvo de gránulos de
300-600 \mum.
El fin contemplado por el sistema galénico según
EE.UU. Nº 5.472.704 es poner a punto un sistema de bioadhesivo.
Ahora bien, como se enseña en la WO-99/47128 antes
discutida, los sistemas bioadhesivos no han demostrado su aptitud
para aumentar el tiempo de permanencia en las partes altas del TGI.
Por consiguiente, nada en esta patente americana Nº 5.472.704
permite suponer que el sistema galénico sea
\hbox{apto para
aumentar el tiempo de bioabsorción del PA.}
Se conoce también otro tipo de sistema galénico
constituido por una multiplicidad de partículas o de microcápsulas
portadoras cada una del PA recubierto de una capa de película a base
de etilcelulosa, de polivinilpirrolidona, de estearato de magnesio y
de aceite de ricino, por ejemplo. Dicho sistema galénico es
divulgado en la solicitud PCT WO-96/11675. Estas
microcápsulas-reservorio sacan ventaja de su
multiplicidad, que consiste en un tiempo de vaciado gástrico más
regular y reproducible. Además, su tamaño comprendido entre 50 y
1.000 \mum, así como las características de su recubrimiento,
permiten aumentar su tiempo de tránsito en el intestino delgado
(entre 8 y 24 horas) y, en consecuencia, mantener la absorción del
PA durante todo o parte de este tiempo de permanencia en el
intestino delgado.
Como se demostrará claramente a continuación, el
sistema galénico multiparticulado según WO 96/11675 es perfectible
en lo que concierne a la duración de la absorción y a la
biodisponibilidad de principios activos que tienen una alta
solubilidad en agua y absorbidos en la parte alta del TGI, como, por
ejemplo, la metformina.
En dicho estado de la técnica, uno de los
objetivos esenciales de la presente invención es proporcionar un
nuevo sistema galénico perfeccionado para la administración oral de
principios activos PA, en particular de PA que tienen una alta
solubilidad en agua y que se absorben en la parte alta del TGI,
debiendo permitir este sistema obtener una cobertura terapéutica
eficaz en 24 horas.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar un sistema galénico gastrorretentivo para la
administración por vía oral de un PA que tiene una alta solubilidad
en agua y que se absorben en la parte alta del TGI, presentando este
sistema una duración de bioabsorción mayor, pero manteniendo la
biodisponibilidad del PA a un nivel suficiente y satisfactorio.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una composición galénica oral para la administración de
un PA que tiene una alta solubilidad en agua, cuyo perfil de
liberación in vitro del PA tenga una forma sigmoidal.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar una composición galénica oral de tipo de una dosis
cada 24 horas que sea eficaz en el plano terapéutico, que sea
tolerable por el paciente, que sea económico, que sea fácil de
fabricar y donde se recurra a una combinación de excipientes
farmacéuticos clásicos e inofensivos.
Otro objetivo esencial de la invención es
proporcionar un sistema galénico del tipo evocado anteriormente que
se presenta en forma de cápsulas.
Otro objetivo esencial de la invención es
proponer la utilización del sistema o de la composición galénica
oral antes mencionada para la preparación de un medicamento, en
particular de un medicamento cuyo principio activo es muy soluble en
agua, y más particularmente aún cuyo PA es un antidiabético, tal
como la metformina.
Estos objetivos, entre otros, son alcanzados por
la presente invención, que se relaciona, en primer lugar, con la
composición farmacéutica oral que contiene al menos un principio
activo (PA) y excipientes aptos para conferir a esta composición
propiedades de liberación controlada y de absorción prolongada del
PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta composición del tipo
de las que llevan:
\ding{226} por una parte, una pluralidad de
partículas individualizadas y recubiertas que contienen PA y
excipientes,
\ding{226} y, por otra parte, una fase
continua externa de excipientes en la que está dispersa esta
pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas,
caracterizada
por:
- -
\;
a\;
- - incluir dos sistemas de liberación controlada del PA asociados en serie, a saber: las partículas individualizadas y recubiertas, por una parte, y la fase continua externa, por la otra;
- -
\;
b\;
- - el hecho de que las partículas individualizadas y recubiertas de PA son microcápsulas que tienen las características siguientes:
- (i)
- su película de recubrimiento tiene la composición siguiente:
- 1
\;
- - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón del 50 al 90, preferiblemente del 50 al 80% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa, siendo particularmente preferidos la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2
\;
- - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de un 2 a un 25, preferiblemente de un 5 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama, siendo particularmente preferidas la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3
\;
- - al menos un plastificante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los compuestos siguientes: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina, siendo particularmente preferido el aceite de ricino;
- 4
\;
- - y eventualmente al menos un agente tensoactivo y/o lubricante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado entre tensoactivos aniónicos, preferiblemente sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/u oleico, y/o entre tensoactivos no iónicos, preferiblemente ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o derivados de aceite de ricino polioxietilenados, y/o entre agentes lubricantes como los estearatos, preferiblemente de calcio, de magnesio o de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato, preferiblemente de sodio, y/o el behenato de glicerol, pudiendo incluir dicho agente uno solo o una mezcla de los productos antes citados;
- (ii)
- poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 \mum, preferiblemente entre 100 y 750 \mum y más preferiblemente aún entre 200 y 500 \mum;
- -
\;
c\;
- - contener la fase continua de excipientes funcionales:
- (i)
- al menos un polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) apto para gelificarse y/o entrecruzarse, preferiblemente un polímero acrílico o celulósico o un polisacárido y más preferiblemente aún un alginato;
- (ii)
- al menos un polímero hidrófilo neutro (PN), preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en celulosas, más especialmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) y sus derivados;
- (iii)
- y eventualmente un auxiliar (AUX) de gelificación/entrecruzamiento del polímero PPE, preferiblemente un compuesto a base de un catión de valencia \geq 2, preferiblemente un compuesto a base de calcio y más preferiblemente aún acetato de calcio;
- -
\;
d\;
- - formar la mezcla formada por las partículas individualizadas según -b- y la fase continua según -c- anteriores espontáneamente en presencia de agua en una prueba de disolución D un sólido macroscópico compuesto que consiste en una fase continua externa en forma de gel en la que está incluida una fase discontinua interna formada por las partículas de PA individualizadas y recubiertas, formándose espontáneamente este sólido macroscópico compuesto en un tiempo inferior a 30 minutos y preferiblemente comprendido entre 1 y 20 minutos.
De forma totalmente ventajosa, desde antes de su
evacuación de la matriz, las microcápsulas permiten la liberación
controlada del PA y su absorción en la parte alta del tracto
gastrointestinal.
Además, sin querer inclinarnos por la teoría, se
puede suponer que, gracias a su permanencia mecánica inicial in
situ, este sistema galénico permite una liberación progresiva de
las micropartículas (microcápsulas) de fase interna en el estómago a
medida que la matriz gelificada se erosiona por los líquidos
gástricos.
Según otra característica de la invención, esta
composición presenta una curva de disolución in vitro en una
prueba D que tiene un recorrido sigmoidal definido de la forma
siguiente:
\sqbullet existe un punto T de la curva de
disolución cuya tangente pasa por el origen sin recortar la curva y
cuya abscisa t es tal que:
t_{T} \geq 1\
h
\sqbullet un 20% del PA se libera en un tiempo
t \geq 1,5 h.
Esta curva de disolución in vitro es dada
por una prueba D que se define como sigue: Se agita una cápsula
que contiene la composición galénica oral en forma de polvo con
ayuda de una paleta a 100 revoluciones/minuto en un medio gástrico
simulado a una temperatura de 37ºC. Este medio gástrico simulado,
cuyo volumen utilizado es de 1 litro, posee inicialmente un pH de
1,2. Este medio contiene NaCl a 0,034 mol/l, HCl a 0,063 mol/l y
pepsina a 3,2 g/l. Se lleva progresivamente el pH a 4,5 por adición
al medio de pH = 1,2 de KH_{2}PO_{4} (12 g) y de NaOH al
35%.
En las figuras 1 y 2 adjuntas se representan
ejemplos de curvas de disolución según la invención.
Se observará que las curvas de disolución del PA
contenido en los sistemas galénicos según la invención llevan un
punto T cuya tangente pasa por el origen y cuya abscisa t_{T} es
\geq 1 h; preferiblemente t_{T} es \geq 1,5 h y más
preferiblemente aún es: 1 \leq t_{T} \leq 3 h.
En otros términos, ello significa que las curvas
de disolución en la prueba D de las composiciones según la invención
presentan una primera parte en la que la liberación del PA es
inicialmente lenta y para la cual la concavidad está girada hacia
arriba, seguida de una parte para la cual la concavidad está girada
hacia abajo.
La composición galénica según la invención
permite aumentar la cobertura terapéutica del PA por aumento del
t_{máx}, manteniendo la biodisponibilidad a un nivel suficiente y
satisfactorio. Las curvas que dan las concentraciones plasmáticas de
PA en función del tiempo después de la toma, respectivamente, para
un PA (Metformina) de liberación inmediata y para este mismo PA en
una composición galénica según la invención son mostradas en la
figura 3. El aumento del t_{máx} obtenido gracias a la formulación
según la invención es manifiesto.
Según una característica preferida de la
invención, la composición de la película de recubrimiento de las
partículas individuales de PA es la siguiente:
- \ding{226} 1 - 60 a 80% en peso de P1
- = etilcelulosa
- \ding{226} 2 - 5 a 10% en peso de P2
- = PVP
- \ding{226} 3 - 5 a 10% en peso de plastificante
- = aceite de ricino
- \ding{226} 4 - 2 a 8% en peso de lubricante/tensoactivo
- = estearato de magnesio
Tratándose de la fase continua externa o matriz,
es preferible que su composición sea la siguiente:
- \ding{226}
\;
I\;
- - de un 60 a un 90% en peso, preferiblemente de un 70 a un 90% en peso, de polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) gelificante/entrecruzante, ventajosamente de alginato;
- \ding{226}
\;
II\;
- - de un 5 a un 40% en peso, preferiblemente de un 10 a un 30% en peso, de polímero celulósico (PN) hidrófilo neutro, ventajosamente de HPMC;
- \ding{226}
\;
III\;
- - de un 1 a un 5% en peso, preferiblemente de un 2 a un 4% en peso, de un auxiliar de gelificación/entrecruzamiento (AUX), ventajosamente acetato de calcio.
La viscosidad \eta puede ser eventualmente un
criterio de selección de los polímeros PPE y PN.
Esta viscosidad \eta es por convención una
viscosidad medida a 25ºC para una solución de polímero cuyo título
puede variar, por ejemplo: 1,25 ó 2%. La metodología utilizada es la
fijada por la farmacopea EE.UU., a saber USP 2208.
Así, tratándose del polímero PPE y más
especialmente aún del alginato de sodio, se recogen los productos
cuya viscosidad \eta está comprendida:
- \ding{226}
- entre 300 y 1.000 mPa.s
- \ding{226} preferiblemente para una solución al 1,25% {}\hskip0.35cm en agua
- \\[2.1mm]{}\hskip0.5cm entre 600 y 900 mPa.s.
\vskip1.000000\baselineskip
En cuanto al polímero hidrófilo neutro PN, su
viscosidad \eta es \geq 10.000 mPa.s,
\vskip1.000000\baselineskip
- \ding{226} preferiblemente
- 50.000 mPa.s\leq\eta\leq150.000 mPa.s
- \ding{226} y más preferiblemente aún: para una solución {}\hskip0.3cm al 2% en agua
- \\[2.1mm]{}\hskip0.5cm 80.000 mPa.s\leq\eta\leq120.000 mPa.s
A modo de otros ejemplos de polímeros (PPE)
gelificantes, se pueden citar los poliácidos acrílicos, las gomas
xantano y la carboximetilcelulosa.
La HPMC no es el único polímero neutro hidrófilo
(PN) que puede convenir en el marco de la invención. A título
alternativo, se podría emplear también la hidroxipropilcelulosa
(HPC).
Los auxiliares de gelificación son específicos
de los polímeros sobre los cuales ejercen su acción. A modo de
ilustración, las sales de bario, de estroncio, de cobre, de níquel,
de zinc o de manganeso entrecruzan el alginato, dando lugar a la
formación de un gel.
Para proseguir con consideraciones ponderales,
hay que hacer notar que la composición según la invención tiene
como característica ventajosa incluir:
- \ding{226}
- de un 50 a un 80% en peso, preferiblemente de un 60 a un 70% en peso, de fase continua externa
- \ding{226}
- y de un 50 a un 20% en peso, preferiblemente de un 40 a un 30% en peso, de partículas de PA y de excipientes individualizados y recubiertos.
Sin que ello sea limitativo, la composición oral
según la invención es preferiblemente pulverulenta.
La composición oral según la invención es una
forma pulverulenta contenida en una cápsula que, en una prueba D de
disolución in vitro, forma espontáneamente en presencia de
agua un sólido cohesivo formado por una matriz gelificada a base de
la fase externa continua y que incluye las partículas
individualizadas de PA recubierto de excipientes. Este sólido
cohesivo se forma en menos de 30 minutos y preferiblemente entre 1 y
20 minutos. Mantiene su cohesión en la prueba D durante 3 horas al
menos, asegurando así por una parte la formación de un objeto de un
tamaño tal que no pueda ser expulsado del estómago durante el tiempo
de la digestión en el que el píloro está en posición cerrada. Sin
embargo, durante esta fase la liberación del PA se efectúa en el
sistema gracias a la presión osmótica ejercida por el principio
activo.
Al cabo de varias horas, el objeto se disgrega,
liberando así las micropartículas, que pueden entonces migrar hacia
el intestino delgado, donde van a continuar liberando el PA,
aumentando de este modo el tiempo de absorción del PA en el
organismo.
Según una variante, esta mezcla pulverulenta
podría adoptar la forma de comprimidos aptos para transformarse en
el tracto gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz
gelificada a base de la fase externa continua que incluye las
partículas de PA y excipientes individualizados y recubiertos.
Como se ha visto anteriormente, los excipientes
seleccionados y la manera en que se disponen en el sistema galénico
son características esenciales de la invención. Pero las
funcionalidades de estos excipientes se expresan tanto mejor cuando
que el PA pertenece a al menos una de las familias de substancias
activas siguientes:
- antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores, promotores de la fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivíricos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigraña, antidepresivos, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos;
- siendo preferiblemente seleccionado este PA entre los compuestos siguientes:
- metformina, pentoxifilina, prazosina, diltiazem, ketoprofeno, metoprolol, captopril, atenolol, salbutamol, ranitidina, quinidina, perindopril, morfina, verapamilo y sus mezclas.
Los principios activos a los que la invención
también concierne podrían ser suplementos nutricionales y/o
dietéticos o sus mezclas, como, por ejemplo, vitaminas, aminoácidos,
antioxidantes u oligoelementos o sus mezclas.
Eventualmente, las vacunas podrían constituir
otros PA medicamentosos.
En un plan cuantitativo, el PA está presente a
razón de al menos un 10% en peso, preferiblemente a razón de un 15
a un 50% en peso y más preferiblemente aún a razón de un 20 a un 40%
en peso.
Según una característica preferida de la
invención, el sistema galénico al que concierne incluye la
composición tal como se ha definido anteriormente, estando contenida
esta composición -preferiblemente- en una cápsula, por ejemplo en
gelatina, preferiblemente en una cantidad comprendida entre 300 y
1.000 mg y más preferiblemente aún entre 400 y 700 mg.
Según otro de sus aspectos, la invención se
relaciona con la utilización de la composición tal como se ha
definido anteriormente para la preparación de formas farmacéuticas o
dietéticas, preferiblemente pulverulentas y contenidas en
cápsulas.
Tratándose de la preparación de la composición
galénica oral según la invención, ésta consiste en:
- \ding{226}
- por una parte, la obtención de la fase interna discontinua de partículas de PA individualizadas y recubiertas
\newpage
- \ding{226}
- y, por otra, la obtención de una mezcla pulverulenta de excipientes que forman la fase externa continua, después de la hidratación.
Las dos fases externa e interna son entonces
mezcladas y eventualmente transformadas en comprimidos.
Naturalmente, el sistema galénico según la
invención podría contener otros excipientes no tóxicos utilizados
por el experto en la técnica en las formas de cápsulas y
comprimidos. También se pueden emplear conservantes, estabilizantes,
antiadherentes y agentes de enmascaramiento del sabor.
En cuanto a la preparación de las partículas
discretas recubiertas que forman la fase interna, se hará
referencia a la solicitud PCT WO-96/11675, que se
integra por completo en la presente exposición como referencia. Más
concretamente, se procede al recubrimiento de la partícula de PA por
pulverización de la composición de recubrimiento sobre las
partículas de PA puestas en movimiento, preferiblemente por
agitación mecánica o por fluidiza-
ción.
ción.
En cuanto a la fase continua externa, se trata
de proceder a una mezcla de polvos, es decir, a una mezcla de
polvos y de soluciones, y a un secado por cualquier medio conocido
por el experto en la técnica.
Los ejemplos que siguen permitirán comprender
mejor la invención y extraer todas sus ventajas, así como las
variantes de realización contemplables, sin salir del marco de la
invención.
Las figuras 1 y 2 representan el perfil de
disolución de un PA (metformina) expresado por el % en peso de PA
disuelto en la prueba D in vitro en función del tiempo en
horas para las composiciones de los ejemplos 2 y 3,
respectivamente.
La figura 2a representa el perfil de disolución
de un PA (metformina) expresado por el % en peso de PA disuelto en
la prueba D in vitro en función del tiempo en horas para las
micropartículas según WO 96/11675 tomadas por sí solas y preparadas
según la metodología descrita en el punto 1.2 del ejemplo 1.
La figura 3 representa los perfiles de
concentración plasmática de metformina después de administración por
boca en dosis única en el sujeto:
- (a):
- de 850 mg de metformina contenidos en la forma de liberación inmediata Glucophage®;
- (b):
- de 1.000 mg de metformina contenidos en la forma galénica según la presente invención.
Se hará referencia al ejemplo 5 para más
detalles.
a - Principio activo PA:
- -
- Metformina/HCl, comercializada por la Sociedad INTERCHEMICAL;
b - Excipiente de recubrimiento de las
partículas de fase interna:
- -
- Etilcelulosa caracterizada por una razón de etoxilo comprendida entre el 48 y el 49,5% y una viscosidad comprendida entre 6 y 8 mPa.s (CP) fabricada por la sociedad Dow y comercializada bajo la denominación ETHOCEL 7.
- -
- Estearato de magnesio, comercializado por la sociedad Ackros.
- -
- Polivinilpirrolidona, fabricada y comercializada por la sociedad ISP bajo la denominación PLASDONE K29/32.
- -
- Aceite de ricino, comercializado por la sociedad Garbit Huileries.
c - Excipiente en fase externa:
- -
- Alginato de sodio, caracterizado por una viscosidad comprendida entre 600 y 900 mPa.s (CP), comercializado por la sociedad Monsanto bajo la denominación KELTONE HVCR.
- -
- Hidroxipropilmetilcelulosa, caracterizada por una viscosidad comprendida entre 80.000 y 120.000 mPa.s (CP), comercializada por la sociedad Colorcon bajo la denominación METHOCEL K 100 M Premium EP.
- -
- Acetato de calcio, fabricado por la sociedad Dr. Paul Lohman, calidad polvo USP23.
d - Cápsula:
- cápsulas verdes opacas de tamaño 00 fabricadas y comercializadas por Capsugel.
Se peliculó 1 kg de metformina, HCl tamizada
entre 200 y 500 \mum en un aparato de lecho de aire fluidizado
(Niro, revestidor de precisión) con una solución de
acetona/isopropanol (60/40 (%) (m/m) al 8% (m/m)) constituida por
una mezcla de ethocel 7, de plasdona K29/32, de aceite de ricino y
de estearato de magnesio (ejemplo de composición y cantidad de
recubrimiento depositada en las tablas 1 y 2). Estas partículas de
metformina peliculadas fueron luego mezcladas en seco en una
mezcladora cúbica con una mezcla de polvos de alginato de sodio, de
hidroxipropilmetilcelulosa y de acetato de calcio. Se introdujo
finalmente esta mezcla en cápsulas de tamaño 00.
Se estudió la liberación de la metformina, HCl
in vitro por la prueba D.
Se prepara una cápsula dosificada a 142,9 mg de
metformina HCl; la razón de recubrimiento depositado sobre las
micropartículas de metformina, HCl es del 26%.
La siguiente Tabla 1 reagrupa datos
cuantitativos.
| Componentes | Composición Centesimal | Composición unitaria |
| % (m/m) | (mg) | |
| Metformina, HCl | 25,47 | 142,9 mg |
| Ethocel 7 | 6,60 | 37,1 mg |
| Estearato de magnesio | 0,89 | 5,0 mg |
| Aceite de ricino | 0,72 | 4,0 mg |
| Plasdone K 29/32 | 0,72 | 4,0 mg |
| Keltona HVCR | 50,91 | 285,6 mg |
| Methocel premium K100M | 13,12 | 73,6 mg |
| Acetato de calcio | 1,57 | 8,8 mg |
La figura 1 muestra el perfil de disolución
obtenido. Se constata en esta figura 1 que incluye un punto T cuya
tangente pasa por el origen y cuya abscisa T = 5 h 20. Dicho perfil
de disolución es revelador de una liberación prolongada y controlada
del PA. Esto muestra igualmente que la forma galénica según la
invención conserva una integridad mecánica (masa - dimensión -
cohesión) durante una duración relativamente larga (al menos 4 h).
La concavidad de la primera parte de la curva (0 - 4 h) está girada
hacia arriba: la cinética de liberación es lenta y controlada.
Esta figura 1 hace aparecer también el perfil de
disolución del sistema galénico según la solicitud PCT
WO-99/47128.
Hay que hacer notar la diferencia de aspecto
entre las dos curvas, lo que corresponde a diferencias
significativas en el plano del comportamiento in vivo y, por
lo tanto, de la absorción del PA.
Se prepara una cápsula dosificada a 166,7 mg de
metformina, HCl; la razón de recubrimiento depositado sobre las
micropartículas de metformina, HCl es del 12%.
La siguiente tabla 2 presenta datos
cuantitativos.
| Componentes | Composición Centesimal | Composición unitaria |
| % (m/m) | (mg) | |
| Metformina, HCl | 30,31 | 166,7 mg |
| Ethocel 7 | 3,06 | 16,8 mg |
| Estearato de magnesio | 0,41 | 2,3 mg |
| Aceite de ricino | 0,33 | 1,8 mg |
| Plasdone K 29/32 | 0,33 | 1,8 mg |
| Keltona HVCR | 50,87 | 279,8 mg |
| Methocel premium K100M | 13,11 | 72,1 mg |
| Acetato de calcio | 1,58 | 8,7 mg |
La figura 2 adjunta muestra el perfil de
disolución obtenido. Cada punto de esta curva corresponde a una
media obtenida con 16 cápsulas.
La curva de la figura 2 correspondiente a la
composición según la invención incluye un punto T cuya tangente +
pasa por el origen y cuya abscisa t_{T} = 4 h. El perfil de la
figura 2 es de forma sigmoidal.
Se distingue netamente del perfil de disolución
obtenido con las micropartículas recubiertas solas (Fig. 2a), tales
como las obtenidas según la metodología descrita en el punto 1.2
anterior del ejemplo 1.
La comparación de las figuras 2 y 2a muestra
igualmente que la forma galénica según la invención conserva una
integridad mecánica (masa - dimensión - cohesión) durante una
duración relativamente larga (al menos 4 h). La concavidad de la
primera parte de la curva (0 - 4 h) está girada hacia arriba.
Condiciones de disolución:
Disolución a 37ºC, agitación con una paleta a
100 revoluciones/minuto, volumen de disolución = 1 litro.
- -
- pH = 1,2: este medio está constituido por NaCl a 0,034 mol/l, HCl a 0,063 mol/l con pepsina a 3,2 g/l.
- -
- pH = 4,5: adición al medio de pH = 1,2 de KH_{2}PO_{4} (12 g) y de NaOH al 35%.
Las cápsulas estudiadas presentan la composición
descrita en el ejemplo 2 y se preparan según el procedimiento
descrito en el ejemplo 1.
La siguiente tabla 3 reagrupa datos
cuantitativos:
| L (mm) | 1 (mm) | m (mg) | |
| 1 h a pH = 1,2 | 25,7 \pm 0,5 | 10,7 \pm 0,6 | 1.501 \pm 68 |
| 2 h a pH = 4,5 | 27,7 \pm 1,7 | 12 \pm 1,4 | 2.478 \pm 214 |
| 4 h a pH = 4,5 | 22,3 \pm 1,7 | 12,3 \pm 1,7 | 1.737 \pm 229 |
Siendo L la longitud del cilindro de gel, 1 el
diámetro del cilindro de gel y m la masa del gel (gel \pm agua
interna).
Parece que al cabo de 4 h en medio de pH = 4,5 L
y 1 no han variado sensiblemente. Los geles formados a base de la
composición galénica según la invención han conservado su integridad
y sus dimensiones.
Se administraron 1.000 mg de metformina
repartidos en 7 cápsulas de tamaño 00 que contenían cada una 561 mg
de la forma farmacéutica según la presente invención a 6 sujetos
sanos después de ingerir una comida. La concentración plasmática de
metformina es registrada en función del tiempo entre 0 y 36 horas
tras la administración.
En esta forma farmacéutica según la invención,
los gránulos de metformina representan una fracción ponderal del
25,5%, el recubrimiento de los gránulos una fracción ponderal del
8,9% y finalmente la fase continua externa una fracción ponderal del
65,6%.
Las composiciones son las siguientes:
| Para el gránulo de metformina: | ||
| \hskip0.5cm metformina | 100% | 142,9 mg |
| Para el recubrimiento: | ||
| \hskip0.5cm Ethocel 7 | 74% | 37,1 mg |
| \hskip0.5cm Estearato de magnesio | 10% | 5 mg |
| \hskip0.5cm Plasdone K 29/32 | 8% | 4 mg |
| \hskip0.5cm Aceite de ricino | 8% | 4 mg |
| Para la fase continua: | ||
| \hskip0.5cm Keltone HVCR | 77,6% | 285,6 mg |
| \hskip0.5cm Methocel K100M | 20,0% | 73,6 mg |
| \hskip0.5cm Acetato de calcio | 2,4% | 8,8 mg |
El perfil de concentración plasmática media
sobre los 6 sujetos sanos está representado en la figura 3. Con
fines comparativos, hay que hacer figurar también el perfil de
concentración plasmática media resultante de la administración a 24
sujetos sanos después de una comida de una dosis única de 850 mg de
la forma de liberación inmediata de metformina, Glucophage®. Estos
datos proceden del documento FDA (FOI): NDA 20-357,
Clorhidrato de metformina, LIPHA PHARMACEUTICAL INC.
Los datos farmacocinéticos extraídos de estos
perfiles son dados en la siguiente tabla 4:
| Parámetro | Formulación según | Glucophage® |
| la invención | ||
| Dosis (mg) | 1.000 | 850 |
| Cmáx (ng/ml) | 600 | 913 |
| Tmáx (h) | 6 | 4 |
| AUC (ng.h/ml) | 5.233 | 7.980 |
| T absorción (h) | 10 | 4 |
Se ve así claramente que la forma farmacéutica
según la invención:
- aumenta la duración de la bioabsorción de forma espectacular, aumenta también el Tmáx y mantiene la AUC a más del 50% del valor correspondiente a una forma oral de liberación inmediata.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica oral que incluye al
menos un principio activo (PA) y excipientes aptos para conferir a
esta composición propiedades de liberación controlada y de absorción
prolongada del PA en el tracto gastrointestinal, siendo esta
composición del tipo de las que llevan:
- \ding{226}
- por una parte, una pluralidad de partículas individualizadas que contienen PA y excipientes
- \ding{226}
- y, por otra, una fase continua externa de excipientes donde está dispersa esta pluralidad de partículas individualizadas y recubiertas;
caracterizada
por:
- -
\;
a\;
- - incluir dos sistemas de liberación controlada del PA asociados en serie, a saber: las partículas individualizadas y recubiertas, por una parte, y la fase continua externa, por la otra;
- -
\;
b\;
- - el hecho de que las partículas individualizadas y recubiertas de PA son microcápsulas que tienen las características siguientes:
- (i)
- su película de recubrimiento tiene la composición siguiente:
- 1
\;
- - al menos un polímero filmógeno (P1) insoluble en los líquidos del tracto, presente a razón del 50 al 90, preferiblemente del 50 al 80% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos un derivado no hidrosoluble de la celulosa, siendo particularmente preferidos la etilcelulosa y/o el acetato de celulosa;
- 2
\;
- - al menos un polímero nitrogenado (P2) presente a razón de un 2 a un 25, preferiblemente de un 5 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos una poliacrilamida y/o una poli-N-vinilamida y/o una poli-N-vinillactama, siendo particularmente preferidas la poliacrilamida y/o la polivinilpirrolidona;
- 3
\;
- - al menos un plastificante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y constituido por al menos uno de los compuestos siguientes: los ésteres del glicerol, los ftalatos, los citratos, los sebacatos, los ésteres de alcohol cetílico, el aceite de ricino, el ácido salicílico y la cutina, siendo particularmente preferido el aceite de ricino;
- 4
\;
- - y eventualmente al menos un agente tensoactivo y/o lubricante presente a razón de un 2 a un 20, preferiblemente de un 4 a un 15% en peso en base seca con respecto a la masa total de la composición de recubrimiento y seleccionado entre tensoactivos aniónicos, preferiblemente sales alcalinas o alcalinotérreas de ácidos grasos, siendo preferidos el ácido esteárico y/u oleico, y/o entre tensoactivos no iónicos, preferiblemente ésteres de sorbitán polioxietilenados y/o derivados de aceite de ricino polioxietilenados, y/o entre agentes lubricantes como los estearatos, preferiblemente de calcio, de magnesio o de aluminio o de zinc, o como el estearilfumarato, preferiblemente de sodio, y/o el behenato de glicerol, pudiendo incluir dicho agente uno solo o una mezcla de los productos antes citados;
- (ii)
- poseen una granulometría comprendida entre 50 y 1.000 \mum, preferiblemente entre 100 y 750 \mum y más preferiblemente aún entre 200 y 500 \mum;
- -
\;
c\;
- - contener la fase continua de excipientes funcionales:
- (i)
- al menos un polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) apto para gelificarse y/o entrecruzarse, preferiblemente un polímero acrílico o celulósico o un polisacárido y más preferiblemente aún un alginato;
- (ii)
- al menos un polímero hidrófilo neutro (PN), preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en celulosas, más especialmente hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilcelulosa (HPC) y sus derivados;
- (iii)
- y eventualmente un auxiliar (AUX) de gelificación/entrecruzamiento del polímero PPE, preferiblemente un compuesto a base de un catión de valencia \geq 2, preferiblemente un compuesto a base de calcio y más preferiblemente aún acetato de calcio;
- -
\;
d\;
- - formar la mezcla formada por las partículas individualizadas según -b- y la fase continua según -c- anteriores espontáneamente en presencia de agua en una prueba de disolución D un sólido macroscópico compuesto que consiste en una fase continua externa en forma de gel en la que está incluida una fase discontinua interna formada por las partículas de PA individualizadas y recubiertas, formándose espontáneamente este sólido macroscópico compuesto en un tiempo inferior a 30 minutos y preferiblemente comprendido entre 1 y 20 minutos.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por presentar una curva de disolución in
vitro en una prueba D que tiene un recorrido sigmoidal definido
de la forma siguiente:
\sqbullet existe un punto T de la curva de
disolución cuya tangente pasa por el origen sin recortar la curva y
cuya abscisa t es tal que:
t_{T} \geq 1\
h
\sqbullet un 20% del PA se libera en un
tiempo t \geq 1,5 h.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada por poseer el polímero PN una viscosidad \eta
a 25ºC \geq 10.000 mPa.s a una concentración del 2% y según las
condiciones fijadas por USP 2208.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la composición
de la película de recubrimiento de las partículas discretas de PA la
siguiente:
- \ding{226} 1 - 60 a 80% en peso de P1
- = etilcelulosa
- \ding{226} 2 - 5 a 10% en peso de P2
- = PVP
- \ding{226} 3 - 5 a 10% en peso de plastificante
- = aceite de ricino
- \ding{226} 4 - 2 a 8% en peso de lubricante/tensoactivo
- = estearato de magnesio
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por ser la composición
de la fase continua externa la siguiente:
- \ding{226}
\;
I\;
- - de un 60 a un 90% en peso, preferiblemente de un 70 a un 90% en peso, de polímero hidrófilo polielectrolítico (PPE) gelificante/entrecruzante, ventajosamente de alginato;
- \ding{226}
\;
II\;
- - de un 5 a un 40% en peso, preferiblemente de un 10 a un 30% en peso, de polímero celulósico (PN) hidrófilo neutro, ventajosamente de HPMC;
- \ding{226}
\;
III\;
- - de un 1 a un 5% en peso, preferiblemente de un 2 a un 4% en peso, de un auxiliar de gelificación/entrecruzamiento (AUX), ventajosamente acetato de calcio.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por contener:
- \ding{226}
- de un 50 a un 80% en peso, preferiblemente de un 60 a un 70% en peso, de fase continua externa
- \ding{226}
- y de un 50 a un 20% en peso, preferiblemente de un 40 a un 30% en peso, de partículas de PA y de excipientes individualizados y recubiertos.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por presentarse en
forma de una mezcla pulverulenta apropiada para transformarse en el
tracto gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz
gelificada a base de la fase externa continua que incluye las
partículas de PA y de excipientes individualizadas y
recubiertas.
8. Composición según la reivindicación 7,
caracterizada por estar contenida en una cápsula que, en una
prueba D de disolución in vitro, forma espontáneamente un
sólido cohesivo que mantiene su cohesión en la prueba D durante al
menos 3 h.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por presentarse en
forma de un comprimido apto para transformarse en el tracto
gastrointestinal en un sistema que lleva una matriz gelificada a
base de la fase externa continua que incluye las partículas de PA +
excipientes individualizadas y recubier-
tas.
tas.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por pertenecer el PA a
al menos una de las familias de substancias activas siguientes:
- antiulcerosos, antidiabéticos, anticoagulantes, antitrombóticos, hipolipemiantes, antiarrítmicos, vasodilatadores, antianginosos, antihipertensores, vasoprotectores, promotores de la fecundidad, inductores e inhibidores del trabajo uterino, contraceptivos, antibióticos, antifúngicos, antivíricos, anticancerosos, antiinflamatorios, analgésicos, antiepilépticos, antiparkinsonianos, neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos, psicoestimulantes, antimigraña, antidepresivos, antitusivos, antihistamínicos o antialérgicos;
- siendo preferiblemente seleccionado este PA entre los compuestos siguientes:
- metformina, pentoxifilina, prazosina, diltiazem, ketoprofeno, metoprolol, captopril, atenolol, salbutamol, ranitidina, quinidina, perindopril, morfina, verapamilo y sus mezclas.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por estar presente el
PA a razón de al menos un 10% en peso, preferiblemente a razón de un
15 a un 50% en peso y más preferiblemente aún a razón de un 20 a un
40% en peso.
12. Sistema galénico, preferiblemente en forma
de cápsula, caracterizado por contener la composición según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, preferiblemente en
una cantidad comprendida entre 300 y 1.000 mg y más preferiblemente
aún entre 400 y 700 mg.
13. Utilización de la composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de
formas farmacéuticas o dietéticas, preferiblemente pulverulentas y
contenidas en cápsulas.
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