Überraschender
Weise zeigt sich, dass man eine mindestens ein Biguanid und/oder
dessen Säureadditions-Salz
enthaltende Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften
und insbesondere ohne ausgeprägt
salzartigen Geschmack herstellen kann, wenn die Zubereitung ein
Calciumsalz einer organischen Säure,
ein Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische enthält.
Es
zeigt sich außerdem,
dass eine weitere Verringerung der durch das Biguanid und/oder dessen
Säureadditions-Salz
verursachten bitteren Geschmackseigenschaften erzielt werden kann,
wenn die Zubereitung zusätzlich
eine organische Säure, Phosphorsäure und/oder
deren saure Salze, insbesondere eine organische Säure oder
deren saures Salz enthält.
Gegenstand
der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer mindestens
ein Biguanid und/oder dessen Säureadditions-Salz
enthaltenden Zusammensetzung mit verbesserten Geschmackseigenschaften,
dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung zusätzlich ein Calciumsalz einer organischen
Säure,
ein Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder deren Gemische enthält und gegebenenfalls mit
einer organischen Säure,
Phosphorsäure und/oder
deren saure Salze versetzt wird.
Weiterer
Gegenstand sind Zusammensetzungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhältlich
sind.
Gegenstand
der Erfindung sind auch erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die als
Braustabletten oder -pulver eingesetzt werden können. Diese enthalten vorzugsweise
Calciumcarbonat als Kohlendioxidquelle. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
Brausetabletten oder -pulver sind bevorzugt im wesentlichen Natrium-
oder Alkali-frei.
Vor-
und nachstehend umfasst der Ausdruck „Biguanid" vorzugsweise Biguanidderivate der Formel
I
worin R
1 und
R
2 unabhängig
voneinander H, oder ein organischer Rest, bevorzugt Methyl, Ethyl,
n-Propyl, n-Butyl oder Phenethyl und A und B entweder jeweils NH
oder zusammen N-CHR
3-N bedeuten, wobei R
3 eine der für R
1 angegebenen
Bedeutungen aufweist, sowie deren Säure-Additionssalze, Tautomere, Solvate wie
z.B. Hydrate, Enantiomere und deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Bevorzugt sind solche Verbindungen, worin R
1 und
R
2 gleichzeitig Methyl bedeuten. Weiterhin
bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin A und B gleichzeitig
NH oder zusammen NCH(CH
3)N bedeuten. Besonders
bevorzugt wird als Biguanid Metformin (engl. N,N-Dimethylimidodicarbonimidic
diamid) oder seine Säure-Additionssalze
verwendet. Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind S(–) und R(+)-5,6-dihydro-4-dimethylamino-2-imino-6-methyl-1,3,5-triazin oder
deren Säure-Additionssalze.
Die
Biguande werden bevorzugt als Säureadditionssalze
eingesetzt. Diese werden vorzugsweise durch Addition der folgenden
Säuren
gebildet: Chlor- oder
Bromwasserstoff, Schwefelsäure,
Phosphorsäure,
oder organische Säuren,
insbesondere Carbonsäuren,
wie z.B. die Fumarsäure
und Bernsteinsäure,
bevorzugt mit der Stöchiometrie
von 1 zu 1 und 1 zu 2 (Säure
zu Biguanid). Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride oder Hydrobromide,
insbesondere die Hydrochloride der Biguande. Ganz besonders bevorzugt
wird Metformin Hydrochlorid eingesetzt.
Calciumcarbonat
wird vorzugsweise in feiner Verteilung, insbesondere in präzipitierter
(precipitated calciumcarbonate, PCC) micronisierter oder spühgetrockneter
Form verwendet.
Calciumsalze
organischer Säuren
sind bevorzugt Carbonsäuresalze.
Insbesondere sind dies Calciumacetat, -citrat (mono-, di- und/oder
tribasisch), -glubionat, -gluceptat, -gluconat, -lactat, -lactat-Gluconat
(Mischsalz), -tartrat (mono- und/oder dibasisch), -ascorbat, -fumarat,
-maleat, -malat, -adipat oder deren Gemische. Besonders bevorzugt
sind Calciumsalze der Citronensäure
oder Weinsäure, insbesondere
deren saure Calciumsalze, insbesondere der Stöchiometrie 1 zu 1 oder 1 zu
2 (Calcium zu Citronensäure)
bzw. 1 zu 1 (Weinsäure).
Es können
auch organische Sufonate oder Sulfate als Calciumsalz verwendet
werden.
Als
Calciumphosphat kommen mono-, di- und/oder tribasische Phosphate
aber auch Calciumglycerophosphat in Frage. Calciumphosphat wird auch
bevorzugt als saures Salz der Phosphorsäure verwendet. Besonders bevorzugt
sind saure Calciumsalze.
Als
organische Säuren
kommen bevorzugt Carbonsäuren
in Frage. Vorzugsweise sind dies Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, Glucuronsäure, Adipinsäure oder
deren Gemische. Besonders bevorzugt sind mehrbasige Carbonsäuren, wie
Citronensäure
oder Weinsäure. Citronensäure kommt
vorzugsweise in wasserfreier Form zur Anwendung, kann aber auch
als Hydrat eingesetzt werden.
Als
saure Salze der organischen Säure
oder Phosphorsäure
sind alle Salze der oben genannten Carbonsäuren oder der Phosphorsäure bevorzugt, die
in wässriger
Lösung
einen pH-Wert erzeugen, der kleiner ist als 7. Dies sind insbesondere
Salze der mehrbasigen Säuren,
die lediglich ein oder zwei Wasserstoffionen gegen ein Alkali- oder
Erdalkaliionen, bevorzugt Calcium- aber auch Magnesiumionen ausgetauscht
haben und noch mindestens ein, bevorzugt zwei oder mehr acide Gruppen
tragen.
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
weisen vorzugsweise ein molares Verhältnis von Biguanid und/oder
dessen Säureadditions-Salz
zu Calciumionen von etwa 0,1 zu 1 bis etwa 3 zu 1 auf, bevorzugt
von etwa 0,2 zu 1 bis etwa 2 zu 1 und insbesondere bevorzugt etwa
0,4 zu 1 bis etwa 1,2 zu 1.
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
können
auch eine organischen Säure,
Phosphorsäure
und/oder ein saure Salze enthalten. Insbesondere können sie
eine bei Raumtemperatur feste organische Carbonsäure oder saures Calciumphosphat
enthalten. Ganz besonders bevorzugt enthalten sie eine bei Raumtemperatur
feste Carbonsäure
aus der oben genannten bevorzugten Gruppe, insbesondere Citronensäure. Sofern
die Zusammensetzung eine Säure
oder ein saures Salz enthält,
beträgt
das Gewichtsverhältnis
von Metformin zur organischen Säure,
Phosphorsäure
und/oder saurem Salz 1 zu etwa 0,01 bis 1 zu etwa 50.
Vorzugsweise
beträgt
der pH-Wert der wässrigen
Lösung
oder Suspension der erfindungsgemäßen Zusammensetzung etwa 2
bis etwa 8, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6,5 und insbesondere etwa
3,5 bis etwa 6.
Dabei
sind solche Zusammensetzungen bevorzugt, die einen möglichst
geringen Alkaliionen-Gehalt und insbesondere Natriumionen-Gehalt aufweisen.
Bevorzugt ist ein molares Verhältnis
von Alkaliionen und insbesonder Natriumionen zu Biguanid, das kleiner
ist als etwa 2 zu 1, bevorzugt kleiner als etwa 1 zu 1 und insbesondere
kleiner als etwa 0,5 zu 1. Besonders bevozugte Zusammensetzungen sind
im wesentlichen frei von Alkaliionen und insbesondere Natriumionen.
Insbesondere
sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
geeignet zur Behandlung von Stoffwechselstörungen, wie z.B. des Diabetes
Mellitus, vorzugsweise des Typ 2, sowie zur Beeinflussung des Lipidspiegels,
sowie aller weiteren, durch Metforminhydrochlorid behandelbaren
Zustände.
Dabei können
auch die bekannten mit Biguaniden, bevorzugt mit Metformin in Kombination
verwendeten Arzneimittel zusammen mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen
verabreicht werden. Bevorzugt geschieht dies durch Kombinationsformulierungen,
die die weiteren Arzneimittel, vorzugsweise leicht wasserlösliche Arzneimittel,
zusätzlich
in der Zubereitung enthalten. Bevorzugt sind für solche Kombinationen oder
Kombinationsformulierungen Antidiabetika, den Lipid-Stoffwechsel
beeinflussende Wirkstoffe sowie Blutdruck und Herztätigkeit
beeinflussende Wirkstoffe. Besonders bevorzugt sind Insulinsecretagogues wie
z.B. Sulfonylharnstoffe, Insulinsensitizer wie z.B. Thiazolidindione,
Glinide, alpha-Glucosidase
Inhibitoren oder Insulin. Insbesondere sind in den erfindungsgemäßen Kombinationen
mit den erfindungsgemäßen Kohlendioxid-Addukten
die folgenden antidiabetischen Wirkstoffe bevorzugt: Guarmehl, Glibenclamid,
Tolbutamid, Glimepirid, Gliclazid, Glipizid, Glibornurid, Gliquidon,
Glisoxepid, Acarbose, Linoglirid, Nateglinid, Octreotid, Pioglitazon,
Repaglinid, Rosiglitazon, Troglitazon, Vaglibose sowie Insulin und
seine Derivate. Sofern Wirkstoffe die zusammen mit den Kohlendioxid-Addukten der Verbindungen der
Formel I formuliert werden sollen, schlecht oder nicht ausreichend
wasserlöslich
sind, kann es vorteilhaft sein, der Formulierung Lösungsvermittler
zuzusetzen, so dass eine ausreichende Lösung der Wirkstoffe erzielt
wird. Bevorzugt werden hierfür
Laurylsulfate wie z.B. Magnesium- oder Natriumlaurylsulfat.
Insbesondere
sind die erfindungsgemäßen Calciumcarbonat
enthaltenden Zubereitungen geeignet zur Herstellung von Brausetabletten
oder -pulvern, bevorzugt von solchen, die keine oder nur geringe
Konzentrationen an Alkalimetallionen, insbesondere Natriumionen
enthalten.
Brausetabletten
oder -pulver des Standes der Technik weisen in der Regel eine Basenkomponente
als Kohlendioxid-Quelle auf und eine Säurekomponente, die die Freisetzung
des Kohlendioxids aus den Basenkomponenten bewirkt, wenn die Formulierung
mit Wasser in Kontakt gebracht wird. Derartige Präparate weisen
gegenüber
anderen üblichen Dosierungsformen
eine Reihe von bekannten Vorteilen auf. Eine umfassende Darstellung
kann z.B. Mohrle, R., Effervescent Tablets. In: Pharmaceutical Dosage
Forms, Vol.1 (H. A. Liebermann und L. Lachman, eds.), Marcel Dekker,
Inc., New York, 1980, pp. 225–255
und Sendall, R.E. J., Staniforth, J.N., Rees, J.E. Pharm. J., 230:
289–294
(1983) entnommen werden, die hiermit als Referenz eingeführt werden.
In
den erfindungsgemäßen Brausetabletten oder
-pulvern wird Calciumcarbonat bevorzugt als alleinige Kohlendioxid-Quelle
verwendet. Es ist ebenfalls möglich,
geringe Anteile anderer gebräuchlicher Kohlendioxid-Quellen einzusetzen.
Das
molare Verhältnis
von Calciumcarbonat der Verbindungen der Formel I zu den jeweiligen Säurekomponenten
ist in der Regel abhängig
von der Art der Säurekomponente.
Bei einer einbasigen Säure
wird ein Verhältnis
von etwa 1 zu 6 bis etwa 1 zu 2,4, bevorzugt von etwa 1 zu 6 bis
etwa 1 zu 2,4 und insbesondere von etwa 1 zu 4 bis etwa 1 zu 2,8
bevorzugt (Calciumcarbonat zur Säure).
Für zwei-
bzw. dreibasige Säuren
wird in der Regel die Hälfte
bzw. ein Drittel der Säuremenge
der einbasigen Säuren bevorzugt.
Für mehrbasige
Säuren
gilt entsprechendes. Insbesondere wird Calciumcarbonat zu dreibasigen
Säuren
wie Citronensäure
bevorzugt im molaren Verhältnis
von etwa 0,5 zu 1 bis etwa 1,5 zu 1 und besonders bevorzugt von
etwa 0,6 zu 1 bis etwa 1,3 zu 1 eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt
ist dabei ein molares Verhältnis
von etwa 0,7 zu 1 bis etwa 0,8 zu 1 (Calciumcarbonat zur dreibasigen
Säure).
Die
erfindungsgemäßen Brausetabletten und
-Pulver werden je nach aufzulösender
Masse vorzugsweise in etwa 30 bis etwa 300 ml Wasser, besonders
bevorzugt in etwa 100 bis 250 ml Wasser aufgelöst, bevor sie dem Patienten
verabreicht werden. Es ist jedoch auch möglich, die Tabletten oder Pulver
direkt ohne vorherige Auflösung
z.B. im Mund des Patienten aufzulösen.
Als
weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Brausetabletten und -pulver
ist die kurze Auflösungszeit
zu nennen, die insbesondere von solchen Brausetabletten und -pulvern
nicht erwartet werden kann, die lediglich relativ schwer lösliches
Calciumcarbonat als Kohlendioxid-Quelle enthalten. Dies kann möglicherweise
auf den großen
Anteil an leicht löslichem Biguanid
und/oder dessen Säureadditions-Salz,
wie z.B. Metformin-Hydrochlorid zurückgeführt werden. Somit sind in der
Regel auch nur geringe Mengen von entsprechenden Hilfsstoffen oder
erforderlich.
Weiterhin
weisen die lediglich Calciumcarbonat als Kohlendioxid-Quelle enthaltenden
Brausetabletten und -pulver eine hohe Stabilität auch bei hohen Luftfeuchtigkeiten
auf, so dass eine lange Lagerzeit ermöglicht wird.
Die
Zusammensetzungen können
als Feststoff, in gelöster
oder suspendierter Form vorliegen. Feste Zubereitungen können auch
durch Wasserentzug aus Lösungen
gewonnen werden, die die Bestandteile der Zubereitung enthalten.
Im
Allgemeinen können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
die üblichen
Hilfs- und Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Bindemittel und Granuliermittel,
wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP), Füllstoffe oder Verdünnungsmittel,
Gleitmittel, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbenzoate, micronisiertes
PEG 4000 oder PEG 6000 sowie Magnesiumlaurylsulfat, Geschmacksstoffe
wie z.B. Citronenaroma., Farbstoffe und Süßstoffe, wie z. B. Natrium-
oder Calziumcyclamat, Natrium- oder Calziumcyclamatsaccharinat,
Sacharin-Natrium oder -Calcium oder Aspartam oder weitere Hilfsstoffe
wie z.B. Lactose, HMPC (Hydroxymethylpropylcellulose) Simethicon,
Methyl- oder Ethylcellulose, Siliciumdioxid, Titanadioxid oder Sorbinsäure. Erfindungsgemäße Brausetabletten
enthalten diese üblichen
Hilfs- und Zusatzstoffe sofern sie wasserlöslich sind zusätzlich zu
Calciumcarbonat und der Säurekomponente.
Brausepulver setzen sich analog zusammen und werden durch einfache
Mischung der fein gemahlenen Komponenten gewonnen, wobei in der
Regel auf Gleitmittel und Bindemittel verzichtet werden kann. Besonders
bevorzugt sind solche Zubereitungen, die ganz oder weitestgehend
ohne Hilfs- und Zusatzstoffe auskommen.
Die
Bereitstellung erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
erfolgt bevorzugt in Form von festen Darreichungsformen wie z.B.
Tabletten, die analog zu den Methoden hergestellt werden, die für die Herstellung
von herkömmlichen
Zusammensetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei können Trockengranulierungs-
oder Feuchtgranulierungsmethoden angewendet werden. Zur besseren
Tablettierbarkeit können
die einzelnen Bestandteile bevorzugt zunächst unter Wasserausschluß granuliert
werden. Es ist ebenfalls möglich,
die Tablettiermassen ohne vorherige Granulierung direkt zu verpressen
(direct compression), wobei wasserlösliche Bindemittel vorteilhaft
sein können,
insbesondere Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglycol 6000 (Macrogol
6000) vorzugsweise in Konzentrationen von etwa 0.5 bis etwa 5 %.
Sofern feucht granuliert wird, kann ein Verfahren angewendet werden,
bei dem im Wesentlichen wasserfreie Granulierungsflüssigkeiten
wie z.B. Ethylacetat oder höhere
Alkohole, in denen das Kohlendioxid-Addukt und die jeweilige Säure-Komponente
und der größte Teil
der restlichen Hilfsstoffe nicht oder fast nicht löslich sind,
eingesetzt werden. Die Granulierungsflüssigkeit wird in einem geeigneten Mischer
langsam zur Mischung der Formulierungskomponenten gegeben und einheitlich
vermischt. Gegebenenfalls erforderliche Bindemittel können bereits
in der Mischung der Komponenten vor Zugabe der Granulierungsflüssigkeit
enthalten sein. In der Granulierungsflüssigkeit lösliche Komponenten, wie z.B.
Polyvinylpyrrolidon, können
in der Granulierungsflüssigkeit
gelöst
werden bevor es zur Mischung der restlichen Komponenten gegeben
wird. Nach Trocknung und Vermahlung der Tablettiermasse erfolgt
die Tablettierung auf einer Tablettenpresse. Besonders bevorzugt
werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
durch Direktverpressung ohne Granulierungsschritt in Form von Tabletten
oder Brausetabletten erhalten. Die Tabletten können nach der Verpressung gegebenenfalls
in einer Beschichtungseinrichtung mit einem Schutzfilm, z.B. bestehend
aus Hydroxypropylmethylcellulose, überzogen werden.
Nachfolgend
soll die Erfindung durch Ausführungsbeispiele
verdeutlicht werden, ohne sie darauf einzuschränken.